Câncer de Próstata
• Neoplasia mais freqüente do homem
• Ultrapassou tumor de pulmão e cólon.
• Entre 8 a 10% dos homens
desenvolvem CaP.
Srougi
1
Câncer de Próstata
• Incidência
– Varia geograficamente
• Shangai 0,8/1000.000 novos casos / ano.
• Atlanta 100/1000.000
• Migrantes de área de menor prevalência para
áreas de maior prevalência, passam a ter
maior incidência da neoplasia, que se
manifesta na 1ª geração de descendentes.
– Nos USA: 2 x mais freqüente nos negros
do que nos brancos.
– Não se repete demais países.
Srougi
2
Câncer de Próstata
• Raro antes dos 50 anos
• Aumenta progressivamente com a idade
• 50-60% dos homens acima dos 80 anos apresenta
neoplasia primária da próstata quando a glândula
é estudada através de cortes seriados (necrópsia).
• Apenas 5% a 28% destes manifestam-se
clinicamente, indicando que os tumores
diagnosticados incidentalmente têm uma evolução
mais benigna.
• Observações sugerem que este tumor é mais
agressivo em indivíduos jovens.
Srougi
3
Câncer de Próstata
• Critérios para avaliar a agressividade
do tumor antes da cirurgia:
– Gleason, PSA, Toque/RNM
• Critérios para avaliar a agressividade
do tumor depois da cirurgia:
– Volume tumoral, acometimento
linfonodal, porcentagem dos
componentes Grau IV e V.
Srougi
4
Incidência de CaP em autópsia e
diagnosticados clinicamente em programas de
detecção de câncer
Idade (anos)
Autópsia*
Clinica**
50-59
11%
4%
60-69
24%
11%
70-79
32%
23%
>80
44%
28%
Bostwick 1992
Srougi
Cooner
1990
5
Câncer de Próstata
• Etiologia
• Desconhecida
– Genética: é um pouco mais elevada em
familiares de portadores da doença.
– A existência de um parente de 1º grau
com CaP aumenta em 2x a incidência e
em dois parentes de 1º grau aumenta em
6x a chance de se desenvolver um tumor.
Srougi
6
Câncer de Próstata
• Etiologia
– Agente infeccioso: incidência maior em
pacientes com história prévia de DST,
mas não confirmados em estudos
controlados. Mas esta influência não
pode ser descartada porque em células de
CaP têm sido identificadas partículas
virais incluindo HSV tipo II ou
citomegalovírus.
Srougi
7
Câncer de Próstata
• Etiologia
– Hormônios:
• A regressão da neoplasia após a supressão dos níveis
séricos de androgênio
• A observação experimental de que ratos tratados
cronicamente com testosterona desenvolvem CaP
• Fizeram com que se preconizasse uma associação entre
CaP e estes hormônios.
• Estudos subseqüentes não conseguiram demonstrar
alterações hormonais (Te, FSH, LH e estradiol)
• Andrógenos não são carcinogenéticos, apenas aceleram
o crescimento da neoplasia existente.
Srougi
8
Câncer de Próstata
• Etiologia
– Dieta: Dieta rica em gordura aumenta os
riscos do aparecimento deste tumores.
– Vitamina A
– Dieta rica em cádmio e zinco.
Srougi
9
Câncer de Próstata
• PATOLOGIA
– Mais de 95% representados pelo
adenocarcinoma.
– Restantes: sarcomas, carcinoma epidermóide e
carcinoma células transicionais.
– Adenocarcinoma originam-se ácinos prostáticos
e localizam-se na periferia da glândula em 45%
casos, na periferia e área central em 55% casos
e somente na área central 0,5% dos casos.
Srougi
10
Câncer de Próstata
• PATOLOGIA
– Invasão dos espaços peri-neurais foi, no
passado considerado um sinal de mau
prognóstico.
– Ao que parece pode ocorrer tanto em
tumores de menor ou maior agressividade
devido à proximidade entre os ácinos
prostáticos e espaços peri-neurais.
Srougi
11
Câncer de Próstata
• PATOLOGIA
– O grau histológico dos adenocarcinomas
constitui importante fator prognóstico,
relacionando-se com o comportamento biológico
do tumor e a sobrevida do paciente.
– Como os tumores de próstata são bastante
heterogêneos sob o ponto de vista histológico,
com áreas de maior e menor diferenciação, a
graduação histológica da neoplasia é feita
considerando-se as áreas de maior anaplasia..
– Os dois mais utilizados são os de Mostofi e
Gleason
Srougi
12
Graduação
histológica.
Metástases
ganglionares.
Sobrevida de
5 anos.
I
16%
100%
II
39%
40%
III
60%
0%
Srougi
13
Sistema Mostofi
Considera: grau de anaplasia celular e a morfologia
das glândulas
Grau I
Tumores que formam glândulas e
cujas células exibem discreta
anaplasia.
Grau II
Tumores que formam glândulas e
cujas células exibem moderada
anaplasia.
Grau III
Tumores que não formam
glândulas ou que demonstram
intensa anaplasia celular.
Srougi
14
Sistema Gleason
• Valoriza o padrão glandular e a relação
entre as glândulas e o estroma.
• Os tumores são classificados em 5 graus.
• Grau 1 as lesões são mais diferenciadas.
• Grau 5 as mais indiferenciadas.
• Soma dos graus do padrão primário
(predominante) e do padrão secundário
(áreas menos representativas).
• Neoplasias mais diferenciadas grau 2 (1+1)
• Neoplasias anaplásicas grau 10 (5+5).
Srougi
15
Sobrevida do paciente
• Relaciona-se diretamente com o grau
histológico pelo sistema Gleason.
• A ocorrência de fosfatase ácida
elevada, a presença de metástase
óssea e a existência de hidronefrose,
também se correlacionam com o grau
histológico do tumor.
Srougi
16
História Natural
• Apresentação inicial
– Passado: a maioria (60%) dos pacientes com
câncer da próstata apresentava-se de inicio, com
neoplasia disseminada
– Atualmente: Doença localizada em virtude dos
programas de detecção precoce.
– De acordo com a American Cancer Society:
• 64% dos novos casos evidenciam neoplasia localizada
• 13% têm doença regional
• 20% tumor metastático
Srougi
17
40%
Estadiamento
35%
30%
25%
20%
WHITMORE 1959
15%
10%
5%
0%
A
B
C
Srougi
D
18
30%
25%
20%
15%
MURPHY 1982
10%
5%
0%
A
B
C
Srougi
D
19
Disseminação
• Câncer da próstata originam-se quase
sempre nas porções mais periféricas e
posterior da glândula.
• Pode permanecer em estado latente ou
progredir, envolvendo os tecidos
adjacentes, principalmente vesículas
seminais, colo vesical, e linfáticos
locais.
Srougi
20
Disseminação
• Linfática: responsável pelo acometimento precoce
dos linfonodos obturadores e cadeia ilíaca interna.
• Venoso: metástases ósseas.(através das veias
pélvicas peri-prostáticas e sistema venoso
vertebral).
• Ossos mais freqüentemente acometidos: bacia,
coluna dorsal e lombar, fêmur, costelas e crânio e
isto ocorre em 2/3 dos pacientes com doença
metastática.
• Em pacientes com neoplasias aparentemente
localizadas, existe acometimento das vesículas
seminais em 16 a 49% dos pacientes.
• Presença de metástase para linfonodos pélvicos em
5 a 51% dos casos.
Srougi
21
Estadiamento
• Whitmore Jewett 1956 A,B,C,D
• A 1; A 2; B 1; B 2; C; D 1; D 2.
• Estádio A
– O toque prostático é normal
– Tumor identificado histopatológico (RTU
ou aberta)
– Diagnóstico pré-operatório: HPB
• Estádios B;C;D
– Neoplasia identificada ao toque retal.
Srougi
22
Estadiamento
• Diferenciação entre os diversos
estádios:
–
–
–
–
–
Toque prostático
Dosagem das fosfatases
Estudo ósseo
USTR
Linfadenectomia ilíaca
Srougi
23
Estadiamento
Estádio
Definição
Fosfatase ácida
Histologia
habitual
A1
Tu não palpável < 5% próstata
Normal
Bem diferenciado
A2
Tu não palpável > 5% próstata
Normal
Indiferenciado
B1
Nódulo < 1,5 cm em um lobo
Normal
Bem diferenciado
B2
Nódulo > 1,5 cm em um lobo e / ou dois
lobos.
Normal
Moderadamente diferenciado
ou indiferenciado
C1
Extensão peri-prostática mínima
Elevada em 30%
Moderadamente diferenciado
ou indiferenciado
C2
Invasão do colo vesical e / ou ureter, tumor
> 70g
Elevada em 30%
Moderadamente diferenciado
ou indiferenciado
D1
Metástases em linfonodos pélvicos
Elevada em 50%
Qualquer
D2
Metástases à distância
Elevada em 70%
Qualquer
Srougi
24
Estadiamento TNM (UICC)
T
Tumor primário
Tx
Tumor não avaliado
T0
Se evidência de tumor incidental
T1
Tumor incidental
T1a
Até 3 focos microscópicos
T1b
Mais de 3 focos microscópicos
T2
Tumor limitado à glândula
T2a
Nódulo ≤1,5 cm
T2b
Nódulo ≥1,5 cm ou bilateral
T3
Extensão peri-prostática, vesícula seminal, bexiga
T4
Srougi
Tumor fixo, invasão das estruturas pélvicas.
25
Estadiamento TNM (UICC)
Nx
N0
N1
N2
N3
Linfonodos regionais
não avaliados
Sem metástases
ganglionares
Um linfonodo
envolvido,≤ 2 cm
Vários linfonodos
envolvidos, < 5 cm
Linfonodos com > 5
cm
Srougi
26
Estadiamento TNM (UICC)
Mx
Metástases não
avaliadas
Mo
Sem metástases à
distância
M1
Metástases presentes
Srougi
27
Prognóstico
• Imprevisível
– Casos de rápida disseminação, antes
mesmo de surgirem sintomas locais.
– Evolução lenta e indolente.
– Tende a prevalecer esta última,
– Tempo de duplicação tumoral em câncer
da próstata como sendo cerca de 2 anos,
um dos mais lentos entre os tumores
sólidos. Stamey e Kabalin
Srougi
28
Avaliação do prognóstico
• Parâmetros:
– Estádio inicial do tumor
• Tanto os índices de sobrevida como os de cura
relacionam-se diretamente com o estádio da doença.
Os pacientes com estádio A e B apresentam chances
elevadas de cura.
– Grau histológico de diferenciação celular
• Os pacientes com tumores bem diferenciados (grau I)
quase sempre se curam quando tratados
adequadamente, enquanto que o quase todos os casos
de neoplasia indiferenciada (grau III) independente do
tratamento instituído evoluem de forma fatal.
Srougi
29
Avaliação do prognóstico
• Parâmetros:
– Volume da neoplasia
• Stamey et al não observou metástase óssea ou em linfonodos
ilíacos nos tumores prostáticos < 3 cm³ de volume e notaram
tais fenomenos em quase 30% das neoplasias com mais de 3
cm³ de volume.
– Conteúdo de DNA do tumor
• Em 1973, Tavaris observou a correlação direta entre a ploidia
das células e a evolução dos pacientes com CaP.
• Lee demonstrou que após prostatectomia radical, ocorreu
recorrência da neoplasia em 56% dos pacientes com tumores
aneuplóides e em 8% dos pacientes com tumores diplóides.
• A sobrevida livre de doença foi bastante superior nos casos
de tumores diplóides do que nos aneuplóides.
Srougi
30
Avaliação do prognóstico
• Parâmetros:
• A evolução pode ser avaliada através:
–
–
–
–
–
Antígeno prostático específico
Estado inicial da performance
Comportamento da fosfatase ácida sérica
Níveis iniciais da fosfatase alcalina
Valores da testosterona pré-tratamento
Srougi
31
Estádio da neoplasia
• Índices de cura e sobrevida
relacionam-se diretamente com o
estádio da doença.
• Passado invasão da cápsula prostática
mau prognóstico
• Envolvimento das vesículas seminais
compromete a evolução dos pacientes.
A sobrevida cai cerca de 50%.
Srougi
32
Estádio da neoplasia
Estádio clinico
Avaliação
Anátomo-patológica
Invasão das vesículas
seminais
Metástases em
linfonodos pélvicos
A1
0%
1-2%
A2
22%
23-28%
B1
10%
10-15%
B2
34%
25-35%
C1
-
46-50%
C2
-
80%
Srougi
33
Antígeno prostático específico
• Este marcador próstata específico, mas não
câncer específico, eleva-se progressivamente
no soro a medida que o estádio e a extensão
da neoplasia aumentam.
• Pacientes com PSA pré-tratamento muito
elevado apresentam doença mais avançada,
conseqüentemente prognóstico mais sombrio.
• A normalização dos níveis deste marcador ou
seu desaparecimento no plasma após a
instituição do tratamento (prostatectomia,
radioterapia, terapêutica endócrina) indicam
remissão parcial ou erradicação da neoplasia
com melhor perspectiva para o paciente.
Srougi
34
Neoplasia disseminada
• Em pacientes com doença
metastática, a evolução do paciente
pode ser prevista pelo comportamento
da fosfatase ácida sérica, pelos valores
iniciais da fosfatase alcalina sérica,
pelo estado de performance do
paciente e pelos níveis pré-tratamento
da testosterona plasmática.
Srougi
35
Neoplasia disseminada
• A normalização da fosfatase ácida sérica
após a instituição do tratamento representa
fenômeno favorável.
• O declínio desta enzima a níveis normais
acompanha-se de sobrevida de 2 anos de
cerca de 75%.
• Quando permanecem elevados a chance do
paciente morrer em dois anos situa-se em
torno de 75%.
Srougi
36
Neoplasia disseminada
• Valores inicias de fosfatase alcalina sérica
implicam-se com pior prognóstico para o
paciente e as variações com o tratamento
tem pouco significado clínico.
• Em caso de doença metastática, a sobrevida
de 3 anos é de, respectivamente, 50%, 28%,
9% quando o paciente se apresenta
assintomático, sintomático ativo e
impossibilitado de deambular.
Srougi
37
Neoplasia disseminada
• Níveis elevados de testosterona
plasmática antes da instituição do
tratamento indicam melhor
prognóstico.
Srougi
38
Clínica
• Os tumores da próstata só produzem
sintomas quando a neoplasia atinge a
cápsula prostática, a uretra ou colo vesical
ou seja, quando a doença já se apresenta
relativamente avançada.
• Nas fases iniciais o tumor só pode ser
identificado através de exames clínicos e
laboratoriais de rotina, o que justifica a
realização anual de toque retal em todo
homem > 50 anos de idade e dosagem do
PSA.
Srougi
39
Clínica
• Em pacientes com estádio A (tumor intraprostático não palpável ao toque retal) a
neoplasia é descoberta no espécimem
cirúrgico, após a remoção da próstata por
pretensa doença benigna local.
• Mais de 90% dos pacientes com
adenocarcinoma prostático sintomático
apresentam-se com manifestação de
obstrução infra-vesical e cerca de 15% dos
casos evidenciam hematúria macroscópica,
geralmente relacionada com a infiltração do
trígono pelo tumor.
Srougi
40
Clínica
• Aparecimento súbito de obstrução infravesical num paciente com padrão miccional
satisfatório é uma manifestação comum em
câncer da próstata.
• Nos casos de H.P.B. os sintomas
obstrutivos tendem a evoluir de forma mais
lenta.
• Menos comumente podem apresentar:
dores ósseas, uremia, anemia, perda de
peso, adenopatia cervical e inguinal,
linfedema de MIS ou hemospermia, como 1ª
manifestação da doença.
Srougi
41
Anamnese
• sintomas obstrutivos: efeito mecânico
da próstata.
–
–
–
–
–
–
–
jato fraco
esforço miccional
jato interrompido
hesitação
gotejamento miccional
incontinência paradoxal
sensação de esvaziamento incompleto da
bexiga
Srougi
42
Anamnese
• Sintomas irritativos: secundários à
reação detrusora
–
–
–
–
urgência
polaciúria
dor supra púbica
nictúria
Srougi
43
Diagnóstico
1. Detecção do tumor primário
1. Toque retal
Representa a forma mais acurada de se identificar casos
de adenocarcinoma prostático.
Sensibilidade (chance do exame ser positivo em caso de
doença): 67 a 69%
Especificidade: (chance de encontrar câncer quando o
exame é positivo) 89 a 97%.
Simulam câncer: nódulos de hiperplasia, cálculos
prostáticos, fibrose pós-operatória ou associada à
prostatite crônica e infarto focal porque podem
produzir áreas mais endurecidas.
Srougi
44
Diagnóstico
1. Detecção do tumor primário
2. Ultrassom transretal (USTR)
Eficiente para a identificação de nódulos intra-prostáticos.,
o que o tornaria mais preciso que o toque retal.
Contudo, a elevada sensibilidade deste procedimento na
identificação de nódulos hipo-ecóicos prostáticos de
outra natureza (infartos, prostatite, cistos, áreas de
fibrose), faz com que a incidência de resultados falsopositivos para câncer seja elevada. A chance de
encontrar câncer da próstata em pacientes com nódulos
hipo-ecóicos varia de 15 a 37%.
Atualmente é útil para estadiamento das neoplasias
prostáticas, avaliação da resposta após a instituição do
tratamento (variação do volume da glândula após Rt ou
terapia endócrina), orientar as biópsias com agulhas.
Srougi
45
Diagnóstico
1. Detecção do tumor primário
3. Fosfatase ácida
Srougi
46
Diagnóstico
1. Detecção do tumor primário
3. Antígeno prostático específico.
O tecido prostático normal libera cerca de 0,1
ng/ml/g de tecido desta enzima , fazendo com
que a mesma se eleve em cerca de 20% dos
pacientes com HPB.
Neste caso, raramente seus níveis se elevam
acima de 10ng/ml.
Nos casos de CaP as células neoplasicas liberam
cerca de 3ng/ml/g de tecido, de modo que este
marcador se eleva nas fases iniciais da doença.
Srougi
47
Diagnóstico
1. Detecção do tumor primário
3. Antígeno prostático específico.
Desta forma pacientes com HPB podem
apresentar PSA > 4 ng/ml, mas se for > que 10
ng/ml a possibilidade de existir neoplasia
maligna local é significativa mesmo com toque
prostático normal.
Srougi
48
Diagnóstico
1. Detecção do tumor primário
3. Antígeno prostático específico.
Catalona identificou CaP em 22% de pacientes
com PSA entre 4 e 10 ng/ml e 67% com PSA >
10 ng/ml.
Cerca de 35% destes pacientes tinham apenas
alteração do PSA.
Srougi
49
Diagnóstico
1. Chance de um
paciente
apresentar tumor
de próstata:
Srougi
PSA total
ng/ml
%
0a4
15
4 a 10
35
10 a 20
55
50
Níveis séricos de PSA
GRUPO
Níveis
PSA
(ng/ml)
0-4
4-10
>10
Normais
Nº
casos
472
99%
1%
0%
HPB
352
80%
18%
2%
Câncer
605
20%
14%
67%
Srougi
51
Diagnóstico
2. Biópsia da próstata
Indicação:
Áreas de maior consistência na glândula.
Estas lesões traduzem a presença do adenocarcinoma
em 50 a 75% dos casos.
Alterações do PSA total
Métodos de biópsia:
Agulha calibrosa
Punção aspirativa com agulha fina
Biópsia por ressecção transuretral.
Srougi
52
Diagnóstico
2. Biópsia da próstata
Métodos de biópsia:
Agulha calibrosa
Agulha de Vim-Silverman
Via: transretal ou transperineal.
Relativamente sensível: confirma resultados em 65 a
90% dos pacientes com neoplasia.
Falso-negativo: 10 a 35% casos. Repete-se quando há
indícios clínicos significativos e biópsia negativa.
Biópsia sempre nos dois lobos.
Srougi
53
Diagnóstico
2. Biópsia da próstata
Métodos de biópsia:
Agulha calibrosa
Via: transretal quando comparada com a transperineal, tem a
vantagem de permitir a remoção mais acurada de tecido da
área suspeita, por isto, apresenta menor índice de falsonegativo.
A via transretal associa-se com maior incidência de
complicações sépticas, em 8 a 25% dos pacientes.
Quando se utiliza a via transretal cerca de 70% dos pacientes
podem apresentar hemoculturas positivas, mas
manifestações clínicas de bacteremia surgem em apenas
alguns casos destes.
Outras complicações:hematúria e retenção urinária e ocorrem
em igual freqüência nas duas vias de acesso.
Profilaxia da infecção: pequeno clister e antibióticos contra
Gram (-) e anaeróbios.
Srougi
54
Diagnóstico
2. Biópsia da próstata
Métodos de biópsia:
Punção aspirativa com agulha fina
Srougi
55
Diagnóstico
2. Biópsia da próstata
Métodos de biópsia:
Ressecção transuretral
Menos eficiente
Tumor localizado na periferia da glândula
Empregado nas lesões volumosas e extensas.
Srougi
56
Diagnóstico
3. Estadiamento
O estadiamento clínico é fundamental para o
planejamento terapêutico.
Entre 22 a 60% dos pacientes com câncer da
próstata são estadiados de forma incorreta
e evidenciam doença mais avançada
quando abordados cirurgicamente.
Cerca de 20% dos pacientes no estádio clínico
A, 43% no estádio clínico B e 67% no
estádio clínico C apresentam linfonodos
comprometidos pela neoplasia quando
submetidos a linfadenectomia ilíaca.
Srougi
57
Diagnóstico
3. Estadiamento
Avaliar localmente a extensão do tumor:
Toque retal, fosfatases ácidas e alcalina, dosagem
do PSA, radiografias e mapeamento ósseo,
USTR, CT abdome e pelve e linfadenectomia
ilíaca.
Srougi
58
Fosfatase ácida sérica
• Em 1936 Gutman demonstrou que pacientes com
CaP metastático apresentavam elevação dos níveis
séricos de fosfatase ácida.
• Esta enzima é produzida pelo epitélio prostático e
eliminada através do líquido seminal.
• Nos casos de CaP a integridade dos ácinos
prostáticos é violada e maiores quantidades desta
enzima é lançada na circulação.
• Esta enzima acha-se elevada em 30% dos
pacientes com CaP no estádio C e 70% no estádio
D.
Srougi
59
Fosfatase ácida sérica
• A especificidades desta enzima é de
cerca de 90%.
• Resultados falso-positivos devem-se a
presença desta enzima em outros
tecidos como o ósseo e o
hematopoiético.
Srougi
60
Fosfatase ácida sérica
• Níveis iniciais elevados desta enzima
não tem qualquer valor prognóstico.
• Redução destes níveis com a
instituição do tratamento indica
melhor prognóstico principalmente
quando os valores se normalizam.
• Elevação posterior desta enzima
traduz recrudescimento da doença.
Srougi
61
Afecções que podem se acompanhar de
elevações da fosfatase ácida sérica
1.
Doenças ósseas
–
2.
Doença de Paget, osteossarcoma, osteogênese
imperfeita, osteoporose, hiperparatireoidismo.
Neoplasias com metástases ósseas ou hepáticas
•
3.
Câncer do estomago, mama, pulmão, cólon, ou córtex
adrenal, Hodgkin, mieloma múltiplo, leucemia
granulocítica crônica.
Doenças hepáticas
•
4.
Doeça de Gaucher, hepatite viral, ou por clorpromazina,
cirrose biliar
Doenças tromboembólicas
•
Embolia pulmonar, cerebral ou femural, infarto do
miocárdio.
Srougi
62
Fosfatase ácida em Medula Óssea
Srougi
63
Fosfatase alcalina
• Acham-se freqüentemente elevados nos
pacientes com metástases ósseas.
• Valor inicial elevado parecem estar
relacionados com pior prognóstico.
• Variações com o tratamento clínico não tem
maior valor significado clínico.
• Aumento desta enzima pode ocorrer em
pacientes com doença hepática.
• A dosagem da fração óssea ou da fração
hepática desta enzima permite diferençar a
doença óssea da hepática.
Srougi
64
Antígeno Prostático Específico
(PSA)
• Marcador
• Wang 1979
• Molécula glicoproteica PM = 34.000
daltons.
• Só encontrada nas células acinares e
epitélio ductal da próstata.
• Grande especificidade.
Srougi
65
Antígeno Prostático Específico
(PSA)
• 1. Os níveis séricos do PSA podem ser
avaliados com precisão através de
técnicas de radioimunoensaio.
• Um dos métodos comerciais é o
“Tandren-R PSA” cujo valor normal
oscila entre 0 e 4 ng/ml.
Srougi
66
Antígeno Prostático Específico
(PSA)
• 2. Não é “câncer da próstata-específico”,
mas “tecido prostático específico”.
• Significa que não é encontrado em outros
tecidos ou órgãos.
• Pode estar elevado no câncer da próstata
quanto na HPB.
• Entre 81 e 97% (63 a 88%)* dos pacientes
com adenocarcinoma prostático e cerca de
50% (20%)* dos pacientes com HPB
apresentam níveis elevados de PSA.
Srougi *dados diferentes mesmo
autor
67
Antígeno Prostático Específico
(PSA)
• 3. Os níveis de PSA sangüíneo dependem
diretamente do volume de tecido prostático
benigno ou maligno existente.
• Em HPB, cada grama de tecido eleva os
níveis séricos de PSA de 0,31 ng/ml.
• Em conseqüência 18 a 47% destes
pacientes tem PSA > 4 ng/ml e 2 a 10%
PSA > 10 ng/ml.
• Em Câncer cada grama tecido eleva o PSA
3,5ng/ml, o que indica que quanto maior os
valores de PSA, maior é o volume de tumor
existente.
Srougi
68
Antígeno Prostático Específico
(PSA)
• 4. A produção do PSA é desvinculada
da produção de fosfatase ácida.
• Comportam-se de modo diferente em
câncer da próstata.
• Nos casos de progressão da doença
como da recorrência após a
prostatectomia radical, elevação dos
níveis de PSA é 2 x mais freqüente que
alterações da fosfatase ácida.
Srougi
69
Antígeno Prostático Específico
(PSA)
• 5. Por estarem elevados em cerca de
50% dos casos de HPB, é precária sua
utilização para detecção precoce do
câncer da próstata.
Srougi
70
Antígeno Prostático Específico
(PSA)
• 6. Ao contrário da fosfatase ácida, que
costuma ser normal nas neoplasias
intra-prostáticas, o PSA apresenta-se
elevado em um nº. significativo de
pacientes no estádios A e B
• Desta forma, medidas de PSA não
auxiliam na discriminação entre
doença localizada e disseminada.
Srougi
71
Antígeno Prostático Específico
(PSA)
• 7. Após a prostatectomia radical e erradicação
completa da doença, os níveis de PSA tornam-se
indetectáveis (PSA < 0,4 ng/ml) em 85 a 91% dos
pacientes.
• Este comportamento tem grande valor prognóstico,
já que a recorrência posterior da neoplasia ocorre
em apenas 9% destes pacientes.
• A persistência do PSA em níveis acima de 0,4
ng/ml acompanha-se de recorrência na maior
parte dos pacientes.
• O PSA desaparece do sangue após prostatectomia
radical em 2 a 3 semanas.
Srougi
72
Antígeno Prostático Específico
(PSA)
• 8. Após radioterapia exclusiva em pacientes
com tumor localizado, os níveis tornam-se
indetectáveis (PSA < 0,4 ng/ml) em 11 a
56% dos casos.
• A queda não é abrupta, podem levar até um
ano, tornando-se impossível definir o
prognóstico neste período.
• Depois deste intervalo, a persistência de
valores elevados indicam falência
terapêutica e risco elevado de progressão da
neoplasia.
Srougi
73
Antígeno Prostático Específico
(PSA)
• 9. Após terapêutica endócrina em casos de
doença disseminada, os níveis de PSA
tornam-se indetectáveis em apenas 9% dos
pacientes.
• A queda pode se prolongar por seis meses,
portanto, o prognóstico do paciente só pode
ser definido após este período, observandose uma correlação direta entre o valor de
estabilização do PSA e o prognóstico do
paciente.
Srougi
74
Antígeno Prostático Específico
(PSA)
• 10. Nos casos de progressão da
neoplasia, a elevação dos níveis de
PSA pode preceder de 6 a 23 meses
(média 12 meses) a detecção de
metástase óssea ou aumento da
fosfatase ácida, o que torna o PSA um
marcador precoce de progressão da
doença.
Srougi
75
Antígeno Prostático Específico
(PSA)
• 11. Os níveis de PSA elevam-se após
retenção urinária, toque prostático,
ressecção transuretral ou biópsia da
próstata , cistoscopia, prostatite aguda ou
infarto prostático.
• Os valores séricos do PSA podem:
– Duplicar após toque prostático,
– Quadruplicar após cistoscopia,
– Aumentar até 50x após RTU ou biópsia
prostática.
• T½ do PSA é de 2,2 dias.
Srougi
76
Antígeno Prostático Específico
(PSA)
• 11. Avaliações do PSA só devem ser
realizadas:
– 3 dias após toque prostático.
– 7 dias após cistoscopia.
– 20 (60)* dias após RTU ou biópsia da
próstata.
Srougi * dados diferentes mesmo
autor
77
Mapeamento ósseo
• Tecnecium -99 polifosfato.
• As lesões surgem, geralmente, sob forma de
áreas hipercaptantes múltiplas,
assimétricas, acometendo principalmente
coluna, bacia, costelas, escápula, crânio e
fêmur.
• Este exame apresenta-se alterado em cerca
de 70% dos casos com metástases ósseas e
estas alterações podem preceder de até 6
meses o aparecimento radiológico da lesão.
• Mais sensível que a radiografia do
esqueleto.
Srougi
78
Mapeamento ósseo
• Entre 10 a 50% dos pacientes com
radiografia óssea normal evidenciam
metástases locais no mapeamento.
• Apenas 2% dos casos com radiografias
alteradas apresentam mapeamento normal.
• Resultados falso-positivos são observados
em 6 a 15% dos mapeamentos:
–
–
–
–
Processos degenerativos articulares
Fraturas antigas
Doenças ósseas metabólicas
Doença óssea de Paget
Srougi
79
Mapeamento ósseo
• A cintilografia óssea serve para
rastreamento das lesões ósseas e quando
alterada deve-se prosseguir com a
investigação com CT ou RNM.
• Nas lesões de natureza duvidosa deve-se
recorrer sucessivamente:
–
–
–
–
Estudo radiológico local.
CT.
RNM
Biópsia óssea quando possível.
Srougi
80
Radiografia do esqueleto
• As metástases são quase sempre
osteoblásticas.
• 20% são osteolíticas e osteoblásticas.
• Falham em 50% dos casos com metástases
locais.
• Outras afecções que podem produzir lesões
osteoblásticas no esqueleto: carcinoma da
tireóide, doença óssea de Paget.
• Indicação: quando há alteração no
mapeamento ósseo, no sentido de definir a
natureza da lesão.
Srougi
81
Câncer da Próstata
Diagnóstico diferencial radiológico
Metástase óssea e Doença de Paget
Srougi
82
Metástase óssea
• Perda da trabeculação com aumento da
densidade. “Proliferação ou hiperplasia
acompanha o ritmo do processo de
destruição, de modo que o quadro geral é
de esclerose ou densidade elevada”.
• Aumento da densidade da margem interna
da asa do sacro – ilhota óssea.
• Lesões são nodulares.
Srougi
83
Doença de Paget
• Aumento da densidade óssea, persistência
da trabeculação, espessamento da cortical,
diminuição do diâmetro medular,
velocidade de reabsorção > velocidade de
formação óssea.
• Maior tamanho ósseo, encurvamento dos
membros.
• Hipercalciúria, Fosfatase alcalina elevada e
cálcio sangüíneo normal.
• Atinge coluna, bacia, diferentemente do
câncer envolvem crânio, raramente
costelas.
Srougi
84
Doença de Paget
• Aumento da densidade óssea, persistência
da trabeculação, espessamento da cortical,
diminuição do diâmetro medular,
velocidade de reabsorção > velocidade de
formação óssea.
• Maior tamanho ósseo, encurvamento dos
membros.
• Hipercalciúria, Fosfatase alcalina elevada e
cálcio sangüíneo normal.
• Atinge coluna, bacia, diferentemente do
câncer envolvem crânio, raramente
costelas.
Srougi
85
Ultrassom
• As lesões neoplasias aparecem ao US sob forma de
áreas hipoecóicas bem discriminadas.
• Apenas 15 a 37% dos nódulos hipoecóicas
representam realmente neoplasia local, sendo as
demais lesões relacionadas com processo de fibrose
ou inflamação prostática.
• O USTR não se presta para diagnóstico inicial de
câncer.
• Indicações:
– Estadiamento local da lesão
– Monitorização terapêutica
– Orientação de biópsia com agulha
Srougi
86
Ultrassom
• Através do USTR pode-se caracterizar com certa
precisão o envolvimento neoplásico da cápsula
prostática e vesículas seminais, o que é feito
corretamente em 85 a 100% dos casos.
• Após RT local ou terapêutica endócrina o volume
prostático reduz-se, respectivamente de 40 e 70%,
de modo que o estudo seqüencial com USTR
permite definir os casos de resposta ao tratamento.
• Em pacientes com lesões suspeitas de pequenas
dimensões ou intra-prostáticas, a possibilidade de
se obter amostra adequada de tecido aumenta
bastante se a biópsia for orientada pelo US
concomitantemente.
Srougi
87
CT
• Recomendado na avaliação da extensão
local e do envolvimento dos linfonodos
pélvicos em pacientes com câncer.
• Apenas 47% dos casos com lesões extraprostáticas são diagnosticados
corretamente.
• O exame falha em 30% dos paciente com
metástases em linfonodos ilíacos.
• Emprego do CT parece ser irrelevante em
pacientes com câncer.
Srougi
88
Ressonância nuclear magnética
(RNM)
• A utilidade deste exame foi investigada em
pacientes com CaP, tanto no sentido de
delinear lesões intraprostáticas como
estadiar localmente a doença.
• Falha em 50% dos casos quando se procura
avaliar a extensão local da neoplasia e na
maioria dos pacientes quando se pretende
definir o envolvimento de linfonodos
pélvicos.
• Não se justifica o emprego rotineiro de RNM
na avaliação dos casos de câncer.
Srougi
89
Linfografia
• Utilizada no passado
• Baixa sensibilidade
• Demonstra acometimento linfonodos ilíacos
em 30 a 60% dos pacientes com metástases
ganglionares.
• Desvantagens do exame:
– Não identifica metástases microscópicas ou de
pequenas dimensões.
– Os linfonodos inicialmente comprometidos no
câncer da próstata é o obturador e hipogástrico
que não são revelados pela linfografia
bipodálica.
Srougi
90
Linfadenectomia ilíaca
• Método mais sensível para detecção de
metástase ganglionar.
• Através deste procedimento demonstrou-se:
–
–
–
–
–
Menos de 5% dos pacientes com estádio A¹
25% dos A²
15% dos B¹
35% dos B²
55% dos C
Apresentam linfonodos comprometidos e este
fato tem grande importância para o
prognóstico e planejamento terapêutico.
Srougi
91
Linfadenectomia ilíaca
• Cerca de 85% dos pacientes com volume de
tumor nos linfonodos > 3 cc desenvolvem
metástase à distância antes de 5 anos.
• Isto ocorre em apenas 25% dos casos com
volume < 3 cc.
• A presença de metástases em linfonodos
ilíacos compromete os resultados da
eventual prostatectomia radical com intuito
curativo.
Srougi
92
Linfadenectomia ilíaca
• A linfadenectomia ilíaca tem sido recomendada,
preliminarmente, em todos os casos de
prostatectomia radical planejada.
• Como a linfadenectomia ilíaca acrescenta alguma
morbidade à prostatectomia, algumas tentativas
tem sido feitas no sentido de evitá-las ou realizalas de forma menos abrangente.
• Paulson demonstrou que o grau histológico da
lesão primária, avaliado pela escala Gleason, serve
para prever, com certa precisão, a existência de
metástases linfonodos ilíacos.
Srougi
93
Escala
Gleason
Nº
pacientes
Linfonodo
s
pélvicos
Positivos
Negativos
2,3,4
31
0 (0%)
31 (100%)
5,6,7
84
26 (31%)
58 (69%)
8,9,10
29
27 (93%)
2 (7%)
Total
144
53 (37%)
91 (63%)
Srougi
94
Linfadenectomia ilíaca
• De acordo com os nº do slide anterior a
linfadenectomia deve ser realizada em todos
os casos de Gleason 5,6,7.
• Pode ser omitida nos casos 2,3,4 onde as
chances de encontrar comprometimento
ganglionar e reduzido e 8,9,10 bastante
elevado.
• Isto não é um consenso entre os autores.
• Em cerca de 50% dos casos existe
discordância entre os graus histológicos da
biópsia e da cirurgia.
Srougi
95
Linfadenectomia ilíaca
• A linfadenectomia pélvica clássica, envolvendo a
remoção dos linfonodos situados na bifurcação da
aorta (gânglios pré-sacros) e em torno dos vasos
ilíacos comum, externo, interno e obturador, foi
bastante utilizada, pois considerava-se que podia
ser curativa nos estágios D¹.
• Como isto não parece ser verdadeiro e acompanhase de complicações em 20 a 35% dos casos, tem se
recorrido a linfadenectomia seletiva:
–
–
–
–
–
Linfedema de escroto
Linfedema de MIS
Linforréia
Linfocele
Trombose venosa
Srougi
96
Linfadenectomia ilíaca
• Linfadenectomia seletiva:
– Restrita ao triângulo que engloba os
linfonodos adjacentes ao nervo obturador
e à artéria ilíaca interna.
– A sensibilidade desta é de 85% quando
comparada à clássica.
– A incidência de complicações e o tempo
cirúrgico são significativamente menores.
Srougi
97
Tratamento
• Depende:
– Estádio da doença
– Grau de diferenciação histológica
• Estádios A, B, C
– A cura pode ser obtida às custas da cirurgia radical ou
radioterapia.
• Estádio D
– Paliação, e controle da doença com uso de hormonioterapia ou
orquiectomia.
• O grau histológico do tumor também deve ser levado em
conta na elaboração da estratégia terapêutica.
– A neoplasias indiferenciadas (grau III), mesmo quando
diagnosticadas e tratadas precocemente, evoluem de forma
incontrolável.
Srougi
98
Prostatectomia radical
• Indicada nos estádios A e B
• A invasão neoplásica das vesículas
seminais e linfonodos ilíacos
compromete os resultados desta
cirurgia.
• Também tem sido empregada em
pacientes com estádios C e D¹ ou após
falência local de RT.
• Esta indicação é controvertida.
Srougi
99
Prostatectomia radical
• A sobrevida de 15 anos em pacientes
com câncer em estádios A e B
tratados com cirurgia radical oscila
entre 25 e 67%, sendo equivalente à
da população normal, quando se
considera as sub-populações de
pacientes com estádios A¹, A² e B¹.
Srougi
100
Prostatectomia radical
• Complicações:
– Incontinência urinária: 2% casos.
– Estreitamento uretral: 5% casos.
– “Impotência sexual”: 20% a 80% casos
• A preservação do feixe vásculo-nervoso
descrito por Walsh permite manter intacta a
inervação do diafragma uro-genital e do
esfincter uretral externo reduzindo a taxa
de incontinência urinária e da disfunção
erétil.
• A preservação da função erétil depende da
extensão local da neoplasia.
Srougi
101
Prostatectomia radical
• Complicações:
• A preservação da função erétil depende da
extensão local da neoplasia.
– Nos pacientes com volume tumoral pequeno e
estádios patológicos iniciais (A e B), a função
erétil é preservada em 60 a 80% dos casos.
– Nos pacientes com tumores volumosos
(envolvendo mais que 50% da glândula ou
estádios C quase nenhum se mantém com
ereção normal.
Srougi
102
Radioterapia
• Empregada com fins curativos nos estádios
A, B e C.
• Nos estádios A e B os resultados com a RT
são inferiores aos observados com a
cirurgia radical.
• Nos estádios C os resultados da RT
parecem ser superiores à da cirurgia
radical. Provavelmente devido a eliminação
de doença microscópica em vesícula
seminal e linfonodos ilíacos.
Srougi
103
Radioterapia
• Biópsia prostática realizadas com
cerca de 6 meses após a RT revelam a
presença de células neoplasias em
mais de 60% dos pacientes.
• Quando realizadas após 2 anos de RT,
cerca de 30% continuam a evidenciar
tais lesões.
Srougi
104
Radioterapia
• A importância destes achados são
controvertidos.
• A resposta das células neoplasias à
ação da RT faz-se lentamente e os
achados histológicos nas biópsias
precoces demonstram células com
aspecto tumoral mas que são inativas
do ponto de vista biológico.
Srougi
105
Radioterapia
• Scardino demonstrou que, após
tratamento radioterápico, os índices
de recorrência da neoplasia são da
ordem de 90% em pacientes com
biópsia positiva e de 50% nos casos de
biópsia negativa.
• Após 2 anos de RT, biópsias positivas,
constituem indício de mau
prognóstico.
Srougi
106
Radioterapia
• Formas de tratamento radioterápico:
– Radioterapia externa
– Implante intersticial de I125 ou Au198
– Combinação de implante intersticial de
Au 198 e Radioterapia externa.
Srougi
107
Radioterapia Externa
• Planejada para fornecer cerca de 7000rads
sobre a área prostática e 5000 rads sobre a
pelvis.
• Complicações agudas:
– Sintomas irritativos vesicais e tenesmo retal: 30
a 50% casos.
• Complicações tardias:
–
–
–
–
–
Hematúria: 21%
“cistite” persistente: 19%
Incontinência urinária: 3-10%
Linfedema: 8%
Estreitamento uretral: 5%
Srougi
108
Radioterapia Intersticial
• A incidência destas complicações
parece ser menor, embora ocorra com
maior freqüência obstruções do colo
vesical.
Srougi
109
Prostatectomia x Radioterapia
• Remissão persistente da doença é observada
em um contingente significativo de pacientes
com câncer de próstata localizado (estádio A e
B) tratados pelos dois métodos.
• Nos trabalhos publicados por radioterapêutas,
os índices de sobrevida de 5 anos após
tratamento radioterápico, situam-se acima de
80%.
• Nos trabalhos publicados por urologistas,
envolvendo o emprego da prostatectomia
radical, estes índices também se situam em
torno de 90%.
Srougi
110
Prostatectomia x Radioterapia
• Índice de recorrência local
– Prostatectomia: 8-17%
– Radioterapia: 20-35%
• Níveis séricos de PSA, que refletem a
atividade da doença, tornam-se
indetectáveis:
– Prostatectomia: 90%
– Radioterapia: 11-56%
Srougi
111
Prostatectomia x Radioterapia
• Estudo
Veterans
Administration
Uro-Oncology
Group e
seguidos por
80 meses:
Nº Pac.
Recidiva
RT
56
46%
Cirurgia
41
22%
Srougi
112
Terapêutica endócrina
convencional
• A dependência hormonal do CaP foi
estabelecida por Huggins, Stevens &
Hodges em 1996.
• A próstata normal e as neoplasias
sofrem influências hormonais, em
função da presença de mecanismos
sensíveis à ação da testosterona (Te).
Srougi
113
Terapêutica endócrina
convencional
• Por ação da 5-α redutase, a Te é
transformada no citoplasma da célula em
diidrotestosterona (DHT), que se liga a um
receptor e é transportada para o núcleo
celular, onde favorece a síntese do DNA e
RNA.
• Isto estimula a função e a proliferação
celular ao passo que a redução dos níveis
de Te inibe o metabolismo e a divisão das
mesmas.
Srougi
114
Terapêutica endócrina
convencional
• Nos pacientes com câncer disseminado nãotratados, a instituição de terapêuticas antiandrogênica acompanha-se respostas
clínicas objetivas em 70 a 85% dos
pacientes e que, na média, se mantém por
18 meses.
• Cerca de 20% destes casos permanecem em
remissão por 5 anos.
• Este comportamento está implicado com
menor massa tumoral inicial e com a
prevalência de clones celulares hormoniossensíveis.
Srougi
115
Terapêutica endócrina
convencional
• Sob o ponto de vista clínico, a supressão da
atividade androgênica é usualmente feita de 4
formas:
– Orquiectomia (nota 10: indicado em pacientes graves,
institucionalizados, que necessitam de resposta imediata
ao tratamento)
– Supressão da liberação hipofisária de LH e FSH
• Estrógenos (nota 10: indicado em pacientes graves, que não
aceitam a castração, contra-indicado em pacientes com
antecedentes de doenças cardiovasculares graves)
• Análogos LHRH (nota 8: tratamento caro, indicado nos
pacientes que não querem realizar a castração e que
apresenta efeitos colaterais às outras medicações)
– Anti-androgênicos periféricos. (nota 6: utilizada em
pacientes jovens que querem preservar a potência)
Srougi
116
Análogos LHRH
LHRH
Estrógenos
Hipófise
ACTH
LH
Hipofisecto
mia
Glicocorticóid
es
FSH
Testículo
Supra-renal
Prolactina
Adrenalectomia
Orquiectomia
Aminoglutetimide
Ketoconazol
DHEA
Ketoconazol
Testosterona
Espironolactona
Testoste
rona
Próstata
Anti-androgênios
Flutamida
Srougi
Ciproterona
117
Orquiectomia bilateral
• 90% da testosterona circulante provem dos
testículos.
• A orquiectomia bilateral deprime de forma
significativa a atividade androgênica sérica.
• A orquiectomia e os estrógenos orais, representam
a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente
o crescimento neoplásico da próstata.
• Como seus efeitos são imediatos, a orquiectomia é
particularmente indicada em casos muito
sintomáticos:
– Uropatia obstrutiva
– Risco eminente de paralisia por compressão medular
Srougi
118
Orquiectomia bilateral
• Inconvenientes:
– Necessidade de uma intervenção cirúrgica.
– Queda da libido e “impotência sexual”.
– Aparecimento de fogachos “hot flashes” por reação
vasomotora caracterizada por rubor facial seguido de
sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que
surge entre 1 e 12 meses após a cirurgia.
• Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia)
controlam este quadro em 70% dos pacientes
– Problemas psicológicos.
• Orquiectomia subcapsular indicada para contornar
os problemas psicológicos, mas as células
intersticiais remanescentes, localizadas junto à
túnica albugínea, sejam capazes de produzir
pequena quantidade de testosterona,
comprometendo a eficiência do procedimento.
Srougi
119
Estrógenos
• A produção de Te no testículo é regulada pela
hipófise, através da liberação de LH.
• A administração de estrógenos inibe em níveis
hipotalâmicos e hipofisários a liberação de LH, e
conseqüentemente, reduz os valores séricos da
testosterona a níveis de castração.
• Para se obter este efeito são necessários o emprego
de doses diárias de 3 mg de dietilestilbestrol ou
300 mg de fosfato de estilbestrol.
• Os estrógenos em doses elevadas alé de inibir a
produção de Te têm ação citotóxica direta sobre as
células prostáticas, o que talvez aumente a sua
eficiência clínica.
Srougi
120
Estrógenos
• Os índices de respostas objetivas e
subjetivas aos estrógenos situa-se em
torno de 70%, semelhantes aos
observados com a orquiectomia e
provavelmente superiores aos obtidos
com os análogos LHRH ou com as
drogas anti-androgênicas periféricas.
Srougi
121
Estrógenos
• Doses diárias:
– Dietilstilbestrol 3 mg
– Stilfostrol 300 mg
• A supressão sérica da testosterona pode ser
obtida com 1/3 destas dose.
• Monitorar paciente periodicamente
• Níveis de testosterona < 80 ng/dl a dose de
estrógeno deve ser:
– Dietilstilbestrol 1mg /dia
– Stilfostrol 100 mg /dia
Srougi
122
Estrógenos
• Vantagens:
– Grande eficiência
– Baixo custo
• Desvantagens:
– Complicações cardio-vasculares(Infarto do miocárdio e
AVC) e trombose venosa profunda (associada ou não à
embolia pulmonar).
• Para prevenir estes problemas associamos ácido acetilsalicílico 100 mg/dia.
– “Impotência” (PGE ou prótese peniana nem sempre
resolvem o problema porque há perda da libido).
– Ginecomastia (prevenção: radioterapia local 1050rads em
3 doses de 350rads).
Srougi
123
Análogos do LHRH
• Promovem a depleção pituitária de LH, de
modo que a administração crônica dos
mesmos acompanha-se de redução dos
níveis séricos da testosterona.
• Sob o ponto de vista prático,
–
–
–
–
Goserelina 3,6 mg
Triptorelina 3,75 mg
Leuprolide 7,5 mg e não 3,75 mg,
Buserelin
• São os mais empregados, sob forma de
apresentação de depósito, que aumentam a
complacência dos pacientes ao tratamento.
Srougi
124
Análogos do LHRH
• Os resultados clínicos são bastante
satisfatórios, com estudos indicando
eficiência semelhante a dos estrógenos
orais.
• Alguns pacientes evidenciam queda dos
níveis séricos da testosterona, o que
compromete a ação clínica destes
preparados.
• A utilização dos análogos em populações
maiores de pacientes seja um pouco menos
eficiente do que o emprego da orquiectomia
ou dos estrógenos orais.
Srougi
125
Análogos do LHRH
• Desvantagens:
– Entre 50 a 80% dos pacientes apresentam
fogachos (hot flashes), que as vezes tornam
necessária a interrupção do tratamento.
– Este incomodo pode ser tratado com cápsulas
manipuladas de 0,3 mg/dia de dietilstilbestrol.
– Elevação dos níveis séricos da testosterona logo
após a 1ª injeção e que persiste por 10 a 15 dias
(“flare”) podendo neste caso em 3 a 8% dos
pacientes produzir exacerbãção do quadro
clínico ( retenção urinária, piora da dor óssea,
elevação da fosfatase ácida, paraplegia).
Srougi
126
Análogos do LHRH
• Desvantagens:
– Em 10% destes paciente ocorre exacerbação
clínica da doença:
• Retenção urinária
• Aumento de dores ósseas
• Paraplegia
– A fim de evitar este problema anti-androgênicos
periféricos, como acetato de ciproterona (100 mg
2 x ao dia), devem ser administrados 10 dias
antes do tratamento e mantidos por duas
semanas após o início.
Srougi
127
Efeitos colaterais após uso de análogos de LHRH
e estrógenos
Efeitos colaterais
Análogos LHRH
Estrógenos
“Hot flashes”
52-87%
11%
“Impotência
2-85%
sexual”
Náuseas / vômitos 5%
11-100%
Edema MI
2%
16%
Trombose MI /
Embolia
0-1%
7%
Infarto
miocárdio/AVC
0%
7-31%
16%
Srougi
128
Anti-androgênicos periféricos
• Inibe a ação dos esteróides androgênicos
testiculares e adrenais nas células
prostáticas, impedindo a ligação da
testosterona e da DHT ao receptor
androgênico nuclear.
– Acetato de ciproterona
– Flutamida
– Nilutamida
– Bicalutamida
Srougi
129
Acetato de Ciproterona
• É um esteróide sintético que bloqueia a
ligação do complexo DHT-receptor aos
gens andrógeno-receptivos.
• Tem também ação progestática, inibindo
parcialmente a liberação hipofisária de LH
e a produção de testosterona, o que
potencializa seu efeito anti-tumoral em
câncer da próstata.
Srougi
130
Acetato de Ciproterona
•
•
•
•
Dose: 300 mg V.O./dia
Resposta clínica em 75% dos pacientes.
Efeitos colaterais não são freqüentes.
Podem ocorrer ginecomastia e fenômenos
trombo-embólicos.
• Recomenda-se uso de AAS desde início
tratamento.
Srougi
131
Acetato de Ciproterona
• Comparado aos outros anti-androgênios,
apresenta vantagem fisiológica que talvez o
torne mais eficaz clinicamente:
• Por bloquear a síntese de testosterona, este
agente acompanha-se de menor risco de
recrudescimento precoce da neoplasia,
observado em alguns pacientes tratados com
flutamida ou nilutamida, onde os níveis séricos
da testosterona costumam ser muito elevados.
Srougi
132
Flutamida
• É um anti androgênio não-esteroidal.
• Dose 250 mg 3 x ao dia produz respostas
clínicas em 54 a 90% dos pacientes sem
tratamento prévio.
• Alguns autores questionam a segurança do
emprego isolado da flutamida, já que a elevação
dos níveis séricos da testosterona por ela
induzida poderia estimular a proliferação de um
contingente de células neoplasias não
completamente bloqueadas pela flutamida.
Srougi
133
Flutamida
• Vantagens:
– Não aumenta os riscos de problemas
cardiovasculares
– Entre 50 e 70% dos pacientes preservam a
função sexual.
– Desvantagens:
•
•
•
•
3 doses diárias
Ginecomastia
Diarréia
Toxicidade hepática
Srougi
134
Efeitos colaterais Flutamida
Efeito colateral
Flebite
AVC
Hepatite
Diarréia
“hot flashes”
Edema
“Impotência”
Ginecomastia
Flutamida
0%
0%
4-5%
5%
5%
5%
0-13%
74%
Srougi
Estilbestrol
10%
5%
0%
5%
5%
5%
100%
100%
135
Nilutamida
• Perfil farmacológico parecido com o da
flutamida.
• T½ mais longa, o que permite o uso de dose
única.
• Dose 50-100mg/dia
• Efeitos colaterais:
– Intolerância ao álcool
– Distúrbios visuais com dificuldade de adaptação à luz
– Pneumonia intersticial
Srougi
136
Bicalutamida
• É um composto não-esteroidal
• Tem ação menos substancial como agente
monoterápico.
• Dose: 50mg/dia
• Efeitos colaterais semelhantes aos da
flutamida, exceto que não é observada a
diarréia.
Srougi
137
Justificativa para a terapia combinada
Andrógenos
ACTH
Adrenal
LHRH
Hipotálamo
Outros
tecidos
alvo
Hipófise
DHT
DHT
Receptor
de andrógenos
Testículo
Célula da próstata
LH
Testosterona
circulante
Srougi
-feedback negativo
138
Justificativa para a terapia combinada
Andrógenos
Casodex®
(bicalutamide)
ACTH
Adrenal
LHRH
Hipotálamo
Zoladex®
(goserelin)
Outros
tecidos alvo
Hipófise
DHT
DHT
X
Receptor de
andrógenos
Testículos
Célula da próstata
LH
Testosterona circulante
feedback negativo
Srougi
139
Quimioprevenção
• Quimioprevenção pode ser definido como a
administração de drogas com o propósito de
interferir com a carcinogênese, progressão
biológica do tumor ou crescimento tumoral.
• O termo droga nesta definição pode ser
interpretado de uma maneira geral e a
quimioprevenção inclui vitaminas, hormonios
dietéticos, fibras ou oligoelementos.
• As medidas aplicadas podem atacar ou reprimir
um mecanismo envolvido na carcinogênese,
progressão biológica do tumor ou crescimento
tumoral.
Schröder, FH
140
Quimioprevenção
• Para justificar um estudo de quimioprevenção em
um determinado tumor, certos pré-requisitos
devem ser satisfeitos:
– A doença deve ocorrer com uma freqüência suficiente para
permitir estudos que são suficientemente grandes para
produzir resultado significativo com relação aos resultados
finais disponíveis.
– É útil se as etapas no desenvolvimento de um
determinado tumor pode ser identificado por parametros
morfológicos (lesão precursora) ou funcional.
– Finalmente, uma disponibilidade de grupos de alto risco
podem permitir um modelo mais racional para estudos
preventivos.
Schröder, FH
141
Quimioprevenção
• Certos
pré
requisitos
devem
ser
encontrados para um regime de prevenção
ser utilizado. Isto incluir:
– A disponibilidade de um mecanismo comprovado
de
interferencia
com
a
carcinogenese,
progressão biológica do tumor ou crescimento
precoce do tumor.
– O agente a ser utilizado deverá mostrar em
estudos experimentais e / ou epidemiológicos
que interferem efetivamente com o mecanismo
alvo.
Schröder, FH
142
Quimioprevenção
• Devido ao uso profilático em indivíduos
saudáveis, estes agentes devem ser
atóxicos; em grupos de alto risco uma
toxicidade muito baixa pode ser aceitável.
• Aderência é o grande problema nos estudos
de quimioprevenção.
• Deste ponto
de vista,
regimes
de
quimioprevenção relacionados com o estilo
de vida normal ou com ligeiras alterações
no estilo de vida normal são preferidos.
Schröder, FH
143
Quimioprevenção
• Câncer
de
próstata
é
adequado
para
quimioproteção?
• Progressão biológica do CaP
• É a segunda causa mais frequente de câncer no
homem.
• Mortalidade é elevada apesar da evolução lenta e
das causas de morte concorrentes.
• A doença tem um longo curso pré-clinico, e a
iniciação e as etapas promocionais podem ser
claramente diferenciadas.
• O tempo do curso da progressão biológica do CaP
das células epiteliais normais para a transformação
de células hormonio independentes e a morte por
câncer é razoavelmente bem entendida e
conhecida.
Schröder, FH
144
Quimioprevenção
• O CaP na zona de transição e na zona periférica
diferem em frequencia, e além disso o da zona de
transição parece ter uma evolução mais favorável.
• O desenvolvimento, contudo, pode não ser linear.
• O
tempo
varia
de
etapa
para
etapa
consideravelmente e pulos na progressão biológica
pode ocorrer.
• Pacientes com metástase linfonodal tem, em
muitos aspectos, características diferentes dos que
tem doença metastáticas (M1).
• O modelo de ploidia nas metástases linfonodal é
mais semelhante ao tumor primário, e o tempo e
progressão
sob
tratamento
endocrino
é
consideravelmente maislongo do que na doença
metastática (M1).
Schröder, FH
145
Quimioprevenção
• Fatores envolvidos na progressão biológica
• A única etapa lógica na progressão biológica do
CaP que pode ser o alvo da quimioprevenção são a
iniciação e a 1ª etapa promocional da doença focal
para clinicamente identificável, CaP localmente
confinado.
• Muito pouco se sabe sobre os fatores que
influenciam a iniciação.
• A completa atrofia da prostata observada em
pacientes que sofrem da Síndrome de deficiencia
da 5-α-redutase sugerem que os androgênios
devem ser considerados como pelo menos fatores
permissivos no processo de promoção.
Schröder, FH
146
Quimioprevenção
• Fatores envolvidos na progressão biológica
• Existe atualmente clara evidência de que uma
história familiar de CaP no 1º degrau de parentesco
aumenta o risco relativo de desenvolvimento clinico
de carcinoma de 2,2 x.
• O risco relativo é 2 a 3 x maior se o parente e 1º
grau desenvolve CaP aos 40 50 anos em oposição
aos 70 anos de idade.
• Não se sabe se o impacto genético ocorre ao nível
da iniciação ou da promoção.
Schröder, FH
147