ORDEM DE INFUSÃO DOS AGENTES
ANTINEOPLÁSICOS
FARM. SANDRA MARIA ASFORA HAZIN
Serv. de Quimioterapia de PE - SEQUIPE
Recife
2010
Polifarmácia
Esta estratégia merece atenção especial, pois
medicamentos são substâncias químicas que podem
interagir:
Com
nutrientes
Com outros agentes
químicos
Entre si
Podendo desencadear respostas prejudiciais ao
tratamento medicamentoso oncológico.
Interações medicamentosas
O emprego de mais de um fármaco, em um
mesmo paciente, implica diversas reações que
chamamos de interações.
Podem ser desejáveis (benéficas) ou indesejáveis.
As interações farmacológicas mais
importante no tratamento oncológico
Ocorrem entre:
• Os diversos
quimioterápicos usados;
• Os medicamentos não
quimioterápicos usados
antes, durante e após a
quimioterapia;
• Os quimioterápicos:
– e os não quimioterápicos;
– e os produtos fitoterápicos;
– e os alimentos;
– e o álcool;
– e o tabaco.
As respostas decorrentes da interação
podem acarretar
• Redução da eficácia;
• Falta completa de
atividade terapêutica;
• Aparecimento de
reações adversas;
• Colocar em risco a vida
do paciente;
• Potencialização do
efeito terapêutico;
• Não causar nenhum
um tipo de interação.
Fases das interações
As que devem ser consideradas em todas as
interações são a farmacocinética e a
farmacodinâmica.
Nem sempre são visíveis mas podem causar muito
prejuízo à resposta terapêutica.
efeitos
Interações farmacocinéticas
São vistas quando:
•
•
•
•
um fármaco;
um alimento específico;
o álcool;
o cigarro.
Agem de modo a aumentar ou a diminuir a concentração
sanguínea de outro fármaco.
Podendo propiciar o aumento ou a ausência, respectivamente, do
efeito terapêutico.
Avaliação farmacocinética
4 etapas:
• Absorção;
• Distribuição;
• Biotransformação;
• Excreção do fármaco.
Absorção
É a passagem do fármaco do meio externo para a
corrente sanguínea.
Esta etapa é alterada de acordo com a via de
administração e a forma farmacêutica escolhida.
Avaliação das interações na etapa de
absorção
• Formação de
substâncias insolúveis;
• Modificação do pH
gástrico e intestinal;
• Alteração da
motilidade
gastrointestinal.
Exemplo
Diminui:
• Motilidade
gastrointestinal .
Prejudica:
• Absorção de fármacos
administrados por via oral.
Anticolinérgicos: atropina, N-butil escopolamina, opióides, vários antidepressivos
e antipisicóticos clássicos.
Aumenta:
• Motilidade
gastrointestinal.
Facilita:
• Absorção de outros
fármacos pela via
oral.
Metoclopramida e eritromicina
Distribuição
• É a passagem do fármaco do sangue para os
órgãos.
Forma livre:
• Atinge o sítio de ação;
• Desempenha o efeito
terapêutico.
Forma ligada:
• Associada a uma
proteína plasmática;
• Forma de
armazenamento ou
estoque.
Aspectos importantes
Tempo de meia-vida: tempo necessário para que a
concentração de um fármaco se reduza a 50%:
Tempo de meia-vida α
• A concentração
sanguínea atinge a
metade porque o
fármaco esta sendo
distribuído para os
diversos órgãos.
Tempo de meia-vidaβ
• Quando a concentração
sanguínea atinge a
metade porque o
fármaco estar sendo
eliminado do corpo.
Aspectos importantes
• Glicoproteína P: proteína
conhecida como bomba de
extrusão.
– Seu papel consiste
fundamentalmente em
expelir o fármaco que entra
na célula;
– Alguns antineoplásicos são
afetados por esta bomba;
– Alguns fármacos inibem o
seu trabalho.
Biotransformação
Essa fase é definida com a alteração da estrutura
química do fármaco por alterações enzimáticas.
Reações de fase 1 - Compõe principalmente o citocromo P450
(podem ser induzidas ou inibidas por vários
não sintéticas ou
fármacos, alimentos álcool e pelo tabaco).
analíticas:
Diazepam
Nordazepam
Oxazepam (+50 hs)
Reações de fase 2 - Destacam-se
as
reações
com
as
sintéticas ou de
glicuroniltransferase, sulfotransferases, glutationa
conjugação:
S-transferases e N-acetiltransferases.
Fármaco
original
Mais hidrossolúvel
Facilita sua
excreção
Tarceva + Tabaco
• O cigarro é um indutor do CYP1A1 e CYP1A2
(enzimas do citocromo P450) e mostrou reduzir a
exposição ao erlotinibe em 50 a 60%.
• CPNPC: dose diária
150 mg.
• Em fumantes a dose
máxima tolerada é
de 300 mg.
Excreção e eliminação
• Excreção:
– É a saída do fármaco em sua
forma original.
• Eliminação:
– é a saída do fármaco
quimicamente modificado sob a
forma de metabólitos.
– Condições necessárias:
hidrossolubilidade, estar na
forma livre e a cinética do
paciente.
Interações farmacodinâmicas
• Estuda os mecanismo de ação do fármaco, é vista quando um
fármaco, um alimento específico, o álcool, o cigarro alteram a
ação farmacológica de outro fármaco sem alterar a sua
concentração.
• O receptor é o local onde
os fármacos atuam.
• O fármaco pode ser
classificado como agonista
ou antagonista.
Tipos de interações farmacodinâmicas
Sinergismo por
adição:
Sinergismo por
somação:
• Quando o
fármaco
apresenta o
mesmo
mecanismo do
outro com
efeito
semelhante.
• Quando os
mecanismos
são diferentes
mais os efeitos
são os
mesmos.
Potencialização:
• Quando a
soma dos
efeitos do dois
fármacos é
maior do que
quando são
usados
isoladamente.
O que fazer quando não há registro de
interação?
• Indica-se que sejam
analisadas as
características físicoquímicas das soluções
para a sequência da
ordem de infusão.
Potencial hidrogeniônico
pH
Índice que indica a acidez, a neutralidade
ou alcalinidade de um meio qualquer
FLEBITES
Fatores envolvidos:
IMPORTÂNCIA
- pH baixo
- alta velocidade de
fluxo
Contribuem para o desenvolvimento
de flebite química
• Medicações ou soluções irritantes;
• Medicações diluídas ou misturadas inapropriadamente;
• Infusão muito rápida;
• Presença de pequenas partículas na solução.
Quanto mais ácida a solução
Maior risco de flebite química
Controle de concentração
A concentração do medicamento pode ser controlada:
ou com a
pela velocidade pelo volume de
associação
de infusão
diluição
desses dois
procedimentos
Alguns fármacos antineoplásicos
Originam soluções
De características
ácidas
Hiper ou
hipo-osmolares
Causando grande desconforto durante o processo de
infusão endovenosa.
Navelbine (pH 3,5) x Gemzar (pH 2,7 – 3,3)
1
Navelbine
2
Gemzar
Vinorelbina caracterizada por dor no trajeto venoso e flebite
química em aproximadamente 1/3 dos pacientes.
1
Gemzar
2
Navelbine
Gencitabina por suas características de pH tem
capacidade de irritação do leito venoso.
Há estudos que falam...
Fármacos que
não se unem ao
DNA
Causam dano
tecidual imediato
São rapidamente
inativados ou
metabolizados
O que permite um processo de cicatrização normal
Fármacos que
se fixam ao
DNA
Produzindo
lesão celular
imediata
Permanecendo
ativos nos
tecidos
Ocasionando danos a longo prazo, dificultando o
processo de cicatrização normal
Fármacos que se fixam ao DNA
• Dactinomicina;
• Daunorrubicina;
• Doxorrubicina;
• Idarrubicina;
• Mitomicina;
• Epirrubicina.
Cinética do ciclo celular
• Muitos
agentes
citotóxicos
efetivos atuam ao lesar o DNA.
mais
• Esses agentes mostram-se ativos contra
as células que se encontram na fase
mais vulnerável do ciclo celular.
• As neoplasias humanas que atualmente
são mais sensíveis ao tratamento
quimioterápico são aquelas que exibem
uma elevada porcentagem de células em
processo de divisão.
Por isso...
• É necessário quimioterápicos
que atuem em diferentes fases
do ciclo celular.
• Por outro lado, os tumores de
crescimento lento,
frequentemente apresentam
respostas menores aos
agentes específicos do ciclo.
PROTOCOLOS
Ácido folínico + 5-fluorouracil
• Células malignas do cólon apresentam menor
quantidade de 5-10 metilenotetraidrofolato.
1.
• Ácido folínico (EV)
• Reposição de folato por infusão EV de 5formiltetraidrofolato
• Aumento da formação do complexo TS-FdUMP e também
das respostas ao 5-FU.
2.
• 5-fluorouracil (EV)
• Melhor perfil de redução tumoral e menor índice de
resistência celular às ações citotóxicas do 5-FU.
Metotrexato (MTX) + 5-fluorouracil
1
MTX
MTX inibe a síntese
de purinas
2
5-fluorouracil
Aumentando o
reservatório celular de 5fosforribosil-1-pirofosfato
(PRPP)
Aumentando a ativação do 5-FU e sua
atividade antitumoral.
MTX e Folinato de cálcio (resgate)
1
MTX (doses altas e
intermediárias)
Ácido fólico
2
Ácido folínico
Folinato de cálcio
Síntese de
ácidos
nucléicos
Antagonismo dos efeitos tóxicos do MTX sobre as células
normais, especialmente de medula óssea e mucosas.
FOLFOX = Leucovorin + 5-FU + Oxaliplatina
A oxaliplatina é comumente utilizada com 5-FU e
leucovorina no tratamento do câncer de cólon e reto
metastático.
1.
• Leucovorina
2.
• 5-FU - bolus
3.
• Oxaliplatina
4.
• 5-FU de infusão contínua
Isso pode ser por...
Efeito sinérgico:
- Por inibição da DPD
Oxaliplatina pode inibir
o catabolismo do 5-FU
- Também por inibir a
expressão de TS
Folfiri = Irinotecano + Leucovorin + 5-FU
1.
• Irinotecano
2.
• Leucovorin
3.
• 5-FU (bolus)
4.
• 5-FU de infusão contínua
Metabólito superativo
Irinotecano
(pró-fármaco)
Precursor
hidrossolúvel
Metabólito
lipofílico SN-38
Inibidor
Topoisomerase I
Inibidor pelo
menos mil vezes
mais potente
Estudos para este protocolo indicam...
• AUC do SN-38, é cerca de 40% menor e também a toxicidade
atribuída ao protocolo apresenta-se reduzida.
• A farmacocinética do irinotecano em relação a associação com 5FU ainda não está clara:
– o ponto-chave para a explicação de modificações na área sob a curva
parece ser a infusão em bolus do antimetabólito.
Obs: A combinação dos dois farmácos está clinicamente bem
estabelecida;
A recomendação da infusão de irinotecano antes do 5FU/Leucovorin é bem documentada e farmacológicamente mais
vantajosa para o paciente.
Irox = Irinotecano + Oxaliplatina
1
Irinotecano
2
Oxaliplatina
Interação farmacodinâmica
Irinotecano
Potencializado pela
oxaliplatina
Inibição da acetilcolinesterase
Hipersalivação e dor abdominal
(síndrome colinérgica sinérgica)
Vepesid + Carboplatina
1
Vepesid
2
Carboplatina
• A dose e a sequência de administração podem ser
fatores determinantes quando se usa o protocolo
acima.
• Em estudo a AUC do etoposídeo aumenta em 8%
quando a carboplatina é administrada antes.
Vepesid + Cisplatina
1
Vepesid
2
Cisplatina
• Cisplatina bem mais nefrotóxica.
• Em estudo a AUC do etoposídeo mostrou-se
28% maior em pacientes que infundiram
primeiro a cisplatina.
TIP = Paclitaxel + Ifosfamida + Cisplatina
1
Paclitaxel
• Citoxicidade aditivada
administrado primeiro.
2
Ifosfamida
ou
sinérgica
3
quando
Cisplatina
o
paclitaxel
foi
• Antagonismo quando a ifosfamida ativa foi administrada primeiro.
• Essa ordem pode ser importante por afetar a eficácia terapêutica do
protocolo.
• Utiliza-se com pouca freqüência a excreção retardada dos metabólitos
do paclitaxel e ifosfamida evitando toxicidade hospedeira aumentada .
ACT = Adriblastina + Ciclofosfamida + Paclitaxel
1
Adriblastina
2
Ciclofosfamida
3
Paclitaxel
• Estudos demonstram que a trombocitopenia é mais grave
quando o paclitaxel precede a infusão da ciclofosfamida.
• Mucosite e neutropenia maior quando o paclitaxel é
administrado antes da doxorrubicina.
• Estudos em animais evidenciaram ainda que tanto o
paclitaxel quanto o seu veículo o cremophor pode modificar
a distribuição e o metabolismo da Doxorrubicina
potencializando a cardiotoxicidade.
Docetaxel + Gencitabina
1
Docetaxel
2
Gencitabina
• A toxicidade farmacológica e farmacocinética não se
alteram.
• Perfis farmacocinéticos do docetaxel permanecem
inalterados independente da ordem de infusão.
• Por precaução segue-se essa ordem.
Paclitaxel + Gencitabina
1
Paclitaxel
2
Gencitabina
• Em estudos:
– O paclitaxel incrementou as concentrações de
trifosfato
de
Gencitabina
e
melhorou
significativamente sua eficácia.
– Não foram observadas alterações importantes no
perfil farmacocinético dos dois fármacos.
Anticorpos Monoclonais
Antes de Quimioterápicos
Convencionais
Rituximabe - CHOP
2
• Rituximabe
•Doxorrubicina
4
• Ciclofosfamida
1
D1 ao D5
3
• Predinisona VO - 100 mg/dia
•Vincristina
O que sugere
Os efeitos sinérgicos do Rituximabe e da
Quimioterapia convencional tornaram-se cada vez
mais evidentes.
Rituximabe:
Atua diretamente sobre as células tumorais;
Sensibiliza as células de linfomas;
Maior indução à apoptose por ação citotóxica
dos quimioterápicos antineoplásicos
convencionais.
CHOP
Ciclofosfamida
Ocorre
•É um pró-fármaco
•Tem necessidade do
sistema microssomal
hepático
para
ser
metabolizado e ativado
• Sobrecarga quando a
ciclofosfamida é
administrada antes da
doxorrubicina
Consequências: aumentando as possibilidades
de cardiotoxicidade, leucopenia e mucosite para os
pacientes.
Prednisona
• Ideal para esquema em dias
alternados já que a vida média é
mais curta que a dexametasona.
• Fármaco de escolha por apresentar
boa absorção e não apresentar
alguns efeitos adversos como o
aumento do apetite ou quadros
semelhantes a dermatomiosite.
• Tomada de D1 a D5 deve-se ter
cuidado especial com o paciente em
relação a toxicidade aumentada da
ciclofosfamida.
Trastuzumabe + Paclitaxel
1
Trastuzumabe
2
Paclitaxel
• A adição do Trastuzumabe à quimioterapia para o câncer metastático
aumentou a taxa de resposta, a sobrevida geral, o tempo para a progressão
da doença e a qualidade de vida em pacientes com HER 2 – positivo.
• Essa taxa de resposta pode ser melhorada caso o anticorpo monoclonal seja
administrado antes do quimioterápico convencional.
• O Trastuzumabe também tem ação sinérgica com outros agentes citotóxicos
sempre com hiperexpressão de HER 2.
• Em qualquer esquema, o anticorpo monoclonal deve ser infundido primeiro.
Avastin - Bevacizumabe
• Na primeira infusão sempre
após
os
antineoplásicos
convencionais.
• A partir da segunda infusão
pode ser antes ou depois dos
antineoplásicos.
Erbitux - Cetuximab
• Em qualquer esquema
o anticorpo
monoclonal deve ser
infundido primeiro.
Concluindo...
As interações e a ordem de infusão são
de extrema importância no sucesso do
tratamento oncológico.
Portanto é um tema relevante para a
equipe
multidisciplinar
principalmente
farmacêuticos,
médicos,
enfermeiros
e
nutricionistas.
Bibliografia
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BONASSA, Edva Moreno Aguilar; SANTANA, Tatiana Rocha. Enfermagem em terapêutica oncológica. 3. ed.
São Paulo: Atheneu, 2005.
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CASCIATO, Denis A. Manual de oncologia clínica. São Paulo: Tecmedd, 2008.
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FONSECA, Almir L. Interações medicamentosas. 4. ed. São Paulo: Epub, 2008.
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LÜLLMANN, Heinz; HEIN, Klaus Mohr Lutz; BIEGER, Detlef. Farmacologia: Texto e atlas. 5. ed. Porto Alegre:
Artmed, 2008.
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MATHEUS, Eline. Interações medicamentosas: Agentes antineoplásicos. São Paulo Segmento Farma, 2010
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MOTA, Maria Lurdemilar Sabóia. Dados farmacocinéticos e farmacodinámicos: Para planejamento e
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TRISSEL, Lawrence A. Fármacos injetáveis: Guia de bolso. 14. ed. Porto Alegre: Artmed, 2008.
•
BUZAID, Antonio Carlos; MALUF, Fernando Cotait; LIMA, Caio M. Rocha (Ed.). Manual de Oncologia Clínica
do Brasil. 8. ed. São Paulo: Dendrix, 2010.
HAJA INTERAÇÃO ! ! !
Obrigada!