SARCOIDOSE: TRATAMENTO Prof. Dr. Carlos R R Carvalho Grupo de Doenças Intersticiais – 27 anos HOSPITAL DAS CLÍNICAS - FACULDADE DE MEDICINA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO SARCOIDOSE: TRATAMENTO Etiologia desconhecida Variabilidade na apresentação clínica Variabilidade no curso clínico Dificuldade de avaliação da atividade Resolução espontânea SARCOIDOSE: TRATAMENTO Tratamento inicial Baughman and Lower Sarcoidosis 1998 SARCOIDOSE: TRATAMENTO Estadio radiológico I: sem tratamento SARCOIDOSE: TRATAMENTO Pacientes em estadio radiológico I, com ou sem eritema nodoso e com função pulmonar normal (CV, DLCO), não necessitam tratamento com corticosteróides (Grau A) Baughman RP, Selroos O. Evidence-based approach to the treatment of sarcoidosis. In: Gibson PG, et al eds. Evidence-based respiratory medicine. 2005 SARCOIDOSE: TRATAMENTO British Thoracic Society Study 18 months Prednisone (30-10 mg) Prednisone if necessary Efeitos a longo prazo do tratamento Gibson et al. Thorax 1996 SARCOIDOSE: TRATAMENTO British Thoracic Society Study Melhor resposta radiológica e evolução funcional Gibson et al. Thorax 1996 SARCOIDOSE: TRATAMENTO Variação na CVF em pacientes estadio II - III * * Em relação ao basal p<0,05 * Pietinalho et al Chest 2002 SARCOIDOSE: TRATAMENTO Pacientes sintomáticos em estadio radiológico II - III e com função pulmonar alterada, respondem tratamento oral com corticosteróides (Grau A) Baughman RP, Selroos O. Evidence-based approach to the treatment of sarcoidosis. In: Gibson PG, et al eds. Evidence-based respiratory medicine. 2005 SARCOIDOSE: TRATAMENTO Corticosteróide Pré Pós SARCOIDOSE: TRATAMENTO Corticosteróide Pré Pós SARCOIDOSE: TRATAMENTO Corticosteróide Judson MA Chest 1999 SARCOIDOSE: TRATAMENTO Judson MA Chest 1999 SARCOIDOSE: TRATAMENTO Diretriz da ATS / ERS / WASOG: corticóide na sarcoidose Prednisona 20 – 40 mg/dia Seguimento 1 a 3 meses sem resposta: interrrompe resposta: redução para 5 a 10 mg/dia Manter tratamento 6 a 12 meses Statement Am J Respir Crit Care Med 1999 SARCOIDOSE: TRATAMENTO Alternativas: – Deflazacort: um estudo, semelhante à prednisona com menos efeitos colaterais (Rizzato G. Respir Med 1997) – Dias alternados: um estudo positivo (Spratling. Chest 1985) – Esteróide inalatório: poucos resultados – Esteróide tópico: pele e olhos Osteoporose: – Não usar cálcio e Vitamina D: calciúria – Alendronato – OK (Gonnelli. Calcif Tissue Int 1997) SARCOIDOSE: TRATAMENTO Estratégia terapêutica baseada na fase da doença Aguda: autolimitada doença < 2 anos alteração residual por fibrose Crônica doença > 2 anos algumas manifestações indicam a evolução Refratária progressão Cortesia RP Baughman SARCOIDOSE: TRATAMENTO Sintomas Nenhum Órgão único Multi órgãos Observa Tópico Prednisona 20-40 mg Pele grave: Hidroxicloroquina Sem resposta Resposta Sem resposta Reduzir < 10 mg Não: Inicia metotrexato Sim: Manter esquema Resposta: Retira prednisona Sem Resposta: Considerar outros agentes Cortesia RP Baughman SARCOIDOSE: TRATAMENTO Alternativas aos corticosteróides Agentes citotóxicos metotrexato leflunamida Azatioprina ciclofosfamida Antimicrobianos hidroxicloroquina Minociclina Moduladores de citoquinas talidomida infliximab Cortesia RP Baughman SARCOIDOSE: TRATAMENTO Sintomas Nenhum Órgão único Multi órgãos Observa Tópico Prednisona 20-40 mg Pele grave: Hidroxicloroquina Sem resposta Resposta Sem resposta Reduzir < 10 mg Sim: Manter esquema Não: Inicia metotrexato Resposta: Retira prednisona Sem Resposta: Considerar outros agentes Cortesia RP Baughman SARCOIDOSE: TRATAMENTO Davies Br J Dis Chest 1963; Hirsch Am Rev Respir Dis 1961; Jones E et al. J Am Acad Dermatol 1990; Morse SI et al. Am J Med 1961; Siltzbach LE, Teirstein AS. Acta Med Scand 1964 SARCOIDOSE: TRATAMENTO Reduz prednisona < 10 mg/d Sim Não Mantém Prednisona Agente citotóxico: Metotrexato Azatioprina Leflunomida Resposta a uma droga Não Segundo agente Considerar Anti-TNF Sim Retirar prednisona Cortesia RP Baughman SARCOIDOSE: TRATAMENTO Metotrexato: 1 ano tratamento Cortesia RP Baughman SARCOIDOSE: TRATAMENTO Metotrexato > 2 anos tratamento Lower, Baughman. Arch Intern Med 1995 SARCOIDOSE: TRATAMENTO Metotrexato para órgãos específicos • Doença Neurológica – Não respondedores ao MTX geralmente tratados com ciclofosfamida • Doença Ocular – Não respondedores ao MTX geralmente respondem a combinação de drogas citotóxicas Lower et al Arch Intern Med 1997 SARCOIDOSE: TRATAMENTO Metotrexato para poupar corticóide • Pacientes com MTX necessitam de menor dose de prednisona • Foi associado a redução significante do ganho de peso Baughman et al Sarcoidosis 2000 SARCOIDOSE: TRATAMENTO Metotrexato Avaliação inicial e no seguimento Hemograma Função hepática + função renal Dose inicial: 10 mg/semana Dose máxima: 15 a 20 mg/semana Redução de toxicidade metade da dose em 2 dias folato (1 mg/dia - Morgan, S.L et al. Ann Intern Med 121:833-841) Reduzir dose se neutropenia Cortesia RP Baughman SARCOIDOSE: TRATAMENTO Metotrexato: toxidade pulmonar Relatado em 1 a 5% de uso prolongado Provável efeito cumulativo relacionado à dose Diferencial sarcoidose x toxicidade MTX LBA não diferencia (CD4 aumentado) PFP de rotina (mínimo a cada 6 meses) Tosse inexplicável pode ser pelo MTX SARCOIDOSE: TRATAMENTO Azatioprina Alguns estudos mostraram benefício Pacheo et al Sarcoidosis 1985 Muller-Quernheim J et al Eur Respir J 1999 Pouca utilidade na fase crônica Pacientes não respondedores ao corticóide também com baixa resposta à azatioprina 2 em 10 (Lewis et al Sarcoidosis 1999) SARCOIDOSE: TRATAMENTO Leflunomida (Arava) Droga imunomoduladora Inibe a enzima mitocondrial dihidroorotato desidrogenase (DHODH), ação central na síntese do ribonucleotídeo pirimidina uridina monofosaato Semelhante ao metotrexato Menor toxicidade gastro-intestinal Pode ser usada associada ao MTX Kremer JM, et al. Ann Intern Med 2002 SARCOIDOSE: TRATAMENTO Leflunomida (Arava) Evaluation Total Eye Lung Total Number 32 28 16 Complete Response 16 15 7 Partial Response 9 8 5 25 (78%) 23 (82%) 12(75%) No Response 4 2 2 Toxicity 3 3 2 Complete + Partial Response Baughman and Lower Sarcoidosis 2004 SARCOIDOSE: TRATAMENTO Metrotrexato + Leflunomida 15 pacientes 12 responderam (80%) 9 resposta completa 3 resposta parcial 2 não apresentaram melhora 1 interrompeu leflunomida por náusea manteve o MTX Cortesia RP Baughman SARCOIDOSE: TRATAMENTO Talidomida •anti-inflammatory activity •Inhibits TNF release by macrophages •Treatment of M. tuberculosis patients with thalidomide reduces TNF release (Tramontana et al Mol Med 1995) •Has significant toxicity •Teratogenic •Peripheral neuropathy •Somnolence Cortesia RP Baughman SARCOIDOSE: TRATAMENTO Talidomida • Case reports suggesting thalidomide of benefit in sarcoidosis (Carlisemo et al J Am Acad Derm 1995) • We studied lupus pernio because it is a chronic form of disease with minimal chance of spontaneous remission within four months of study • Dose escalation trial to determine dose – 50-800 mg per day had been previously used • Was of limited value for pulmonary disease (Judson MA et al Sarcoidosis 2006) Baughman et al Chest 2002 SARCOIDOSE: TRATAMENTO Talidomida Cortesia RP Baughman SARCOIDOSE: TRATAMENTO Anti TNF • A large randomized trial demonstrated benefit for treating chronic pulmonary sarcoidosis – 135 patients in a double blind randomized trial 2:1 infliximab to placebo – Primary endpoint improvement in FVC • This study to confirm observations made by case series and a smaller clinical trial Baughman RP, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Study Design 138 Pts with chronic pulmonary sarcoidosis Placebo (n = 45) R Infliximab 3 mg/kg (n = 46) Infliximab 5 mg/kg (n = 47) Study drug 0 2 6 12 18 24 30 36 44 52 R Randomization Primary Endpoint Safety Follow ups Primary Endpoint Change from Baseline in % Predicted FVC at Week 24 5 p = 0.038 LS Mean +/- SE p = 0.116 p = 0.041 4 3 2.8 2 2.5 Improved 2.2 1 0 0.0 Placebo 3 mg/kg 5 mg/kg Combined IFX (n = 45) (n = 46) (n = 47) (n = 93) * Analysis uses last observation carried forward to input missing values Worsened SARCOIDOSE: TRATAMENTO Conclusão • Nem todos pacientes necessitam tratamento • Pelo menos metade dos tratados necessitam de tratamento de dois anos • Agentes poupadores de CE reduzem a toxicidade • Falha pode ser por complicações como hipertensão pulmonar Conclusion • Not all patients with sarcoidosis require therapy • At least half of patients treated will require two years or less of therapy • Steroid sparing agents may reduce toxicity from therapy • Failure to respond to therapy can be due to secondary complications – Pulmonary hypertension Sarcoidosis - Treatment • Pulmonary: – Control exposures – No treatment: • Stage I • Stage II and III asymptomatic/mild symptoms and normal PFP – Treat: • Stage II and III worsening of pulmonary function and radiology. • Stage IV • Extra-thoracic: – Heart, Eyes, Neurologic, Renal - always need treatment – Skin, Liver and constitutional symptoms - individualize King TE. UpToDate, 2007 Major Inclusion Criteria • ≥ 18 years old with histologically proven sarcoidosis • Onset at least 1 year prior to screening • Evidence of parenchymal disease on CXR (Stage 2 and 3) • FVC ≥ 50 and ≤ 85% of predicted values • MRC dyspnea score of ≥ Grade 1 • Treatment with ≥ 10mg/day prednisone or 1 or more immunosuppresant for at least 3 months prior to screening • Stable treatment regimen for at least 4 weeks prior to randomization Systemic Therapy Change in Percent predicted FVC Infliximab was Larger than Prednisone * Pietinalho et al Chest 1999; 116: 424-431 Baughman RP, et al.Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174: 795-782 Mortality •1 subject died during the study – Patient was treated with placebo – Death due to respiratory failure due severe pulmonary sarcoidosis •1 patient treated with infliximab died during 9 month follow up of sarcoma Prednisolone Followed by Budesonide in Newly Sarcoidosis A Double-Blind, Placebo-Controlled Multicenter Study Treated group: improvement chest Xray at 6 months Pietinalho. Chest, 1999 Prednisolone Followed by Budesonide in Newly Sarcoidosis A Double-Blind, Placebo-Controlled Multicenter Study FVC < 80% (10 treated x 13 placebo) p = 0,057 Pietinalho. Chest, 1999 Prednisolone Followed by Budesonide in Newly Sarcoidosis A Double-Blind, Placebo-Controlled Multicenter Study • Stage I no treatment • Prednisolona + Budesonide better than placebo • Alternative for long time treatment Pietinalho. Chest, 1999 Sarcoidosis - Treatment Imunossuppressive • Contraindication or refusal for steroids • Sparing agent for steroids • Refractary disease • Drugs: – Azathioprine: 2 small studies with positives results (Muller-Quernheim. Eur Respir J 1999) – Cyclophosphamide: rarely used – Ciclosporina A: negative study – Methotrexate: more relevant – Levuflonide (Arava) (Wyser. Eur Respir J 1999) Prolonged Use of Methotrexate for Sarcoidosis •50 patients – follow up 2 years Lower. Arch Intern Med, 1995 Prolonged Use of Methotrexate for Sarcoidosis Lower. Arch Intern Med, 1995 Prolonged Use of Methotrexate for Sarcoidosis • MTX is well tolerated and efficient as a sparing agent for steroid Lower. Arch Intern Med, 1995 A Clinical Approach to the Use of Methotrexate for Sarcoidosis Hepatic toxicity - 15% > 2 years Baughman. Thorax, 1999. SARCOIDOSIS HC USP – São Paulo, Brasil Methotrexate 10 patients Age: 548,5 Sex: - male 2 (20%) - female 8 (80%) Race: - white 5 (50%) - black 5 (50%) Pulmonary symptoms: 8 (80%) HC-FMUSP MTX – Sarcoidosis Results FVC FEV1 (n=5) Pre MTX Pos MTX p 62 11 (%) 1,92 0,6 71 19 (%) 1,68 0,5 70 24 (%) 2,09 0,7 76 18 (%) 1,77 0,5 0,3 0,3 0,5 0,6 (n=5) Any patient worsen pulmonary function after 1 year HC-FMUSP MTX – Sarcoidosis Results • 1 uveitis: resolution • 1 facial paralysis: resolution • 3 skin: 3 improvement • 1 Cardiac: – Partial response HC-FMUSP Sarcoidosis - Treatment • Cloroquina: 750 – 250 mg/d – Good results for skin and hypercalcemia – Colateral effect: ocular • Antiinflamatórios - hipercarcelmia • Drogas com ação Anti-TNF Randomized Trial of Prolonged Chloroquine Therapy in Advanced Pulmonary Sarcoidosis BALTZAN. AJRCCM, 1999. Sarcoidosis - Treatment Anti-TNF – Thalidomide – cutaneous sarcoidosis – Penthoxifylline – Infliximab (anti-TNF) – Etarnacept (anti-TNF) – 1 negative study Sarcoidosis - Treatment • Infliximab – Greater experience with systemic disease: ocular e cutânea. – Pulmonary sarcoidosis: few publications – Tuberculosis Infliximab Therapy in Chronic Sarcoidosis and Pulmonary Involvement Baughman et al. Am J Respir Crit Care Med 2006 Infliximab Therapy in Chronic Sarcoidosis and Pulmonary Involvement Baughman et al. Am J Respir Crit Care Med 2006 Systematic review of Immunosuppressive and cytotoxic therapy for pulmonary sarcoidosis. • In two small studies methotrexate and pentoxifylline were associated with a steroid sparing effect. • The current body of evidence supporting the use of immunosuppressive agents and cytotoxic therapies is limited. Side-effects associated with some of the therapies were severe. Paramothayan et al. Cochrane Database Syst Rev 2006. Medium term survival of patients undergoing lung transplantation for end stage pulmonary sarcoidosis Walker: Thorax 1998 Alternatives to Corticosteroids Cytotoxic Agents • • • • Methotrexate Leflunamide Azathioprine Cyclophosphamide Cytokine Modulators • Thalidomide • Infliximab Antimicrobials • Hydroxychloroquine • Minocycline Tumor Necrosis Factor • TNF is a central cytokine in chronioc inflammatory conditions • It is secreted by several effector cells – Especially macrophages • It has multiple effects in the cytokine cascade – Initiation of the granulomatous reaction – Neutrophil chemotaxtic HLA T cell antigen Class receptor II T cell Activation APC Ag peptide CD4 IL-2; IFN-g; IL-12; IL-18; TNF HLA T cell antigen Class receptor II T cell Activation APC Ag peptide CD4 IL-2; IFN-g; IL-12; IL-18; TNF TNF knock out mouse does not Form granulomas HLA T cell antigen Class receptor II T cell Activation APC Ag peptide CD4 IL-2; IFN-g; IL-12; IL-18; TNF IL-10 RESOLUTION TNF; IL-8 FIBROSIS Spontaneous Release of TNF by Alveolar Macrophages retrieved by BAL Untreated Sarcoidosis Treated Sarcoidosis Baughman et al J Lab Clin Med 1990 115: 36-42 Controls Smokers Controls Nonsmokers TNF release of BAL Retrieved Alveolar Macrophages Ziegenhagen et al Sarcoidosis 2002; 19:185-190.
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