Controle glicêmico rigoroso com insulina
em bebês prematuros hiperglicêmicos:
um estudo controlado aleatório
Apresentação:Rodrigo Coelho Moreira R3 - Terapia Intensiva
Pediátrica
Orientadora: Fabiana Márcia de Alcântara Morais, Paulo R.
Margotto
Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa
Sul/SES/DF
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 13/7/2012
O que é conhecido sobre este assunto
A insulina é comumente usada para tratar a
hiperglicemia neonatal, mas há poucos dados para
apoiar o seu uso. Controle glicêmico rigoroso com
insulina melhora o resultado em pacientes
diabéticos, mas não se sabe se que é eficaz nos prétermos hiperglicêmicos
OBJETIVO
 Verificar se o controle rigoroso da glicemia com
insulina melhora o crescimento de prematuros com
hiperglicemia.
 Desvendar a respeito de qual é o melhor tratamento
para hiperglicemia neonatal.
MÉTODOS
 Estudo randomizado, controlado e não-cego
realizado no período de julho de 2005 a outubro de
2008; em uma unidade neonatal de um hospital da
Nova Zelândia (Hospital National Woman’s Health
em Auckland).
 Critérios de inclusão :
- RN < 30 semanas ou < 1500g + hiperglicemia (duas
concentrações de glicose sérica > 8,5 mmol/L, em
um intervalo mínimo de 4h)
- Obs: 1 mmol = 18mg/dL
MÉTODOS
 Randomização:
- Foi gerada independentemente pelo computador,
estratificada em blocos aleatórios (grupo “rigoroso” e
grupo “controle”).
 Procedimentos:
- Grupo “Rigoroso”: começaram a receber insulina imediatamente a
0,05 U/Kg/h e a taxa de infusão foi titulada para manter a glicemia
sérica entre 72 e 108 mg/dL.
- Grupo “Controle”:
usado insulina somente se
*glicemia plasmática > 180 mg/dL
*glicosúria persistente > 2 ++
* > 72h de vida
*sem estresse agudo
MÉTODOS
Avaliou-se:
Hipertrofia do miocárdio,
Perímetro cefálico (PC),
Comprimento da parte inferior da perna e
Peso.
Colheu-se sangue para a análise da concentração do
cortisol no plasma, insulina e IGF-1 (no dia inicial, 714 após e ao completar idade pós-concepção (IGpc)
de 36 semanas).
 Iniciou nutrição parenteral total (NPT) no primeiro
dia de nascimento e dieta enteral mínima até o
segundo dia de vida.


MÉTODOS
 Tamanho da amostra:
- Foi estimado (baseado em dados anteriores) que
precisavam-se de 44 crianças em cada grupo para
detectar uma diferença de 5% entre os grupos na
taxa de crescimento desde o nascimento até a 36ª
semana com poder de 80% e nível de 5% de
significância.
MÉTODOS
 Análise estatística:
- Dados paramétricos  Teste t
- Dados não-paramétricos  Teste U de Mann-
Whitney
- Dados categóricos  Teste Qui-quadrado
 Ajustaram-se os dados de mortalidade, morbidade e
crescimento pelo peso ao nascer por regressão
logística.
RESULTADOS
Oitenta e oito crianças
foram distribuídas
aleatoriamente.
RESULTADOS
Não houve
diferença
entre os dois
grupos com
exceção do
peso e PC
(dados
iniciais).
Todos os bebês do
grupo “rigoroso”
(exceto 1, por violação
do protocolo) e dois
terços das crianças do
grupo controle foram
tratados com insulina.
Os níveis plasmáticos
de IGF-1 aumentaram
ao longo do tempo
enquanto os níveis de
insulina diminuíram.
Não houve
diferença na
espessura do
miocárdio entre os
grupos .
Grupo “rigoroso”: a
taxa de crescimento
da parte inferior da
perna (desde a
randomização até
36 semanas) foi
menor (8%); mas o
ganho de peso (4%)
e crescimento do PC
foram maiores.
RESULTADOS
 Com 36 semanas de IGpc não havia diferença entre


-
os grupos em peso, comprimento ou PC (tabela 3).
No entanto, a diminuição do escore Z para o PC
desde o nascimento até 36 semanas foi de 0,5 desvio
padrão menor no grupo “rigoroso”.
Grupo “Rigoroso”:
Maior risco de hipoglicemia (2:1).
Maior risco de hipoglicemia recorrente (tabela 3).
Resultados
Mortalidade ou
morbidade
neonatal:
- Não houve
diferenças
significativas.
Ingestão
nutricional e
tempo para
nutrição enteral
plena:
- Não houve
diferença entre os
grupos.
DISCUSSÃO
 Este é o primeiro estudo randomizado de controle
glicêmico rigoroso com insulina em recém-nascidos
prematuros hiperglicêmicos.
 Os autores relataram que um controle glicêmico rigoroso
é alcançável, com um controle minucioso da dose de
insulina.
 No entanto, isso resultou em maior risco de
hipoglicemia.
 Embora tenha havido um maior ganho de peso e maior
crescimento do PC, houve redução do crescimento linear;
sugerindo um aumento em massa de gordura ao invés de
massa magra (isso é PREOCUPANTE*!).
*prematuros > proporção de tecido adiposo intra-abdominalresistência à insulina na
infância aumento do risco cardiovascular
DISCUSSÃO
 Neste estudo, a ingestão nutricional foi semelhante nos dois
grupos. Porém, crianças do grupo rigoroso (tratadas
com insulina) tiveram uma maior taxa de ganho de peso .
- essas crianças apresentaram menos glicosúria e podem, por
isso, ter retido uma proporção maior dos carboidratos
disponíveis.
 O controle glicêmico rigoroso não alterou a espessura da
parede do septo interventricular ou ventricular, diferente
do que ocorre em RN de diabéticas (estes apresentam
hipertrofia interventricular e ventricular como
evidenciadas em ecocardiograma intra-útero). Nesta
situação é provável que se relacione com hiperglicemia e
hiperinsulinemia fetais ( a severidade da hipertrofia
relaciona-se com o grau de controle da glicemia materna)
DISCUSSÃO
Sobre perímetro cefálico e
neurodesenvolvimento
- Há relato da associação entre hiperglicemia nas
primeiras 24h e um volume reduzido da substância
branca cerebral (vistos na ressonância magnética)
com aumento do risco de atraso do
desenvolvimento neurológico.
- Grupo “rigoroso”: > crescimento do PC. Há forte
associação entre crescimento da cabeça e volume
cerebral e maior crescimento da cabeça associa-se
com melhor neurodesenvolvimento.
DISCUSSÃO
Sobre perímetro cefálico e
neurodesenvolvimento
No entanto:
o aumento do PC no grupo “rigoroso” pode ter sido secundário ao
aumento de gordura subcutânea e o melhor neurodesenvolvimento
destes crianças tem que ser contrabalanceado com o pior
neurodesenvolvimento ocasionado pela hipoglicemia (que ocorreu
mais neste grupo).
- Além disso, mais hipoglicemia neonatal induzida por
insulina pode ser mais prejudicial que a hipoglicemia
secundária a baixa disponibilidade do substrato, porque a
insulina também afeta o metabolismo da gordura e
proteína, impedindo produção alternativa combustíveis
cerebrais.
DISCUSSÃO
 Um estudo randomizado anterior, no qual era feito
terapia eletiva com insulina na primeira semana
após o nascimento em prematuros que não estavam
hiperglicêmicos, resultou em um aumento na
incidência de hipoglicemia e mortalidade; apesar da
diminuição da incidência de hiperglicemia.
- Tanto nesse estudo citado acima quanto no estudo
atual, não encontraram benefícios da terapêutica
com insulina.
O resultados destes ensaios enfatizam a falta de evidências
para a eficácia e segurança da insulina por via intravenosa
nos recém-nascidos pré-termos
DISCUSSÃO
Viés do estudo:
 O estudo não foi cego, pois o médico precisava de
controlar a dose infundida de insulina para obter a
glicemia alvo, no entanto, não houve influência nos
resultados, pois os resultados foram coletados por
investigadores não envolvidos nos cuidados clínicos
dos recém-nascidos
- Grupo “rigoroso” tem mais medições de
concentração plasmática de glicose quando
comparado ao grupo “controle” (maior ocorrência de
hipoglicemia no grupo “rigoroso”)
CONCLUSÃO
A terapia com insulina tem se tornado comum nas Unidades
Neonatais com muito poucos dados para apoiar a sua efeitos
colaterais potencialmente prejudiciais
 Este estudo constatou que manter o controle glicêmico
rigoroso com insulina em prematuros hiperglicêmicos
resultou em um maior ganho de peso e crescimento do PC.
Porém, com um crescimento linear menor, sugerindo uma
aumento da massa gorda e não da magra.
 Aumento da incidência de hipoglicemia potencialmente
prejudicial.
 Com base nesses dados os autores relatam que a infusão de
insulina pode não ser um tratamento seguro e eficaz.
O que este estudo acrescenta:
O controle glicêmico rigoroso com insulina em recémnascidos prematuros hiperglicêmicos diminui a taxa de
linear crescimento, apesar aumento de peso e perímetro
cefálico e aumento o risco de hipoglicemia. A insulina não
pode ser um tratamento seguro e eficaz em hiperglicêmico
em recém-nascidos hiperglicêmicos
ABSTRACT
Referências
Consutem também!
HIPERGLICEMIA E MORTE E REDUÇÃO DA SUBSTÂNCIA BRANCA CEREBRAL
Hiperglicemia precoce é um fator de risco para a morte e redução
da substância branca em crianças pré-termos
Autor(es): Georgios Alexandrou, Beatrice Sklold Jonna Karlén, Mesfin K.
Tessma, Mireille Vanpée.Apresentação: Nathália Bardal
Regressão logística multivariada revelou que a
hiperglicemia durante as primeiras 24 horas de vida
permaneceu como fator de risco para a morte
(OR:3,7;IC a 95%:1,3-10,6-p=0,01) e alterações
(REDUÇÃO!) da substância branca (OR=3,1; IC a
95%:1,01-9,2 –p=0,04), demonstrada na ressonância
magnética
HIPERGLICEMIA E ENTEROCOLITE
NECROSANTE!
Hiperglicemia e morbimortalidade nos recém-nascidos prematuros
extremos
Autor(es): Kao LS et al; LM Soghier e LP Brion (Editorial). Apresentação:
Alexandra Barreto, Ruiter Arantes, Gustavo Gomes e Paulo R. Margotto
 Os níveis glicêmicos maiores que 180mg/dl foram
mais significativos que os menores que 120mg/dl
quando relacionados ao desenvolvimento de
Eenterocolite Necrosante (OR:7,40 e IC95%:1,52 a
36,1);
 RN que desenvolveram Enterocolite Necrosante com
hiperglicemia persistente na primeira semana
tiveram níveis elevados de mortalidade (OR:13,1 e
IC95%:1,2 a 143);
HIPERGLICEMIA E RETINOPATIA DA
PREMATURIDADE
Hiperglicemia, insulina e lenta velocidade de crescimento podem
aumentar o risco de retinopatia da prematuridade
Autor(es): JW Kaempf, AJ Kaempf, Y Wu, M Stawarz et al. Apresentação:
Marília Menezes, Otávia Araújo, Rafael Cavalcante, Paulo R. Margotto
 Revisão gráfica retrospectiva de 372 crianças nascidas com IG <
30 semanas demonstrou que a média mais alta de glicemia, o
número e a severidade dos episódios de hiperglicemia e insulina
exógena usada nos primeiros 29 dias de vida são todos preditivos
de um aumento no risco de retinopatia da prematuridade (ROP)
moderada e severa
 A análise de regressão multivariada ajustada aos principais
fatores de risco confundidores para retinopatia da
prematuridade, como idade gestacional, sexo, peso de
nascimento, restrição de crescimento e marcadores de doença
pulmonar, indicam que glicemia capilar elevada e uso de
insulina estão significativamente associados a retinopatia da
prematuridade (ROP)
USO DE INSULINA PRECOCE AUMENTA A
MORTALIDADE!
Insulina precoce nos recém-nascidos de muito baixo peso
Autor(es): Beardsall K, Vanhaesebrouck S, Ogilvy-Stuart AL et al.
Apresentação: Marília Aires
Early insulin therapy in very-low-birth-weight infants. ARTIGO
INTEGRAL
Beardsall K et al. N Engl J Med. 2008 Oct 30;359(18):1873-84.

Diferença significante na mortalidade nos primeiros 28 dias de
vida, mesmo corrigidos fatores de confusão (peso de nascimento e
idade gestacional): (P = 0.04); maior no grupo tratado
precocemente com insulina (11.9% x 5,75%).
Então, como evitar e tratar a
HIPERGLICEMIA nos prétermos extremos?
AMINOÁCIDOS NA PRIMEIRA
PRESCRIÇÃO!
 No intuito inicial de fornecer calorias e nitrogênio
para prevenir o catabolismo e balanço de nitrogênio
positivo, iniciar aminoácidos (AA) na primeira
prescrição (1,5g/kg).
 Estes RN apresentam uma perda protéica de 0,51g/Kg/dia, causando significante retardo do
crescimento e outras morbidades, importantes como
a hiperglicemia que resulta de uma diminuição da
secreção de insulina em resposta à queda da
concentração plasmática de aminoácidos
responsáveis pela estimulação da insulina.
Outra forma de entender como a
administração precoce de AA previne a
hiperglicemia!
Apesar da grande síntese protéica nesta idade, a adequação do AA
excede ao gasto para a síntese protéica e este excesso de AA é oxidado
produzindo energia e esta oxidação é documentada pela identificação
da uréia no metabolismo destes fetos.
Quando o cordão umbilical é ligado ao nascer, há um corte abrupto de
oferta de AA a esta criança e isto leva a um estado que a literatura
chama de inanição. Este estado de inanição neste RN prematuro
provoca uma produção exagerada de glicose. Por muitos anos, a
hiperglicemia foi interpretada como intolerância destes RN a infusões
de glicose.
Em 2002, Sunehag AL e Haymond MW documentaram cientificamente
que não havia um aumento de tolerância à glicose e sim a não
necessidade da produção exagerada de glicose, pois não havia
inanição quando se acrescentava precocemente AA ao esquema de
nutrição parenteral do nosso RN pré-termo extremo.
Boher, 2007
USO DE AMINOÁCIDOS:NA PRIMEIRA
PRESCRIÇÃO
HIPERGLICEMIA (Boher, 2007; Sunehag, 2002, Kaempf, 2010)
Metabolismo fetal:Aminoácido (AA) grama fetal>AA grama
materno
-fonte energética
-síntese proteica (3,8g/kg/dia:700-1000g
Nascimento
-corte abrupto da oferta de aminoácidos
da produção insulina
hiperglicemia (risco de ROP/ECN)
INANIÇÃO
produção exógena de glicose
(intolerância a glicose?)
-sem produção exógena de glicose
Com o AA
-melhora a hiperglicemia iatrogência do prematuro
Distúrbios metabólicos do recém-nascido
Autor(es): Paulo R Margotto , Albaneyde F
Formiga






HIPERGLICEMIA
TRATAMENTO
O uso precoce de aminoácidos, já no primeiro dia de vida
Glicemia > 150 mg%, reduzir TIG (taxa de infusão de glicose)
Glicemia > 200 mg%, reduzir TIG mais rapidamente a 2 mg/kg/min.
Glicemia > 250 mg% persistente: Infusão contínua de insulina: 0,05 – 0,1
U/kg/h (controlar glicemia cada 1 a 2 horas)
–{10 UI/kg em 100 ml SF 0,9% e infundir 1 ml/h da solução = 0,1 UI/kg/hora}
–{5 UI/kg em 100 ml SF 0,9% e infundir 1 ml/h da solução = 0,05 UI/kg/h}
Acompanhar rigorosamente a glicemia e o potássio sérico (risco de
hipocalemia).
O uso da insulina permite a manutenção da ingesta calórica, enquanto o
tratamento com apenas a redução da oferta de glicose, associa-se com
deprivação calórica prolongada.
Suspender terapêuticas, se não essenciais, como aminofilina ou fototerapia e
berço de calor radiante (estes exigem maior quantidade de líquidos contendo
glicose).
E quanto à HIPOGLICEMIA ?
Como definimos?
Existem controvérsias a respeito dos limites de
euglicemia. Atualmente, mais importante que definir
um nível crítico, é manter os valores da glicose mais
elevados (glicose sangüínea > 50 mg%, que equivale a
uma glicemia plasmática de 60mg%) garantindo um
nível seguro para prevenir possível
comprometimento do SNC (a hipoglicemia está
associada com aumento do fluxo sanguíneo cerebral
em 2 a 3 vezes).
Margotto, Formiga, 2012
HIPOGLICEMIA E LESÃO CEREBRAL
Hipoglicemia neonatal e lesão cerebral occipital
Autor(es): Peter M. Filan;Terrie E. Inder;Tergus J. Cameron;Michael J.
Apresentação: Fabiana Márcia de Alcântara Morais
 A lesão em região occipital associado a hipoglicemia tem como
consequências a longo prazo a instabilidade,epilepsia e
diminuição da visão.
 A etiologia é desconhecida,no entanto o hiperinsulinismo
transitório pode ser um fator de risco independente.
 Descrição de 4 casos de hipoglicemia,que levaram a lesão
cerebral principalmente em região occipital.
 O que foi descrito nestes casos, já havia sido demonstrado
previamente.
 No entanto,esta amostra foi pequena, e cada RN teve períodos
prolongados e repetidos de hipoglicemia.
 3 dos 4 casos tiveram diagnóstico definitivo de transtorno de
hiperinsulinismo.
LESÃO CEREBRAL E HIPOGLICEMIA
NEONATAL
Traill Z, Squier M, Anslow P.Related Articles, Links Brain
imaging in neonatal hypoglycaemia.
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1998 Sep;79(2):F145-7.
(ARTIGO INTEGRAL!)
Segundo Traill e cl é possível diferenciar a lesão cerebral associada
com hipoglicemia neonatal da lesão cerebral associada com a
isquemia hipóxica cerebral por meio de estudo de imagens. Na
hipoglicemia ocorre um predomínio do envolvimento occipital
sugerindo que a lesão cerebral hipoglicêmica não é o resultado de
isquemia cerebral causada pelas convulsões secundárias. Na lesão
por isquemia hipóxica, o envolvimento predominante são as áreas
“watershed” (divisor das águas) parassagitais, envolvendo as
regiões frontal e parieto-occipital. Consulte os 2 casos relatados
pelos autores de lesão cerebral por hipoglicemia neonatal severa e
prolongada com convulsões.
HIPOGLICEMIA RESISTENTE
 Se for uma hipoglicemia resistente, procure causas, como
a interrupção do acesso venoso, verificar se está em um ambiente
neutro, tratar a acidose, a sepse; avalie a possibilidade do uso de
hidrocortisona (aumenta a glicemia por indução de enzimas
gliconeogênicas por 2-3 dias; não havendo resposta temos a opção do
uso do glucagon (mobiliza glicogênio hepático), e também do diazóxido
(suprime a produção de insulina), MAS JAMAIS SUSPENDE A
NUTRIÇÃO PARENTERAL OU DIMINUIR A OFERTA DE
AMINOÁCIDOS (não conhecemos evidência de que diminuir
aminoácido com o objetivo, teoricamente falando de produzir
inanição, seja uma boa prática para tratar hipoglicemia!).
Considerar maior oferta de lipídios nesta situação ( cuidado com
muita glicose endovenosa: risco de produzir mais CO2 e piorar o
sistema ventilatório). Com menor aporte proteico vamos ter mais
displasia broncopulmonar (doença inflamatória que leva a proteólise,
segundo colocou para todos nós agora em Belo Horizonte o Dr. Wiliam
Ray).OS RN entre 24 semanas e 30 semanas precisam de 3,6 a
4,8g/kg/de proteina!
Margotto, PR
Hipoglicemia Neonatal
Autor(es): William Ray (EUA) (2004)
Se clínica, 200mg/kg de glicose (2 ml/kg de glicose a 10%) e manter
infusão endovenosa continua de glicose (8mg/kg//min). Se a hipoglicemia
persistir baixo 24-36 horas, usar o corticosteróide (hidrocortisona na dose de 515mg/Kg/dia ou prednisona: 2mg/Kg/dia) Este diminui a utilização de glicose
e aumenta a gluconeogênese. Quanto ao glucagon: estimula a glicogenólise.
Não recomendo, pois a glicose sobe muito rapidamente com aumento da
produção de insulina e o problema não se resolve.
Se a hipoglicemia persistir por 3-4 dias, usar o diazóxido. Este inibe o canal de
potássio e a ativação da secreção de insulina pelas células beta pancreáticas. Se
não responder, agregar somatostatina de ação prolongada.
Finalmente, se houver um diagnóstico de hiperinsulinismo persistente, fazer
pacreatectomia parcial ou total.
RN em hipoglicemia persistente, passar para a nutrição parenteral.
Comecei a palestra falando que a hipoglicemia nos confunde muito e é um
problema desde 1937. Gostaria de encorajar a todos vocês a usar valores de
glicemia mais altos para que não tenhamos mais que falar de hipoglicemia.
Distúrbios metabólicos do recém-nascido
Autor(es): Paulo R Margotto , Albaneyde F Formiga
Como conduzimos a hipoglicemia
HIPOGLICEMIA SINTOMÁTICA
AGUDA
 Push somente na presença de clínica, principalmente
apnéia, convulsão: 200 mg/kg de Glicose em 1
minuto, que é igual a 2 ml de Glicose a 10% diluído
em água destilada; manutenção: com Glicose a 10%,
na velocidade de 5 a 8 mg/Kg/min: 0,05 a 0,08 X
peso (kg) X 1440 = quantidade de ml de glicose a
10% que deverá correr em 24 horas.
HIPOGLICEMIA ASSINTOMÁTICA
Perfusão venosa com Glicose, na velocidade de 4-8 mg/kg/min (RN
prematuro: 4-6mg/Kg/min
Importante: no tratamento da Hipoglicemia: reduzir os gastos
energéticos (tratar a septicemia, corrigir a acidose, propiciar
ambiente térmico neutro).
Se a glicemia persistir menor que 50 mg%, 6 horas após, introduzir
Hidrocortisona (aumenta a glicemia por indução das enzimas
gliconeogênicas), na dose de 10mg/kg/dia –12/12 horas, EV, durante
2 a 3 dias ou Prednisona: 2 mg/kg/dia – VO, podendo ser suspenso
abruptamente.
 Não havendo resposta, Glucagon (aumenta a glicemia por
mobilizar glicogênio hepático): ataque: 0,2 mg/kg - EV ou IM
(máximo: 1 mg) e manutenção: 2 a 10 mcg/kg/h. O uso do
glucagon pode fazer com que a glicose suba muito
rapidamente, com aumento da produção de insulina e o
problema não se resolve. Há risco de hiponatremia e
trombocitopenia.
 Se persistir a hipoglicemia: Diazóxido: 10 – 15mg/kg/dia – VO
– 8/8 horas (suprime a secreção pancreática de insulina):
indicado nos casos de hiperinsulinismo grave, como adenoma
de pâncreas.
OBRIGADO!
Dra. Giane Maria César, Dr. Rodrigo Coelho Moreira, Dra. Fabiana Márcia de A. Morais,
Dra. Joseleide Castro e Dr. Paulo R. Margotto