SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Prof. Dr. Carlos R R Carvalho
Grupo de Doenças Intersticiais – 27 anos
HOSPITAL DAS CLÍNICAS - FACULDADE DE MEDICINA
UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Etiologia desconhecida
Variabilidade na apresentação clínica
Variabilidade no curso clínico
Dificuldade de avaliação da atividade
Resolução espontânea
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Tratamento inicial
Baughman and Lower Sarcoidosis 1998
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Estadio radiológico I: sem tratamento
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Pacientes em estadio radiológico I,
com ou sem eritema nodoso e com
função pulmonar normal (CV, DLCO),
não necessitam tratamento com
corticosteróides
(Grau A)
Baughman RP, Selroos O. Evidence-based approach to the treatment of sarcoidosis.
In: Gibson PG, et al eds. Evidence-based respiratory medicine. 2005
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
British Thoracic Society Study
18 months Prednisone (30-10 mg)
Prednisone if necessary
Efeitos a longo prazo do tratamento
Gibson et al. Thorax 1996
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
British Thoracic Society Study
Melhor resposta radiológica e evolução funcional
Gibson et al. Thorax 1996
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Variação na CVF em pacientes estadio II - III
*
* Em relação ao basal p<0,05
*
Pietinalho et al Chest 2002
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Pacientes sintomáticos em estadio
radiológico II - III e com função
pulmonar alterada, respondem
tratamento oral com corticosteróides
(Grau A)
Baughman RP, Selroos O. Evidence-based approach to the treatment of sarcoidosis.
In: Gibson PG, et al eds. Evidence-based respiratory medicine. 2005
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Corticosteróide
Pré
Pós
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Corticosteróide
Pré
Pós
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Corticosteróide
Judson MA Chest 1999
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Judson MA Chest 1999
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Diretriz da ATS / ERS / WASOG: corticóide na sarcoidose
Prednisona 20 – 40 mg/dia
Seguimento 1 a 3 meses
sem resposta: interrrompe
resposta: redução para 5 a 10 mg/dia
Manter tratamento 6 a 12 meses
Statement Am J Respir Crit Care Med 1999
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Alternativas:
– Deflazacort: um estudo, semelhante à prednisona com
menos efeitos colaterais (Rizzato G. Respir Med 1997)
– Dias alternados: um estudo positivo (Spratling. Chest 1985)
– Esteróide inalatório: poucos resultados
– Esteróide tópico: pele e olhos
Osteoporose:
– Não usar cálcio e Vitamina D: calciúria
– Alendronato – OK
(Gonnelli. Calcif Tissue Int 1997)
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Estratégia terapêutica baseada na fase da doença
Aguda: autolimitada
doença < 2 anos
alteração residual por fibrose
Crônica
doença > 2 anos
algumas manifestações indicam a evolução
Refratária
progressão
Cortesia RP Baughman
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Sintomas
Nenhum
Órgão único
Multi órgãos
Observa
Tópico
Prednisona
20-40 mg
Pele grave:
Hidroxicloroquina
Sem resposta
Resposta
Sem resposta
Reduzir
< 10 mg
Não:
Inicia metotrexato
Sim:
Manter esquema
Resposta:
Retira prednisona
Sem Resposta:
Considerar outros agentes
Cortesia RP Baughman
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Alternativas aos corticosteróides
Agentes citotóxicos
metotrexato
leflunamida
Azatioprina
ciclofosfamida
Antimicrobianos
hidroxicloroquina
Minociclina
Moduladores de citoquinas
talidomida
infliximab
Cortesia RP Baughman
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Sintomas
Nenhum
Órgão único
Multi órgãos
Observa
Tópico
Prednisona
20-40 mg
Pele grave:
Hidroxicloroquina
Sem resposta
Resposta
Sem resposta
Reduzir
< 10 mg
Sim:
Manter esquema
Não:
Inicia metotrexato
Resposta:
Retira prednisona
Sem Resposta:
Considerar outros agentes
Cortesia RP Baughman
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Davies Br J Dis Chest 1963; Hirsch Am Rev Respir Dis 1961; Jones E et al. J Am Acad Dermatol
1990; Morse SI et al. Am J Med 1961; Siltzbach LE, Teirstein AS. Acta Med Scand 1964
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Reduz prednisona
< 10 mg/d
Sim
Não
Mantém
Prednisona
Agente citotóxico:
Metotrexato
Azatioprina
Leflunomida
Resposta a uma
droga
Não
Segundo
agente
Considerar
Anti-TNF
Sim
Retirar prednisona
Cortesia RP Baughman
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Metotrexato: 1 ano tratamento
Cortesia RP Baughman
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Metotrexato > 2 anos tratamento
Lower, Baughman. Arch Intern Med 1995
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Metotrexato para órgãos específicos
• Doença Neurológica
– Não respondedores ao
MTX geralmente tratados
com ciclofosfamida
• Doença Ocular
– Não respondedores ao
MTX geralmente
respondem a
combinação de drogas
citotóxicas
Lower et al Arch Intern Med 1997
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Metotrexato para poupar corticóide
• Pacientes com MTX
necessitam de menor
dose de prednisona
• Foi associado a redução
significante do ganho
de peso
Baughman et al Sarcoidosis 2000
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Metotrexato
Avaliação inicial e no seguimento
Hemograma
Função hepática + função renal
Dose inicial: 10 mg/semana
Dose máxima: 15 a 20 mg/semana
Redução de toxicidade
metade da dose em 2 dias
folato (1 mg/dia - Morgan, S.L et al. Ann Intern Med 121:833-841)
Reduzir dose se neutropenia
Cortesia RP Baughman
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Metotrexato: toxidade pulmonar
Relatado em 1 a 5% de uso prolongado
Provável efeito cumulativo relacionado à dose
Diferencial sarcoidose x toxicidade MTX
LBA não diferencia (CD4 aumentado)
PFP de rotina (mínimo a cada 6 meses)
Tosse inexplicável pode ser pelo MTX
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Azatioprina
Alguns estudos mostraram benefício
Pacheo et al Sarcoidosis 1985
Muller-Quernheim J et al Eur Respir J 1999
Pouca utilidade na fase crônica
Pacientes não respondedores ao corticóide
também com baixa resposta à azatioprina 2 em 10
(Lewis et al Sarcoidosis 1999)
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Leflunomida (Arava)
Droga imunomoduladora
Inibe a enzima mitocondrial dihidroorotato
desidrogenase (DHODH), ação central na síntese do
ribonucleotídeo pirimidina uridina monofosaato
Semelhante ao metotrexato
Menor toxicidade gastro-intestinal
Pode ser usada associada ao MTX
Kremer JM, et al. Ann Intern Med 2002
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Leflunomida (Arava)
Evaluation
Total
Eye
Lung
Total Number
32
28
16
Complete Response
16
15
7
Partial Response
9
8
5
25 (78%)
23 (82%)
12(75%)
No Response
4
2
2
Toxicity
3
3
2
Complete + Partial Response
Baughman and Lower Sarcoidosis 2004
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Metrotrexato + Leflunomida
15 pacientes
12 responderam (80%)
9 resposta completa
3 resposta parcial
2 não apresentaram melhora
1 interrompeu leflunomida por náusea
manteve o MTX
Cortesia RP Baughman
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Talidomida
•anti-inflammatory activity
•Inhibits TNF release by macrophages
•Treatment of M. tuberculosis patients with
thalidomide reduces TNF release
(Tramontana et al Mol Med 1995)
•Has significant toxicity
•Teratogenic
•Peripheral neuropathy
•Somnolence
Cortesia RP Baughman
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Talidomida
• Case reports suggesting thalidomide of benefit in
sarcoidosis (Carlisemo et al J Am Acad Derm 1995)
• We studied lupus pernio because it is a chronic form of
disease with minimal chance of spontaneous remission
within four months of study
• Dose escalation trial to determine dose
– 50-800 mg per day had been previously used
• Was of limited value for pulmonary disease (Judson MA et
al Sarcoidosis 2006)
Baughman et al Chest 2002
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Talidomida
Cortesia RP Baughman
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Anti TNF
• A large randomized trial demonstrated
benefit for treating chronic pulmonary
sarcoidosis
– 135 patients in a double blind randomized trial
2:1 infliximab to placebo
– Primary endpoint improvement in FVC
• This study to confirm observations made by
case series and a smaller clinical trial
Baughman RP, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006
Study Design
138 Pts with
chronic pulmonary
sarcoidosis
Placebo (n = 45)
R
Infliximab 3 mg/kg (n = 46)
Infliximab 5 mg/kg (n = 47)
Study drug
0 2
6
12
18
24
30
36
44
52
R
Randomization
Primary
Endpoint
Safety Follow ups
Primary Endpoint
Change from Baseline in % Predicted FVC at Week 24
5
p = 0.038
LS Mean +/- SE
p = 0.116
p = 0.041
4
3
2.8
2
2.5
Improved
2.2
1
0
0.0
Placebo
3 mg/kg
5 mg/kg
Combined IFX
(n = 45)
(n = 46)
(n = 47)
(n = 93)
* Analysis uses last observation carried forward to input missing values
Worsened
SARCOIDOSE: TRATAMENTO
Conclusão
• Nem todos pacientes necessitam
tratamento
• Pelo menos metade dos tratados
necessitam de tratamento de dois anos
• Agentes poupadores de CE reduzem a
toxicidade
• Falha pode ser por complicações como
hipertensão pulmonar
Conclusion
• Not all patients with sarcoidosis require
therapy
• At least half of patients treated will require
two years or less of therapy
• Steroid sparing agents may reduce toxicity
from therapy
• Failure to respond to therapy can be due to
secondary complications
– Pulmonary hypertension
Sarcoidosis - Treatment
• Pulmonary:
– Control exposures
– No treatment:
• Stage I
• Stage II and III asymptomatic/mild symptoms and normal PFP
– Treat:
• Stage II and III worsening of pulmonary function and radiology.
• Stage IV
• Extra-thoracic:
– Heart, Eyes, Neurologic, Renal - always need treatment
– Skin, Liver and constitutional symptoms - individualize
King TE. UpToDate, 2007
Major Inclusion Criteria
• ≥ 18 years old with histologically proven sarcoidosis
• Onset at least 1 year prior to screening
• Evidence of parenchymal disease on CXR (Stage 2 and
3)
• FVC ≥ 50 and ≤ 85% of predicted values
• MRC dyspnea score of ≥ Grade 1
• Treatment with ≥ 10mg/day prednisone or 1 or more
immunosuppresant for at least 3 months prior to
screening
• Stable treatment regimen for at least 4 weeks prior to
randomization
Systemic Therapy
Change in Percent predicted FVC
Infliximab was Larger than Prednisone
*
Pietinalho et al Chest 1999; 116: 424-431 Baughman RP, et al.Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174: 795-782
Mortality
•1 subject died during the study
– Patient was treated with placebo
– Death due to respiratory failure due
severe pulmonary sarcoidosis
•1 patient treated with infliximab died
during 9 month follow up of sarcoma
Prednisolone Followed by Budesonide in Newly Sarcoidosis
A Double-Blind, Placebo-Controlled Multicenter Study
Treated group: improvement chest Xray at 6 months
Pietinalho. Chest, 1999
Prednisolone Followed by Budesonide in Newly Sarcoidosis
A Double-Blind, Placebo-Controlled Multicenter Study
FVC < 80% (10 treated x 13 placebo) p = 0,057
Pietinalho. Chest, 1999
Prednisolone Followed by Budesonide in Newly Sarcoidosis
A Double-Blind, Placebo-Controlled Multicenter Study
• Stage I no treatment
• Prednisolona + Budesonide better than placebo
• Alternative for long time treatment
Pietinalho. Chest, 1999
Sarcoidosis - Treatment
Imunossuppressive
• Contraindication or refusal for steroids
• Sparing agent for steroids
• Refractary disease
• Drugs:
– Azathioprine: 2 small studies with positives results
(Muller-Quernheim. Eur Respir J 1999)
– Cyclophosphamide: rarely used
– Ciclosporina A: negative study
– Methotrexate: more relevant
– Levuflonide (Arava)
(Wyser. Eur Respir J 1999)
Prolonged Use of Methotrexate for Sarcoidosis
•50 patients – follow up 2 years
Lower. Arch Intern Med, 1995
Prolonged Use of Methotrexate for Sarcoidosis
Lower. Arch Intern Med, 1995
Prolonged Use of Methotrexate for Sarcoidosis
• MTX is well tolerated and efficient as a sparing
agent for steroid
Lower. Arch Intern Med, 1995
A Clinical Approach to the Use of
Methotrexate for Sarcoidosis
Hepatic toxicity - 15% > 2 years
Baughman. Thorax, 1999.
SARCOIDOSIS
HC USP – São Paulo, Brasil
Methotrexate
 10 patients
 Age: 548,5
 Sex: - male 2 (20%)
- female 8 (80%)
 Race: - white 5 (50%)
- black 5 (50%)
 Pulmonary symptoms: 8 (80%)
HC-FMUSP
MTX – Sarcoidosis
Results
FVC
FEV1
(n=5)
Pre MTX
Pos MTX
p
62  11 (%)
1,92  0,6
71  19 (%)
1,68  0,5
70  24 (%)
2,09  0,7
76  18 (%)
1,77  0,5
0,3
0,3
0,5
0,6
(n=5)
Any patient worsen pulmonary function after 1 year
HC-FMUSP
MTX – Sarcoidosis
Results
• 1 uveitis: resolution
• 1 facial paralysis: resolution
• 3 skin: 3 improvement
• 1 Cardiac:
– Partial response
HC-FMUSP
Sarcoidosis - Treatment
• Cloroquina: 750 – 250 mg/d
– Good results for skin and hypercalcemia
– Colateral effect: ocular
• Antiinflamatórios - hipercarcelmia
• Drogas com ação Anti-TNF
Randomized Trial of Prolonged Chloroquine
Therapy in Advanced Pulmonary Sarcoidosis
BALTZAN. AJRCCM, 1999.
Sarcoidosis - Treatment
Anti-TNF
– Thalidomide – cutaneous sarcoidosis
– Penthoxifylline
– Infliximab (anti-TNF)
– Etarnacept (anti-TNF) – 1 negative
study
Sarcoidosis - Treatment
• Infliximab
– Greater experience with systemic
disease: ocular e cutânea.
– Pulmonary sarcoidosis: few publications
– Tuberculosis
Infliximab Therapy in Chronic Sarcoidosis
and Pulmonary Involvement
Baughman et al. Am J Respir Crit Care Med 2006
Infliximab Therapy in Chronic Sarcoidosis
and Pulmonary Involvement
Baughman et al. Am J Respir Crit Care Med 2006
Systematic review of Immunosuppressive and
cytotoxic therapy for pulmonary sarcoidosis.
• In two small studies methotrexate and pentoxifylline
were associated with a steroid sparing effect.
• The current body of evidence supporting the use of
immunosuppressive agents and cytotoxic therapies
is limited. Side-effects associated with some of the
therapies were severe.
Paramothayan et al. Cochrane Database Syst Rev 2006.
Medium term survival of patients undergoing lung
transplantation for end stage pulmonary sarcoidosis
Walker: Thorax 1998
Alternatives to Corticosteroids
Cytotoxic Agents
•
•
•
•
Methotrexate
Leflunamide
Azathioprine
Cyclophosphamide
Cytokine Modulators
• Thalidomide
• Infliximab
Antimicrobials
• Hydroxychloroquine
• Minocycline
Tumor Necrosis Factor
• TNF is a central cytokine in chronioc
inflammatory conditions
• It is secreted by several effector cells
– Especially macrophages
• It has multiple effects in the cytokine
cascade
– Initiation of the granulomatous reaction
– Neutrophil chemotaxtic
HLA T cell antigen
Class
receptor
II
T cell
Activation
APC
Ag peptide
CD4
IL-2; IFN-g; IL-12; IL-18; TNF
HLA T cell antigen
Class
receptor
II
T cell
Activation
APC
Ag peptide
CD4
IL-2; IFN-g; IL-12; IL-18; TNF
TNF knock out
mouse does not
Form granulomas
HLA T cell antigen
Class
receptor
II
T cell
Activation
APC
Ag peptide
CD4
IL-2; IFN-g; IL-12; IL-18; TNF
IL-10
RESOLUTION
TNF; IL-8
FIBROSIS
Spontaneous Release of TNF by Alveolar
Macrophages retrieved by BAL
Untreated
Sarcoidosis
Treated
Sarcoidosis
Baughman et al J Lab Clin Med 1990 115: 36-42
Controls
Smokers
Controls
Nonsmokers
TNF release of BAL Retrieved
Alveolar Macrophages
Ziegenhagen et al Sarcoidosis 2002; 19:185-190.