Brasília, 10 de agosto de 2011
CASO CLÍNICO
• Mãe, 34 anos, G3P2A0
• Grupo O Rh negativo
• DPP – 21/03/04
• 8 consultas de Pré-natal (4º mês)
Coombs indireto Ac anti-RhD 1:256
• Rubéola e toxoplasmose- imune
• VDRL, teste para HIV e hepatite B negativos
CASO CLÍNICO
• G1 – cesárea -placenta prévia, sexo masculino,
peso 3.650 g
Não recebeu Rhogam no pós-operatório.
• G2- isoimunização pelo fator Rh.
peso 3.750 g, anêmico, ictérico
Óbito com 8 dias de vida
exsanguineotransfusões,
após
três
CASO CLÍNICO
•USG 28 semanas- anemia fetal.
•Cordocentese- O Rh+ CD +
• Transfusão
intra-uterina,
administração de 5 ml de
hemácias, Hg fetal = 12 g/dl.
suspensa
após
concentrado de
•Ultrassonografias
27, 29 e 30 semanas de gestaçãoausência de anemia ou centralização da circulação
pelo Doppler.
CASO CLÍNICO
Trabalho de parto espontâneo
Cesárea iterativa, com anestesia peridural.
Sexo feminino, peso 3.155 g, 50,5 cm, PC 34,5
cm,
• O Rh + Coombs direto +, Capurro 39 semanas
Apgar 8 e 10.
•
•
•
• Anictérico e sem anormalidades grosseiras.
• RN Termo , AIG
• bilirrubina total do sangue de cordão -6,5 mg/dl
hematócrito - 44%.
CASO CLÍNICO
•
Evolução-
Evolução
• 5 horas de vida – ictérica
• Fenobarbital 10 mg/dia por 3 dias
• Fototerapia intensiva dupla
A
bilirrubinemia
total,
determinada
por
espectrofotometria direta no plasma, respondia
satisfatoriamente à fototerapia, porém se
exacerbava após sua suspensão.
CASO CLÍNICO
• 13 dias de vida – bilirrubinemia significativa e
dependência da fototerapia seqüenciamento de DNA
No 10º dia de vida, o hematócrito diminuiu para
25% - 75 ml de concentrado de hemácias.
• Hematócrito pós-transfusão foi de 44%.
•
CASO CLÍNICO
• 15º dia de vida- dependente de fototerapia, foi
iniciada
administração
de
fenobarbital
5 mg/kg/dia
• Paciente foi transferida da fototerapia dupla
para um aparelho de fototerapia simples.
• Resposta satisfatória- fototerapia suspensa 2
dias após, sem rebote nas 24 horas seguintes.
CASO CLÍNICO
Alta hospitalar - acompanhamento ambulatorial.
Quatro dias após a alta - hematócrito 20%
bilirrubina total- 3,4 mg/dl.
Transfusão- hematócrito aumentou para 32%.
CASO CLÍNICO
• Retornou com 41 dias de idade,
• Com ganho de 44 g por dia,
• Ótimo estado geral, exame neurológico e teste
de desenvolvimento de Denver normais para a
idade.
• Bilirrubina total (1,2 mg/dl), hematócrito (23%)
e reticulócitos (1,72%).
• Foi submetida à audiometria, que não mostrou
alterações.
CASO CLÍNICO
• HIPÓTESE DIAGNÓSTICA:
• Confirmada por sequenciamento do DNA.
CASO CLÍNICO
Síndrome de Gilbert
• Foi descrita no início do século XX
• Sua principal característica era o aparecimento
de
discreta
hiperbilirrubinemia
indireta,
Cronicamente recorrente.
CASO CLÍNICO
•
•
•
•
Incidência- 5 a 10% da população,
mais freqüente em adultos jovens,
associada a períodos de baixa ingesta,
na vigência de doenças intercorrentes.
Base genética - variante do promotor para o gene
codificador
uridinodifosfoglucuronato
glucuronosiltransferase
1 (UDPGT1) seria a responsável pela redução da
formação de glucoronídeos da bilirrubina
A concomitância da deficiência de glicose 6
fosfato desidrogenase (G6PD)7 pode levar a
hiperbilirrubinemias graves e kernicterus.
Na deficiência dessa enzima, sem associação com a
síndrome de Gilbert, as hiperbilirrubinemias
importantes (>15 mg/dl) são raras (9,7%).
• Nos heterozigotos para Gilbert, esses valores
ocorrem em 31,6%;
• nos homozigotos, aumenta para 50%.
• associação com ß-talassemia também foi
comprovada.
• A descrição deste caso chama a atenção para
associação
pouco
freqüente
de
doença
hemolítica pelo fator Rh e icterícia prolongada,
• Porém pode produzir hiperbilirrubinemias muito
intensas, recorrentes e, se não tratadas
convenientemente, conduzir a kernicterus.
• Colestase - redução da síntese dos ácidos
biliares ou do bloqueio (intra ou extra-hepático)
da excreção dos componentes biliares para o
intestino delgado.
• Colestase – principal manifestação da doença
hepatobiliar
• Incidência estimada de 1:2.500 nascidos vivos
• Síntese dos ácidos biliares -início na 12ª semana
de gestação; a secreção biliar- 4º mês;
• Bile - intestino no 5º mês de vida intra-uterina.
• RN, principalmente PT –
• predisposição à colestase
• hipercoleremia fisiológica, em
imaturidade hepática
• Metabolismo dos ácidos biliares:
virtude da
• Capacidade de síntese de ácidos biliares atípicos
hepatotóxicos;
• Redução do pool de ácidos biliares resultante da
síntese diminuída e da ausência de reabsorção
ileal ativa dos mesmos;
• Diminuição da captação dos ácidos biliares pelos
hepatócitos,
• Imaturidade
canaliculares
da
estrutura
e
da
função
• Irregularidade e dilatação dos canalículos, pela
hipomotilidade canalicular e aumento da
permeabilidade paracelular
Até quatro a seis meses de vida:
• nível sérico de ácidos bilares elevado;
• fosfatase alcalina e gamaglutamiltransferase
elevadas,
• QUADRO CLÍNICO
• Colúria
• Hipocolia ou Acolia fecal,
• Icterícia – presença não é obrigatória –
associada ou não à esplenomegalia;
• Prurido e os xantomas - duração e a causa da
colestase
Laboratorial:
• elevação sérica dos ácidos biliares;
• Bilirrubina direta no sangue > 20% da bilirrubina
• Total;
• Bilirrubinúria;
• atividade aumentada das aminotransferases
fosfatase alcalina e gama-glutamiltransferase)
hipercolesterolemia;
Histopatológica:
• Colestase é demonstrada pela presença de
pigmento biliar no citoplasma dos hepatócitos,
na luz dos canalículos, dos dúctulos e dos ductos
biliares,
• Associada à lesão celular secundária.
• Ultrassom fetal - afecção colestática no período
pré-natal
• Imagem cística sub-hepática
vesícula biliar não é visibilizada.
ou
quando
a
• Atividade baixa da gama-glutamiltransferase no
líquido amniótico na 18ª semana ou
• Gama-glutamiltransferase
sangue fetal ou,
•
muito
elevada
no
Qualquer um dos achados ultrasonográficos
• Atresia biliar extra-hepática, até que surja a
icterícia depois do nascimento.
• Afecções clínicas:
• Diagnóstico precoce - fundamental naquelas
entidades passíveis de tratamento específico,
• doenças metabólicas: frutosemia, galactosemia
• infecciosas - infecção do trato urinário, sepse,
tuberculose, sífilis, toxoplasmose
Atresia biliar extra-hepática
• processo obliterativo e fibrosante dos ductos biliares
intra e extra-hepáticos
• processo inflamatório perinatal de etiologia desconhecida,
• Evolução progressiva para cirrose biliar, SEM correção cirúrgica.
Acredita- se que seja a expressão fenotípica de várias doenças
Subjacentes15 - 90% dos casos de colestase obstrutiva em
crianças.
Freqüência maior de antígeno HLA B12 e dos haplótipos A9- B5 e
A28-B35 entre os pacientes acometidos.
incidência 1:8.000 a 1:23.000 nascidos vivos
Classifica-se em três tipos:
• Atresia restrita ao ducto biliar comum (tipo I);
• Atresia do ducto hepático comum (tipo II);
• Atresia dos ductos hepáticos direito e esquerdo (tipo III), 70%
a 90% dos casos.
TRATAMENTO
• Correção paliativa,
• Cirurgia de Kasai (portojejunostomia),
• Excisão do cone fibroso do porta hepatis com exposição da área
que contém os ductos biliares microscópicos residuais, seguida
de anastomose dessa área com a alça do jejuno em Y-Roux.
O sucesso da cirurgia está vinculado à idade da criança na ocasião
do procedimento, ou seja, deve ser realizada antes dos 60 dias de
vida ou antes dos 45 dias de vida.
Cisto de colédoco
Incidência - 1:13.000 a 1:2.000.000 nascidos vivos,
mais freqüente entre os orientais,
sexo feminino (mais de 80%).
Representa a segunda causa de colestase extrahepática
depois da atresia biliar extra-hepática.
É classificado em cinco tipos diferentes
Cisto de colédoco
• Tipo I - dilatação sacular ou fusiforme do ducto biliar comum
• (colédoco) - 90% dos casos;
• Tipo II – forma de divertículo;
• Tipo III - coledococele (dilatação da porção intraduodenal do
ducto biliar comum);
• Tipo IVa - dilatações múltiplas dos ductos biliares intra e extrahepáticos;
• Tipo Ivb- cistos extra-hepáticos múltiplos, é de ocorrência rara
Cisto de colédoco
Tipo V - doença de Caroli• dilatação isolada ou múltipla dos ductos biliares intrahepáticos
de grande calibre (segmentares)
É uma doença cística das vias biliares.
Cisto de colédoco
• Etiologia ainda não esclarecida,
• Cisto de colédoco tipo infantil, que ocorre no lactente com idade
inferior a seis meses, tem expressão clínica indistingüível à da
atresia biliar extra-hepática.
• Diagnóstico - pelo ultra-som abdominal, inclusive intra-útero,
possibilitando o diagnóstico e a correção cirúrgica precoces e,
conseqüentemente, a melhora do prognóstico.
• Hepaticojejunostomia em Y-Roux associada à ressecção do cisto,
com a finalidade de reduzir a estase biliar e o risco subseqüente
de colangite e malignização (colangiocarcinoma).
Hepatite neonatal idiopática
• Maioria das causas de colestase intra-hepática de natureza
desconhecida.
• Predomínio do diagnóstico de hepatite neonatal idipática é
devido ao não conhecimento de todas as causas de colestase e
das limitações diagnósticas existentes.
Hepatite neonatal idiopática
• Não tem indicação de tratamento- acompanhamento clínico e
laboratorial do paciente.
• O prognóstico é diferente para os casos esporádicos e de
caráter familial.
• Entre os casos esporádicos, 60% se recuperam, 10% têm
inflamação ou fibrose persistentes (2% com cirrose) e 30%
morrem.
• De natureza familial, apenas 30% se recuperam, enquanto 60%
falecem e 10% desenvolvem doença hepática crônica com cirrose.
Hepatite neonatal idiopática
• Hipoplasia dos ductos biliares interlobulares
• A hipoplasia dos ductos biliares interlobulares existe sob duas
formas:
• Síndrome de Alagille ou displasia artério-hepática) e nãosindrômica.
• A síndrome de Alagille24 é uma entidade rara (1:40.000 a
1:100.000 nascidos vivos), de transmissão genética de caráter
autossômico dominante
Hipoplasia dos ductos biliares interlobulares
• Colestase crônica (icterícia
intermitente;
• Prurido com início aos 6 meses;
temporária,
persistente
ou
• Xantomas nas áreas de atrito da pele);
• Facies dismórfica (fronte protrusa; olhos encovados e com
hipertelorismo discreto; queixo pontiagudo; nariz achatado com
ponta em forma de bulbo);
• Anomalias cardiovasculares (estenose de ramo periférico da
artéria pulmonar, presente em 90% dos casos, sem repercussão
clínica);
Hipoplasia dos ductos biliares interlobulares
• Defeitos dos arcos vertebrais (vértebras em asa de
borboleta);
• Embriotoxon posterior (sinal presente em 10% da população
geral, consiste no espessamento da linha formada pela membrana
de Descemet e o ângulo da câmara anterior do olho)
Tirosinemia
• A tirosinemia tipo I é um erro inato do metabolismo,resultante
da deficiência da enzima fumaril-acetoacetato hidrolase, de
transmissão autossômica recessiva
• Os níveis de fenilalanina, tirosina e metionina séricos se
encontram elevados na tirosinemia
• Restrição dietética de fenilalanina e tirosina, com resultado
favorável apenas sobre a tubulopatia renal proximal.
• doença hepática requer transplante hepático.
•
NTBC
(2-[2-nitro-4-trifluorometilbenzoil]-1,3ciclohexanediona), fase experimental – promissor.
Galactosemia
• Resultante da deficiência de galactose 1-fosfato uridiltransferase, de
caráter genético autossômico recessivo.
• Instituição de uma dieta isenta de galactose (sem leite e derivados)
pode reverter o quadro desde que iniciada precocemente.
Deficiência de alfa1-antitripsina
• O fenótipo PiZZ- deficiência de a1-antitripsina (nível menor que
40% do valor de referência) epelas alterações hepáticas
decorrentes da deficiência.
• Permanece desconhecida a patogênese da doença hepática na
deficiência de a1-antitripsina.
• O diagnóstico histopatológico é feito pela identificação dos
glóbulos PAS positivos diastase-resistentes nos hepatócitos
periportais depois de 12 semanas de vida.
Deficiência de alfa1-antitripsina
• Através de imuno-histoquímica, o diagnóstico é confirmado pela
demonstração da presença da a1-antitripsina nos glóbulos PAS
positivos.
• Ainda não se dispõe de tratamento específico para a doença
hepática da deficiência de a1-antitripsina.
• O único recurso terapêutico ainda é o transplante hepático.
Nutrição parenteral
• A colestase resultante da nutrição parenteral tem explicação
patogenética multifatorial
• Imaturidade da circulação entero-hepática;
• agressões perinatais
• jejum, hipóxia, hipovolemia, drogas hepatotóxicas, doenças
gastrintestinais, sepse, exposição aos vírus hepatotrópicos
deficiência de nutrientes (taurina, ácidos graxos essenciais,
carnitina, metais traços, vitamina E, selênio etc)
• toxicidade dos nutrientes (aminoácidos, lipídeos, metais
etc).
•
A melhor estratégia é a prevenção através da instituição precoce
da nutrição por via oral ou por infusão contínua através de sonda,
além de se estabelecer o limite do aporte protéico a menos de 3
g/kg/dia.
1. Persistent neonatal hyperbilirubinemia resulting from
Gilbert.s syndrome in association with RhD hemolytic
disease
Fernando P. Facchini1, Angela Maria de Assis
2. Neonatal cholestasis
Mariza Leitão Valadares Roquete
0021-7557/00/76-Supl.2/S187 Jornal de Pediatria
Colestase neonatal
Autor(es): Elisa de Carvalho, Renata Belém
Pessoa M. Seixas, Clara Campos, Paulo R.
Margotto