Abordagem Clínica,
Epidemiológica e Laboratorial
das Anomalias Congênitas
Marcial Francis Galera
DOENÇAS
Sarampo, Caxumba,
Rubéola, Varicela
Causas ambientais
Luxação Congênita do Quadril,
Anencefalia
Fibrose Cística, Hemofilia A,
Acondroplasia, Distrofia Muscular
Causas genéticas
ambiente X genótipo
Saúde
D. ambiental
D. genética
D. multifatorial
DOENÇAS GENÉTICAS
DISTÚRBIOS CROMOSSÔMICOS;
DISTÚRBIOS MONOGÊNICOS;
DISTÚRBIOS MULTIFATORIAIS;
DISTÚRBIOS MITOCONDRIAIS.
Cariótipo Feminino Normal (46,XX)
DOENÇAS GENÉTICAS
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS
Numéricas
Número total de cromossomos diferente de 46.
Estruturais
Alteração na estrutura de algum cromossomo.
DOENÇAS GENÉTICAS
ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS
Numéricas Síndrome de Down
Cariótipo: 47,XX,+21 / 47,XY,+21
DOENÇAS GENÉTICAS
ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS
Numéricas Síndrome de Turner
Cariótipo: 45,X
DOENÇAS GENÉTICAS
ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS
Estruturais - Síndrome do miado do gato (5p-)
Cariótipo: 46,XX,del(5p)
DOENÇAS GENÉTICAS
ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS
Estruturais - Síndrome de Wolf-Hirschhorn (4p-)
Cariótipo: 46,XX,del(4p)
DOENÇAS GENÉTICAS
DOENÇAS MONOGÊNICAS
Autossômicas Dominantes
Acondroplasia
Sd. Treacher Collins
DOENÇAS GENÉTICAS
DOENÇAS MONOGÊNICAS
Autossômicas Dominantes
Neurofibromatose tipo I
DOENÇAS GENÉTICAS
DOENÇAS MONOGÊNICAS
Autossômicas Dominantes
Síndrome de Waardenburg
DOENÇAS GENÉTICAS
DOENÇAS MONOGÊNICAS
Autossômicas Dominantes
DOENÇAS GENÉTICAS
DOENÇAS MONOGÊNICAS
Autossômicas Recessivas
Síndrome de Hurler
Anemia Falciforme
DOENÇAS GENÉTICAS
DOENÇAS MONOGÊNICAS
Autossômicas Recessivas
DOENÇAS GENÉTICAS
DOENÇAS MONOGÊNICAS
Autossômicas Recessivas
DOENÇAS GENÉTICAS
DOENÇAS MONOGÊNICAS
Ligadas ao X Dominante
Raquitismo resistente à
Vitamina D
DOENÇAS GENÉTICAS
DOENÇAS MONOGÊNICAS
Ligadas ao X Dominante
DOENÇAS GENÉTICAS
DOENÇAS MONOGÊNICAS
Ligadas ao X Recessiva
Distrofia Muscular de Duchenne
DOENÇAS GENÉTICAS
DOENÇAS MONOGÊNICAS
Ligadas ao X Recessiva
DOENÇAS GENÉTICAS
DOENÇAS MITOCONDRIAIS
Oftalmopatia de Leber
DOENÇAS GENÉTICAS
DOENÇAS MULTIFATORIAIS
Fatores ambientais e genéticos
Defeito de Fechamento do Tubo Neural;
Cardiopatias Congênitas;
Estenose Hipertrófica do Piloro.
DOENÇAS GENÉTICAS
DOENÇAS MULTIFATORIAIS
Defeito de Fechamento do Tubo Neural
Por que estudar
doenças genéticas /
anomalias congênitas?
Declínio da importância dos
fatores ambientais (agentes infecciosos)
Repercussão importante nas taxas de
mortalidade infantil (< 1 ano)
Maior concentração dos óbitos no
período perinatal
MORBIDADE
• A.C. – 1 em cada 3 principais diagnósticos
• 37% das admissões hospitalares pediátricas
• Mortalidade hospitalar – 9,8% (dobro das outras
causas)
• Maior permanência hospitalar – 5,7 dias (M: 4,5)
• Maior custo de internação
Anomalias Genéticas / Congênitas X Hospitais Pediátricos
Autor
ano
país
% sobre
total de internações
Clow
1973
Canadá
33
Hall
1978
U.S.A
40
Day
1973
U.S.A
49
Barreiro
1976
Argentina
24
Carnevale
1985
México
25
Penchaszadech
1979
Venezuela
10
Pinto
1994
Brasil
23
MORTALIDADE INFANTIL
ANO
A.C.
CAUSA
1980
1990
2000
5%
8%
13%
5ª
4ª
2ª
DATASUS
DEFEITOS CONGÊNITOS
EPIDEMIOLOGIA
Mortalidade infantil atribuída aos
defeitos congênitos – 20%
Causas das anomalias congênitas
Anomalias cromossômicas:
•6 a 7% dos zigotos;
•50% dos abortos;
•5% dos natimortos;
•0,5 a 0,6% dos nascidos vivos.
INCIDÊNCIAS DE PATOLOGIAS GENÉTICAS
EM RECÉM-NASCIDOS VIVOS.
Anomalias Cromossômicas
0,50 %
Gene Autossômico Dominante
0,70 %
Gene Autossômico Recessivo
0,25 %
Gene Ligado ao Sexo (X)
0,07 %
Herança Multifatorial
2,00 %
EPIDEMIOLOGIA DAS ANOMALIAS CONGÊNITAS
• É o estudo da distribuição e determinantes de
doença entre populações;
• Estudo das manifestações da doença e suas
associações.
ECLAMC
(ESTUDO COLABORATIVO LATINOAMERICANO DE
MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS)
Programa de investigação clínica e epidemiológica das
anomalias do desenvolvimento que opera com
nascimentos hospitalares em países latino-americanos.
• Início – 01 de julho de 1967.
• Programado como investigação dos fatores de risco na
causalidade das malformações, com metodologia casocontrole.
ECLAMC (1987)
INCIDÊNCIA X VIGILÂNCIA
2,44% de MF em RN vivos
3,79% de MF em NATIMORTOS
NO BRASIL
• Política visando o atendimento às anomalias
congênitas é urgente por sua crescente
importância.
• OMS – modificações nos serviços de saúde
necessários ao atendimento da população,
desviando o foco de doenças agudas para o
manejo dos problemas crônicos.
AÇÕES GOVERNAMENTAIS
• Programa Nacional de Imunização.
• Fortificação das farinhas com ácido
fólico.
• Campo 34 da DNV – permite que sejam
registradas, de forma sistemática, as
anomalias congênitas ao nascimento.
CAMPO 34
CAMPO 34
QUAL A MAGNITUDE DO
PROBLEMA??
Uma vez conseguido isso, o
próximo passo será estudar as
medidas de prevenção.
PREVENÇÃO
Primária - pré-concepcional e evita a ocorrência
do
defeito congênito;
Secundária - pré-natal e evita o nascimento de um feto
com defeito congênito;
Terciária - pós-natal e evita as complicações dos defeitos
congênitos melhorando suas possibilidades de sobrevida
assim como sua qualidade de vida.
OUTRO ENTRAVE:
Implantação da Política de
Genética Médica no SUS
ainda não foi implementado!
OBJETIVO DE UMA AVALIAÇÃO
GENÉTICO-CLÍNICA
Determinação do diagnóstico e
conseqüente definição do prognóstico;
Apoio aos pais e familiares;
Estabelecer o prognóstico familial
(Aconselhamento Genético).
SUSPEITAR
DIAGNÓSTICO DA DOENÇA GENÉTICA
ACONSELHAMENTO GENÉTICO
Doença Genética
QUANDO SUSPEITAR ?
HISTÓRIA FAMILIAR E PRÉ-NATAL
Consangüinidade;
Outros afetados, por doença genética, na
família;
Fatores de risco maternos (exposição a
teratógenos, patologias crônicas)
Doença Genética
QUANDO SUSPEITAR ?
HISTÓRIA FAMILIAR E PRÉ-NATAL
Atividade fetal;
Apresentação e tamanho do feto;
Alteração no volume do líquido amniótico.
QUANDO SUSPEITAR ?
DADOS DE NASCIMENTO
Condições gerais;
Boletim de Apgar;
Anormalidades de tamanho;
Anormalidades do tônus;
Sinais/sintomas
neurológicos
metabólicos inexplicados;
Presença de anomalias congênitas.
e/ou
QUANDO SUSPEITAR ?
EXAME FÍSICO
Geral
Morfológico
(antropometria e descrição detalhada do
fenótipo).
ANOMALIAS CONGÊNITAS
ANOMALIAS CONGÊNITAS
 Alterações estruturais ou metabólicas presentes
ao nascimento que podem ser geneticamente
determinadas ou resultado da influência
ambiental durante a vida fetal ou embrionária
(Apgar & Stickle, 1986).
 3 - 5% dos recém-nascidos apresentam pelo
menos uma anomalia menor presente ao
nascimento.
ANOMALIAS CONGÊNITAS
MENORES
MAIORES
ANOMALIAS MENORES
 São alterações estruturais freqüentes que
não produzem alterações significativas na
saúde ou comprometimento social.
ANOMALIAS MENORES
Prega palmar transversal única
Clinodactilia
Causa desconhecida – 50 a 60%
Anomalias menores
Presentes em 14% dos recém-nascidos
90% dos recém-nascidos com três ou mais
anomalias menores - têm anomalia maior.
ANOMALIAS MAIORES
 Têm conseqüências médicas e sociais;
 Requerem atenção médica;
 Geralmente deixam seqüelas.
ANOMALIAS MAIORES
Fenda labial
Hemangioma
Atresia de duodeno
e esôfago
METODOLOGIA
 História familiar
 Exame genético-clínico
 Exame físico geral;
 Descrição detalhada do fenótipo;
 Exame antropométrico;
 Análise dos padrões dermo-papilares;
 Documentação fotográfica.
 Exames complementares
Criança com
Dismorfias múltiplas
Criança com
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Criança com
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Criança com
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
Criança com
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
SIM
Criança com
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
SIM
Confirmação
laboratorial, quando
possível
Criança com
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
SIM
Confirmação
laboratorial, quando
possível
ORIENTAÇÃO, PROGNÓSTICO E
ACONSELHAMENTO GENÉTICO
Criança com
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
NÃO
Criança com
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
NÃO
Escolher sinais
maiores (ganchos)
Criança com
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
NÃO
Escolher sinais
maiores (ganchos)
Pesquisa na
literatura
Criança com
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
Escolher sinais
maiores (ganchos)
Pesquisa na
literatura
NÃO
Reconhece uma síndrome?
Criança com
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
SIM
Escolher sinais
maiores (ganchos)
Pesquisa na
literatura
NÃO
Reconhece uma síndrome?
Confirmação
laboratorial, quando
possível
Criança com
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Escolher sinais
maiores (ganchos)
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
SIM
Pesquisa na
literatura
NÃO
Reconhece uma síndrome?
Confirmação
laboratorial, quando
possível
ORIENTAÇÃO, PROGNÓSTICO E
ACONSELHAMENTO GENÉTICO
Criança com
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
Escolher sinais
maiores (ganchos)
Pesquisa na
literatura
NÃO
Reconhece uma síndrome?
Criança com
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Escolher sinais
maiores (ganchos)
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
SIM
Pesquisa na
literatura
NÃO
Reconhece uma síndrome?
Confirmação
laboratorial, quando
possível
ORIENTAÇÃO, PROGNÓSTICO E
ACONSELHAMENTO GENÉTICO
METODOLOGIA
PESQUISA NA LITERATURA
 Livros
 Artigos científicos
 Atlas de síndromes
 Site:
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=
OMIM
 Programas:
 LDDB
 LNDB
 POSSUM
SIMULAÇÃO
SIMULAÇÃO
Luxação do Cristalino
SIMULAÇÃO
Luxação do Cristalino
Aracnodactilia
SIMULAÇÃO
Luxação do Cristalino
Aracnodactilia
Escoliose
SIMULAÇÃO
Luxação do Cristalino
Aracnodactilia
Escoliose
Dilatação da Aorta
LISTA DE SINAIS
•Luxação do Cristalino;
•Aracnodactilia;
•Escoliose;
•Dilatação da aorta.
PROGRAMA LDDB
METODOLOGIA
Exames complementares
Métodos de diagnóstico por imagem:
Radiografia simples;
Tomografia Computadorizada;
Ressonância Magnética;
Ultra-som.
METODOLOGIA
Exames complementares
Laboratoriais:
Hematologia;
Bioquímica;
Citogenética Clássica e Molecular;
Biologia Molecular.
ANÁLISE CROMOSSÔMICA
C
A
R
I
Ó
T
I
P
O
MATERIAL:
•LINFÓCITOS
•MEDULA ÓSSEA
•FIBROBLASTOS DE PELE
•VILOSIDADES CORIÔNICAS
•LÍQUIDO AMNIÓTICO
•TECIDO TUMORAL
•RESTOS OVULARES
MÉTODOS DE COLORAÇÃO:
•COLORAÇÃO
CONVENCIONAL
•BANDAS G, Q, R.
•FISH
CROMOSSÔMOS HUMANOS
BANDAS
Cariótipo Masculino Normal (46,XY)
ESTUDOS BIOQUÍMICOS
•TESTES QUALITATIVOS DE URINA;
•CROMATOGRAFIA DE AMINOÁCIDOS;
•CROMATOGRAFIA DE OLIGOSSACARÍDEOS;
•CROMATOGRAFIA DE MUCOPOLISSACÁRIDES;
•DOSAGENS PLASMÁTICAS;
•ENSAIOS ENZIMÁTICOS NO PLASMA;
•ENSAIOS ENZIMÁTICOS EM LEUCÓCITOS.
ESTRATÉGIAS DE ANÁLISE MOLECULAR
Estratégia por análise direta:
Gene seqüenciado e mutações restritas.
Exemplo: Acondroplasia (FGFR3)
Estratégia por análise indireta:
Gene mapeado e não seqüenciado / gene muito
extenso / sem mutações prevalentes.
Exemplo: Doença policística renal tipo adulto
Reação em Cadeia da Polimerase
(PCR)
Aplicação:
•Análise qualitativa para deteção de DNA/RNA de vírus,
bactérias, protozoários;
•Detecção de fragmentos cromossômicos (Y);
•Detecção de rearranjo gênico (LMC, abl/bcr; 9/22)
•Detecção de mutações de ponto (AF - GAG - GTG)
•Detecção de deleções (FC - Delta F508)
•Determinação de vínculo biológico
DOENÇAS INFECCIOSAS
•CMV
•Clamídia
•EBV
•Hepatite B, C
•Herpes 1 e 2
•HIV
•Listeriose
•HPV
•Parvovirose
•Rubéola
•Lues
•Toxoplasmose
•Varicela
DOENÇAS GENÉTICAS
•Cranioestenoses
•Fibrose Cística
•Displasias Esqueléticas
•Anemia Falciforme
•Fenilcetonúria
•Acondroplasia
•Síndrome do X Frágil
•Distrofia muscular
•Hemofilia A
•EIMs
•Neurofibromatose I
•Coréia de Huntington
•HAC
•Osteogênese Imperfeita
AVALIAÇÃO EM
GENÉTICA CLÍNICA
Determinação do diagnóstico e
conseqüente definição do
prognóstico;
Apoio aos pais e familiares;
Estabelecer o prognóstico familial
(Aconselhamento Genético).
OBRIGADO
[email protected]