Marcadores Inflamatórios e Infecção
em Pediatria: Revisão Bibliográfica
MONOGRAFIA APRESENTADA AO SUPERVISOR DO
PROGRAMA DE RESIDÊNCIA MÉDICA EM PEDIATRIA DO
HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL
Hospital Regional da Asa Sul
Sylvia Maria Leite Freire
Orientador: Dr. Bruno Vaz da Costa
www.paulomargotto.com.br 10/11/2009
Introdução
 Infecções bacterianas: morbidade e mortalidade em
pediatria
- Inespecificidade dos sintomas:
doença bacteriana invasiva x quadro auto-limitado ?
- Decisão diagnóstica:
antibioticoterapia precoce x observação ?
 Recursos diagnósticos
- Cultura de materiais biológicos: padrão ouro – demora dos
resultados
Introdução
 Marcadores biológicos
- Alta sensibilidade e especificidade, baixo custo, resultados
rápidos, capacidade de estratificação e orientação do
prognóstico
 Reação inflamatória
marcadores inflamatórios
Introdução
 Velocidade de hemossedimentação
- Baixa especificidade
- Sujeita a variações do número, tamanho e forma das
hemáceas e às concentrações de imunoglobulinas
 Citocinas
- Interleucinas 1, 6, 8 e 10; TNF alfa
- Alto custo
 Proteína C reativa
 Procalcitonina
Objetivo
Revisar aspectos relativos à utilização da Proteína C
reativa e da procalcitonina como marcadores de
infecção bacteriana em pacientes pediátricos
Método
 Revisão da literatura - seleção das publicações
pertinentes a partir dos termos: proteína C reativa;
procalcitonina; marcadores biológicos; infecção
bacteriana e criança.
- Bancos de dados : LILACS-BIREME, MEDLINE; MD
Consult e PUBMED.
- Incluídos artigos originais, revisões de literatura,
metanálises, editoriais e livros texto
- Excluídas publicações com mais de 15 anos de divulgação
Aspectos Bioquímicos
Proteína C reativa
 1930 – isolamento a partir do plasma de pacientes
com pneumonia pneumocócica
 Sintetizada nos hepatócitos e macrófagos alveolares
em resposta a citocinas (interleucina 6)
 Função pró e antiinflamatória:
- modulação do complemento
- regulação da opsonização e fagocitose
BOCK, J. L. Evaluation of Cardiac Injury and Function. In: McPherson; Pincus. Henry’s Clinical Diagnosis
and Management by Laboratory Methods. 21 ed. Estados Unidos: Saunders Elsevier, 2007.
Proteína C reativa
 Concentração habitual: 0,1 mg/dl
- eleva-se cerca de 4 a 6 horas após estímulo
- Atinge de 100 a 1.000 x os valores de referência em um a três
dias
 Produzida em vigência de estados inflamatórios:
- 15 a 35 mg/dl – infecção bacteriana invasiva
- 2 a 4 mg/dl – infecção viral
 Avaliação do risco de doença coronariana
Procalcitonina
 Pró-hormônio da calcitonina, codificado pelo gene
CALC -1, secretado pelas células C da tireóide em
condições habituais
- Liberação extra-tireoidiana induzida durante processos
inflamatórios (macrófagos e monócitos)
Catacalcina
Pré-procalcitonina
PROCALCITONINA
Calcitonina
N - procalcitonina
Procalcitonina
 Síntese in vitro: inoculação de pequenas quantidades
de endotoxinas bacterianas
- Detectável no plasma aproximadamente 2 a 3 horas após o
insulto
- Meia-vida: 20 a 24 horas
Procalcitonina
REINHART, K. et. al. Markers for sepsis diagnosis: what is useful? Critical Care Clinics, v. 22,, 2006.
Procalcitonina
 Não possui efeito imunológico bem definido
- Identificação de sítios de ligação da calcitonina nos
linfócitos T e B
- Evidências distintas sobre a produção de citocinas
 Estabilidade em amostras coletadas
 Coleta em EDTA ou heparina
 Fluidos corporais: ausência de associação positiva
 Via de eliminação: controversa
Aplicação Clínica
Sepse
 Sinais específicos se apresentam tardiamente
 Parâmetros laboratoriais tradicionais se elevam em
situações de resposta inflamatória
 PCR
- freqüentemente utilizada
- baixa especificidade
 PCT
- marcador mais específico
- uso bem estabelecido em adultos
Sepse
 PCR x PCT
- Arkader et.al 2006:
PCR: 0,5 mg/dl
PCT: 2,0 ng/ml
PCR
PCT
Sensibilidade
76%
88%
Especificidade
40%
100%
 Avaliação da evolução do quadro
- Padrões distintos de comportamento da PCT entre os
pacientes que se recuperaram e os que foram a óbito
(Jensen et. al., 2006)
Meningite
 Inespecificidade dos sintomas e achados bioquímicos
em fases iniciais
 Elevação dos marcadores inflamatórios no plasma e
no LCR
 PCR – elevado valor preditivo negativo
- PCR no LCR: sensibilidade 86,6%; especificidade 92%
- PCR plasmática: sensibilidade 76%; especificidade 86%
Sensibilidade: 96% Especificidade: 100%
Prasad et. al., 2004
Meningite
 PCT
- Testes de maior valor preditivo (Dubos et. al., 2006) :
PCT plasmática
Proteinorraquia
- Utilidade no seguimento
redução marcante após 48 a 72 horas do início do
tratamento
Infecção do Trato Urinário
 ITU: cistite? pielonefrite?
 Inespecificidade dos sinais clínicos  necessidade de
métodos não invasivos
- PCR , VHS e leucograma – baixos valores preditivos
- PCR – positivamente relacionada a alterações
cintilográficas. Menor sensibilidade e especificidade que a
PCT.
Infecção do Trato Urinário
 PCT- Kotoula et. al. 2008:
lesão
PCT (ng/ml)
grau I
1,6
grau II
2,0
grau III
11,2
 Associação com refluxo vesico-ureteral
- PCT > 0,5 ng/ml: risco de refluxo vesico-ureteral 2,5 x
maior (Leroy et. al., 2007)
Pneumonias
 Exames radiológicos + achados clínicos: baixo poder
na diferenciação da etiologia do quadro
 Uso abusivo de antibióticos
 PCR – baixo valor preditivo positivo; baixa
especificidade
 PCT – marcador útil em imunocompetentes
- maior especificidade - 87,5% x 40% ( Moulin et. al., 2001)
- Orientação da terapêutica – redução do uso de
antimicrobianos de 83% para 44% (Crain et. al., 2004)
Utilização da Proteína C reativa e da
Procalcitonina em Populações Específicas
Neonatos
 PCR
- Não atravessa a barreira placentária
- Elevado valor preditivo negativo
- Marcador diagnóstico superior ao leucograma e comparável
à IL- 6 e o TNF alfa (Caldas et. al., 2008)
 PCT
- Sensibilidade: 50 – 99%
- Elevados níveis séricos nos primeiros dias de vida (5µg/l)
- Superioridade em relação à avaliação de neutrófilos totais e
imaturos – 78 prematuros. (Flender, 2008)
Doença Falciforme
 Estado hipermetabólico mesmo em fases
assintomáticas
- padrão de resposta inflamatória distinto
 Proteínas de fase aguda:
- moderadamente aumentadas em assintomáticos e
significativamente aumentadas nas crises de vaso-oclusão
 Faltam estudos sobre o uso de marcadores
inflamatórios como preditores de infecção nesse
grupo
Neutropênicos
 Infecções  principal causa de mortalidade em
crianças
 Ausência de sinais de doença grave  atraso no
início do tratamento
 Utilização de marcadores biológicos independentes
das alterações orgânicas provocadas pela doença de
base e seu tratamento
 Elevação da PCR: > 9 mg/dl – fator de risco
independente para sepse (Santolaya et. al., 2008)
Neutropênicos
 PCT – marcador mais sensível e específico (Fleishhack
et. al., 2002)
 Classificação do paciente em faixas de risco
- Diferenças estatisticamente significativas entre os níveis de
PCR e PCT em pacientes de alto e baixo risco
Martinez Albarran et.
al., 2009
- Níveis elevado de PCR e evolução para o óbito: p < 0,001
(Santolaya et. al., 2008)
Conclusão
• Avanços no conhecimento da resposta
inflamatória: marcadores biológicos.
 PCR
 Procalcitonina
- Baixa especificidade
- Melhor especificidade
- Elevado valor preditivo
- Elevado valor preditivo
negativo
- Uso rotineiro no período
neonatal
negativo
- Elemento orientador da
terapêutica
- Custo elevado
Conclusão
 Não existe marcador inflamatório disponível na
prática cotidiana capaz de isoladamente identificar
uma infecção bacteriana
 Evidências laboratoriais devem estar
impreterivelmente associadas à clínica
 Faltam estudos controlados, com amostras
adequadas, que orientem o uso dos marcadores
estudados na população pediátrica
Obrigada!