Sildenafil é uma terapêutica eficaz no tratamento
de hipertensão pulmonar persistente?
Is Sildenafil an Effective Therapy in the Management of
Persistent Pulmonary Hypertension?
Hakam Yaseen, Maha Darwich and Hossam Hamdy
Journal of Clinical Neonatology 2012 Oct-Dec; 1(4): 171–175.
Apresentação: Alessandra Severiano – R3 UTI
Pediátrica(HRAS/HMIB)
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 7 de dezembro de 2013
Consultem o artigo integral
Is Sildenafil an Effective Therapy in the Management of Persistent Pulmonary Hypertension?
Yaseen H, Darwich M, Hamdy H.
J Clin Neonatol. 2012 Oct;1(4):171-175. Review.
Introdução
• A hipertensão pulmonar persistente do recémnascido (HPP) é uma síndrome caracterizada por um
aumento da resistência vascular pulmonar, shunt da
direita para a esquerda e hipoxemia grave sem
evidência de doença cardíaca congênita.
• A incidência de hipoxemia neonatal refratária e / ou
HPP em bebês nascidos a termo ou próximo do termo
é de aproximadamente 6,8 por mil nascidos vivos.
• O tratamento para a HPP tem evoluído ao longo dos
últimos 10 a 15 anos, mas a mortalidade permanece
entre 10% a 20%.
• O principal objetivo do tratamento da HPP é a
vasodilatação pulmonar seletiva. Vários métodos de
tratamento HPP incluem: estratégias de ventilação (alta
frequência de oscilação da ventilação) e vasodilatadores
pulmonares, como o sulfato de magnésio, sildenafil,
adenosina, bosentan, prostaciclina, e agentes específicos:
óxido nítrico inalatório (NOi). Apesar de NOi e ECMO
serem os padrões ouro da terapia da HPP, são
modalidades terapêuticas caras e associadas com
dificuldades técnicas em países em desenvolvimento.
• O fato de existirem até 50-60% de pacientes que não
melhoram o índice de oxigenação com NOi, dependendo
da série e da patologia envolvida, torna-se necessário
procurar terapias mais baratas, assegurando eficácia
rápida e a estabilização do paciente passando por uma
situação de alto risco.
• O sildenafil é um inibidor da fosfodiesterase tipo 5
(PDE5), que tem demonstrado reduzir seletivamente
a resistência vascular pulmonar em modelos animais
e humanos adultos.
• Ele produz vasodilatação por meio da inibição da
fosfodiesterase, envolvida na degradação do cGMP.
• O sildenafil tem sido utilizado para o tratamento de
hipertensão pulmonar em adultos. É utilizado em
forma intravenosa, oral ou inalatória. Em
experimentos não controlados em crianças, sildenafil
mostrou reduzir a resistência vascular pulmonar e
melhorar a capacidade de exercício.
• O perfil farmacocinético do sildenafil oral não foi
formalmente avaliado em crianças.
• Em adultos, é rapidamente absorvido após a
administração, com uma biodisponibilidade de cerca
de 40%.
• As concentrações séricas máximas ocorrem entre 0,52 horas após uma dose oral.
• Noventa e seis por cento do sildenafil liga-se
fortemente à proteína e distribui-se amplamente por
todo o corpo.
• É metabolizado através do sistema enzimático do
citocromo P450, tem um tempo de meia-vida de cerca
de 4 horas em adultos, e é excretado 80% nas fezes e
13% na urina.
Sildenafil pré-natal experimental na
hérnia diafragmática congênita
• Na hérnia diafragmática congênita fetal induzida
experimentalmente, sildenafil pré-natal administrado a ratas
grávidas do dia embrionário 11,5 ao dia embrionário 20,5
atravessou a placenta, aumentou o GMP cíclico do pulmão fetal e
diminuiu a PDE5.
• Sildenafil pré-natal melhorou a estrutura pulmonar, aumentou a
densidade pulmonar de vasos, reduziu a hipertrofia ventricular
direita e melhorou o efeito do óxido nítrico pós-natal.
• Sildenafil pré-natal não se associou com efeitos adversos na
estrutura / função da retina nem no desenvolvimento cerebral. Os
autores concluíram que o sildenafil pré-natal melhora
características patológicas da HPP do recém-nascido na hérnia
diafragmática congênita experimental e não altera o
desenvolvimento de outros órgãos que expressam PDE5.
Sildenafil para HPP: relato de casos e
de ensaios clínicos
• Vários relatos de casos e estudos controlados
documentaram melhora da oxigenação, assim como
evidência ecocardiográfica de redução da pressão
arterial pulmonar após a administração da terapia
com sildenafil em recém-nascidos que tiveram HPP.
• Da África do Sul, Engelbrecht, descreveu a sua
experiência com o uso de sildenafil em dois recémnascidos com HPP moderada a grave que não foram
ventilados. Em ambos os casos, a adição de sildenafil
ao regime de tratamento resultou em: aumento
significativo na saturação medida por oximetria de
pulso, permitiu o desmame de oxigênio e evitou a
ventilação mecânica.
• Herrera et al. compararam o manejo convencional de recémnascidos com HPP com e sem a adição de sildenafil (sildenafil 13
casos, placebo 11 casos) e mostraram melhora significativa no
índice de oxigenação no grupo de tratamento. Além disso, a PaO2
após 72 horas era melhor, a pressão das vias aéreas e o número
de dias de ventilação foi menor no grupo do sildenafil.
• A fim de avaliar o efeito do sildenafil na oxigenação em recémnascidos com HPP, Baquero et al realizaram um estudo cego
randomizado piloto em crianças com HPP grave e índice de
oxigenação > 25 que receberam sildenafil oral (7 crianças) ou
placebo (6 crianças). No grupo de tratamento, o índice de
oxigenação em todas as crianças dentro de 6 a 30 horas, todos
apresentaram uma melhora constante na oximetria de pulso ao
longo do tempo, e nenhum teve efeito significativo sobre a
pressão arterial. No grupo de sildenafil 6 de 7 sobreviveram em
comparação com 1 dos 6 casos que sobreviveu no grupo de
placebo.
• Em um estudo retrospectivo, Khorana et al registraram um total de
40 recém-nascidos com HPP, dos quais 11 crianças foram tratadas
com sildenafil oral.
– O índice médio de oxigenação inicial (IO) foi 31,95. Todas as crianças
receberam a terapia padrão com ventilação mecânica, sedação e
drogas inotrópicas.
– Das 11 crianças, seis responderam ao sildenafil , enquanto 5 não.
– A comparação entre os grupos mostrou que o IO foi significativamente
maior nos não responsíveis com uma média de 46,12 contra 29,31 em
responsíveis, indicando uma maior gravidade da doença nos
primeiros.
– No grupo que respondeu ao sildenafil, o IO diminuiu 4,6% a partir da
linha de base após a primeira hora do sildenafil oral e diminuiu
progressivamente até 90% em 24 horas.
– Três dos cinco que não responderam mostraram uma melhora na
oxigenação quando o tratamento foi combinado com outros
vasodilatadores. Isto está em conformidade com outros estudos que
demonstraram que o sildenafil oral age sinergicamente com outros
vasodilatadores como o óxido nítrico inalatório.
– Sildenafil oral foi interrompido em uma criança devido a hipotensão
sistêmica.
• Para avaliar a eficácia e segurança do sildenafil no
tratamento da HPP , Shah e Ohlsson realizaram um estudo
de metanálise de três estudos que envolveram 77 crianças
dentro de ensaios clínicos randomizados ou quaserandomizados comparando sildenafil com placebo em
recém-nascidos com HPP .
– Todos os estudos foram realizados em ambientes de recursos
limitados, onde o NOi e a ventilação de alta frequência não
estavam disponíveis no momento da pesquisa.
– O primeiro estudo envolveu neonatos a termo com um risco
muito elevado de mortalidade. O estudo foi interrompido
prematuramente devido à morte de seis pacientes inscritos.
Descodificação mostrou que 5 das mortes ocorreram no grupo
de placebo e houve uma redução estatisticamente significativa
nos índices de oxigenação tanto às 24 horas quanto ao final do
tratamento. A redução nos valores absolutos do IO foi
evidente a partir da primeira dose.
– O segundo estudo envolveu pacientes moderadamente doentes ( IO
> 25), e relatou uma melhora da oxigenação desde a primeira dose.
– O terceiro estudo envolveu 40 pacientes e relatou diminuição na
mortalidade e melhora dos parâmetros fisiológicos a partir da
primeira dose. A mortalidade foi significativamente reduzida nesta
metanálise com 20% no grupo sildenafil em comparação com 54% no
grupo de controle. Redução global da mortalidade no grupo
sildenafil foi significativa (RR 0.20 , IC 95% 0,07-0,57 ; número
necessário para tratar/beneficiar 3, IC 95 % 2 a 6). Eles também
encontraram uma melhora constante dos parâmetros fisiológicos de
oxigenação ( índice de oxigenação , PaO2) após a primeira dose de
sildenafil , sem efeitos colaterais significativos. No entanto, o número
total de pacientes envolvidos é pequeno e efeitos a longo prazo são
desconhecidos.
• Estes três estudos e diversos relatos de casos, justificam uma
chamada para um estudo maior multicêntrico randomizado e
controlado. Estudos deste tipo iriam requerer uma amostra de
aproximadamente 100 a 400 pacientes.
• Outras questões a serem abordadas incluem:
– Documentação clara de benefícios a curto e
longo prazo e efeitos colaterais;
– Acompanhamento do desenvolvimento
neurológico;
– A dose ideal e a melhor via de administração;
– Incidência de hipertensão pulmonar de rebote e
eficácia do sildenafil nos casos de rebote da
hipertensão pulmonar.
Sildenafil intravenoso no tratamento
da HPP
• Para avaliar a segurança da via intravenosa do sildenafil,
um estudo aberto realizou um ensaio de escalonamento
de dose em recém-nascidos com HPP e índice de
oxigenação (IO)> 15.
• Sildenafil foi administrado por infusão contínua IV com 8
grupos de incremento sequencial da dose, por pelo menos
48 horas e até 7 dias. Cinco centros inscreveram um total
de 36 recém-nascidos, 29 dos quais já estavam recebendo
óxido nítrico inalatório (NOi).
• Uma melhoria significativa no IO (28,7-19,3, P = 0,0002)
foi observada depois de 4 horas de infusão de sildenafil
nos grupos de doses mais elevadas.
• Das 36 crianças, houve apenas uma morte.
Sildenafil intratraqueal no tratamento
da HPP
• A seletividade do sildenafil no tecido pulmonar o
torna atrativo como uma droga anti-HPP. Neste
sentido, para obter uma resposta rápida na circulação
pulmonar e como um procedimento alternativo,
Martell et al exploraram seus efeitos em um modelo
de HPP induzida por aspiração de mecônio em leitões
recém-nascidos.
• O sildenafil (0,75 ou 1,5 mg / kg por dose
administrado intratraquealmente) induziu uma rápida
diminuição da pressão arterial pulmonar média (PAP),
que ocorreu tão logo quanto 2 minutos e durou 120
minutos.
Sildenafil é mais eficaz do que MgSO4
no manejo da HPP?
• Em um estudo prospectivo, randomizado e
controlado Uslu et al investigaram a eficácia
clínica do sulfato de magnésio por via
intravenosa (MgSO4) versus tratamento com
sildenafil oral em crianças com HPP. Eles
descobriram que o sildenafil foi mais eficaz
do MgSO4 no tratamento da HPP com
relação ao tempo de resposta clínica
adequada, tempo de ventilação mecânica e
menor necessidade de suporte inotrópico.
Tratamento com sildenafil a longo prazo para a
hipertensão pulmonar em recém-nascidos com
doença pulmonar crônica
• Em modelos animais de doença pulmonar
crônica, o sildenafil demonstrou beneficiar o
crescimento alveolar, a angiogênese pulmonar e
a sobrevida, reduzir a inflamação pulmonar,
além dos efeitos bem documentados na
resistência vascular pulmonar.
• Uma série retrospectiva recentemente publicada
de 25 pacientes com displasia broncopulmonar
<2 anos mostrou uma melhora hemodinâmica
por uma diminuição na hipertensão pulmonar
em 88%, com eventos adversos em dois
pacientes.
Sildenafil: farmacodinâmica, preparação,
dosagem, administração e segurança
• A partir de diferentes estudos pode ser concluído que a duração
da ação e a duração máxima do efeito varia dependendo da dose,
da via de administração, e da situação clínica em que o Sildenafil
foi usado. A via de administração mais utilizada tem sido a via
oral, e a duração do efeito ocorre desde 20 minutos até 6 horas
depois.
• A exposição e as concentrações plasmáticas mensuradas de
sildenafil foram altamente variáveis entre um paciente e outro, o
que pode levar a administração inadvertida de subdose ou
superdose com a administração de uma dose padrão. A variação
nos parâmetros farmacodinâmicos poderia ser explicada pela
absorção intestinal variável. Outra explicação poderia ser a
depuração hepática fluxo limitada em combinação com alterações
hemodinâmicas. Esta elevada variabilidade na exposição implica
que é necessária a titulação cuidadosa da dose.
• Administração do sildenafil é melhor realizada por uma farmácia
para assegurar diluição exata e preparação estéril. Métodos de
preparação incluem: Dissolver um comprimido de 50 mg
triturados e pulverizado do sildenafil em Orobase, fazendo uma
concentração de 2 mg / ml (se for refrigerado, é seguro durante 1
mês após a preparação). Até mais evidências serem disponíveis, a
estratégia de dose inicial inclui o inicio da terapia com sildenafil
intra-gástrico a 0,5 mg / kg / dose de 6/6h e, se não houver
resposta, considerar duplicar a dose até um máximo de 2 mg / kg
/ dose.
• Até o momento, existem cerca de 10 relatos de casos, 2 estudos
não controlados e dois estudos randomizados controlados,
relatando sua eficácia com uma preparação oral em recémnascidos com HPP. Além da administração oral de sildenafil para
pacientes com HPP, existem casos publicados com administração
intravenosa e ou por nebulização em humanos e em modelos
animais.
• A dose ideal de Sildenafil via oral em recém-nascidos e crianças ainda
não está totalmente clara. O British National Formulary for Children
aconselha as doses iniciais de 0,5 mg / kg / dose até um máximo
de 2 mg / kg / dose a cada 6 horas. Devido a uma meia-vida
relativamente curta, o sildenafil pode ser administrado até a cada 4
horas, embora seja geralmente administrado a cada 6 horas.
• Indicadores clínicos de resposta bem sucedida seriam: melhora dos
índices de oxigenação, ou seja, um aumento ≥ 10% na SatO2 com uma
redução da diferença dos valores entre pré e pós-ductal, um aumento de
3 kPa da PaO2, a capacidade de desmame da FiO2, um aumento na
relação a/APO2 (relação arterioalveolar) e uma diminuição do IO. O
tempo de resposta pode variar entre 20 minutos e 3 horas após a
administração oral.
• A duração do tratamento ainda não está bem definida e uma abordagem
é observar a resposta individual e interromper a medicação após uma
resposta com melhora clara. O tratamento também deve ser
interrompido após 6-8 doses, se não houver melhora, e redução da dose
ou a interrupção do tratamento é necessária se ocorrer hipotensão,
apesar do uso de drogas vasoativas.
• Houve relato de retinopatia da prematuridade grave
em um estudo após o uso de sildenafil em um recémnascido com HPP. Um estudo realizado em animais
por Shekerdeman et al., mostrou que, embora
houvesse melhora da resistência vascular pulmonar,
houve também uma vasodilatação sistêmica
associada e deterioração da oxigenação, quando o
sildenafil foi administrado com NOi.
Conclusão
• Estudos recentes descobriram que na HPP, a administração de sildenafil
foi um tratamento eficiente, associado a um aumento significativo da
oxigenação e uma redução na mortalidade, sem efeitos secundários
clinicamente importantes.
• Neste cenário, sildenafil pode ser considerado como um tratamento de
primeira linha em locais onde o NOi, a ventilação de alta frequência e o
ECMO não estão disponíveis, embora o seu uso não deva substituir o
transporte da criança para um Centro onde estas terapias estão
disponíveis.
• Dose, tempo e via de administração do sildenafil variam na literatura
atual. Existem discrepâncias em relação a quais pacientes se beneficiam
mais com o uso de sildenafil e aqueles aos quais sildenafil não deveria
ser administrado. Discrepâncias também ocorrem entre as fontes sobre
o uso de sildenafil em conjunto com NOi e outras terapias
farmacológicas . Grandes estudos clínicos randomizados adicionais são
necessários para avaliar a farmacocinética, eficácia e segurança do
tratamento com sildenafil no HPP . Outros ensaios clínicos randomizados
comparando sildenafil com outros vasodilatadores pulmonares também
são necessário em crianças com HPP.
Portanto,
• A hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (HPP) é
uma patologia de risco de vida neonatal resultante de má
transição hemodinâmica e respiratória para a vida extrauterina.
• O óxido nítrico inalatório (NOi) é um tratamento comumente
usado na HPP. No entanto, o NOi não é terapia disponível em
muitos países em desenvolvimento e cerca de 50% das crianças
com HPP não respondem à terapia com NOi.
• O sildenafil é um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), que
tem demonstrado reduzir seletivamente a resistência vascular
pulmonar em modelos animais e humanos adultos.
• Estudos recentes descobriram que na HPP, a administração de
sildenafil estava associada com um aumento significativo na
oxigenação e uma redução na mortalidade, sem efeitos
secundários clinicamente importantes.
Abstract
• In recent times, paediatric pulmonary arterial hypertension management
has been transformed to focus on disease modifying strategies that
improve both quality of life and survival, rather than just symptom
palliation. Sildenafil, a phosphodiesterase-V inhibitor, has been at the
centre of this. Despite controversial beginnings, its success in treating
pulmonary arterial hypertension has led to its consideration for related
pathologies such as persistent pulmonary hypertension of the newborn
and bronchopulmonary dysplasia, as well as the development of a range of
alternative formulations. However, this has caused its own controversy and
confusion regarding the use of sildenafil in younger patients. In addition,
recent data regarding long-term mortality and the repeal of US drugs
approval have complicated the issue. Despite such setbacks, sildenafil
continues to be a major component of the contemporary care of paediatric
pulmonary hypertension in a variety of contexts, and this does not seem
likely to change in the foreseeable future
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Por que RN pode não responder ao sildenafil ou este
pode as vezes piorar a oxigenação?
A patogenia esta dividida entre estes 3 fatores (é muito importante ter isto em mente). Cada um individualmente ou em
combinação pode levar a HP. Com relação à terapia é importante entender a diferença entre estes 3 fatores porque a terapia
para cada um é totalmente distinta (vou brevemente rever cada patogenia)
•
vasoconstricção: é a mais simples, ou seja,
a musculatura ao redor da artéria pulmonar uma vez que se contrai
reduz o lúmen do vaso levando a um aumento da resistência vascular pulmonar e com isso acontece o shunt da direita para
a esquerda; neste caso, não existe nada de errado com a vasculatura; tudo o que ocorre é uma contrição do vaso e esse é o
tipo de patologia que responde a vasodilatadores pulmonares; é a única forma de HP que responde a vasodilatadores
pulmonares.
A impressão que temos é que a vasoconstricção única atualmente representa um 1/3 dos casos de HP, ou seja, não é a
forma de HP mais comum do RN e é por isso que é tão difícil tratar a HP. Os RN não respondem aos vasodilatadores como a
gente acha que eles deveriam responder e a razão tem haver com o fato de que não é só a vasoconstricção que está
presente.
•
Remodelação vascular: tem a ver com a anatomia vascular; as artérias, à medida que se
•
Diminuição da vasculatura pulmonar: o crescimento da vasculatura depende de um processo de
aproximam ao nível de
alvéolo, a túnica muscular começa a diminuir; a artéria tem um tecido conectivo; a camada media da artéria é muscular e o
endotélio é a parte interna do vaso. No processo normal de desenvolvimento da vasculatura pulmonar, à medida que o vaso
se aproxima do alvéolo tem menos e menos músculo a ponto de que ao nível do alvéolo os capilares não tem músculo
nenhum. No caso da HP quando existe a remodelação vascular um dos fenômenos que acontece é a migração ou
proliferação de músculo a nível de capilares e de vasos muito próximos do alvéolo e isso levaria a um aumento da
capacidade de vasoconstricção. A remodelação vascular não é só a migração de músculo a nível de periferia; se fosse assim,
este processo de remodelação vascular também responderia a vasodilatadores; o problema é que a histologia de RN com
HP, a camada muscular na remodelação vascular esta aumentada, existe uma deposição enorme de colágeno e elastina
nesses vasos, obstruindo o lúmen do vaso; este tipo de vaso não vai responder ao óxido nítrico porque na verdade o que
está diminuindo o lúmen do vaso é o colágeno e elastina; então este tipo de patologia não responde ao vasodilatador
angiogênese que é complementar a formação dos vasos (vasculogênese é a formação de vasos e a angiogênese é a
continuação, com a formação de ramos cada vez mais finos desses vasos). À medida que o pulmão vai se desenvolvendo
novos alvéolos estão sendo formados , sendo necessário que novos capilares se formem a partir do extremo desses vasos,
fazendo com que esses novos capilares se aproximem dos alvéolos. O que ocorre na HP (esse é um modelo animal, mas a
histologia humana mostra que o fenômeno é parecido a um modelo que se obtêm através exposição do animal a hiperoxia
60 a 95% de oxigênio por 1 ou 2 semanas): há uma diminuição do alvéolo como ocorre na nova displasia broncopulmonar
como todos vocês já sabem, mas existe também uma diminuição da vasculatura pulmonar e isso leva a esse quadro de
aumento da resistência vascular pulmonar simplesmente porque a trama vascular está diminuída ;isso também não
responde a vasodilatadores
•
•
O óxido nítrico (NO) é ainda uma das grandes maravilhas no tratamento da hipertensão
pulmonar. Uma das grandes vantagens do seu uso, apesar de ser um vasodilatador pulmonar,
é o fato de que quando administrado pelas vias aéreas, o NO só entra em alvéolos
recrutados. Assim, a vasodilatação somente vai ocorrer em unidades respiratórias que estão
sendo adequadamente ventiladas. Alvéolos fechados, cheios de mecônio ou envolvidos em
patologias, como pneumonia, o NO não vai penetrar. Isto é importante para entendermos a
ventilação/perfusão (mismatch). O conceito de ventilação/perfusão ideal depende de quanto
de ventilação aquele alvéolo recebe e do fluxo sanguíneo que vai para aquele alvéolo. Uma
unidade mais inflada vai receber mais sangue, em relação a uma unidade menos inflada. Nos
referimos mismatch quando unidades que estão sendo pouco ventiladas recebe muito
sangue. O que permite este controle de fluxo sanguíneo para unidades que estão melhor
ventiladas é a vasoconstricção pulmonar em resposta a hipoxia que controla o fluxo
sanguíneo.
Juntamente com Rogério Tessler, que esteve conosco no Canadá, publicamos um estudo em
2008 no qual se desenvolveu uma atelectasia por uma técnica de inflar um balão na artéria
pulmonar; assim, desenvolvemos uma atelectasia de lobo direito inferior de pulmão de
porquinhos (Sildenafil acutely reverses the hypoxic pulmonary vasoconstriction response of
the newborn pig. Tessler R, Wu S, Fiori R, Macgowan CK, Belik J. Pediatr Res. 2008
Sep;64(3):251-5
•
Através da ressonância magnética, medimos o fluxo sanguíneo para várias áreas. O que se
observou, em comparação com o grupo que usou solução salina, houve uma queda
importante da PaO2 no grupo que usou sildenafil. A explicação: nesta área pouca ventilada a
perfusão era baixa e ao dar o sildenafil (endovenoso) houve uma vasodilatação generalizada
do pulmão, havendo um aumento de fluxo sanguíneo para áreas não ventiladas (aumento do
mismatch), com queda na PaO2. Isto é um problema, principalmente no tipo de patologia
que se vê no RN.
Portanto, o sildenafil pode abolir a
resposta fisiológica à hipoxia!
•
•
O mecanismo pelo qual o uso de um inibidor da fosfodiesterase associado ao NOi piora a
oxigenação nos casos de hipertensão pulmonar aguda e injúria pulmonar sem shunt
intracardíaco, provavelmente se deva à redireção do fluxo sangüíneo de regiões ventiladas e
seletivamente dilatadas pelo NOi para regiões não ventiladas. A conseqüência deste fato é o
aumento do shunt intrapulmonar, com exarcebação da hipoxemia arterial.
Shekerdemian et al atribuíram a este mecanismo a piora da oxigenação observada no
modelo de hipertensão pulmonar neonatal seguindo a aspiração meconial tratado com
sildenafil e NOi. Tais fatos não ocorreram no idêntico modelo destes autores, quando o
sildenafil foi usado isoladamente, não sendo observadas mudanças significativas na
hemodinâmica.
Segundo Belik, esta incongruência aparente do sildenafil tem a ver com a resposta à
hipoxia. O que acontece em um quadro de membrana hialina e em um quadro de aspiração
de mecônio é que existem áreas que estão cheias de mecônio ou seja, não estão sendo
ventiladas, são hipóxicas, quer dizer, não é porque se está administrando concentrações
baixas de oxigênio para o RN. O fato de que certos alvéolos estão cheios de mecônio faz com
que esse alvéolo seja hipóxico, com relação a outros alvéolos, adequadamente ventilados. O
que nossa fisiologia vascular pulmonar faz para aumentar a oxigenação é contrair ou fechar
ou diminuir o fluxo de sangue para essas áreas hipóxicas e aumentar o fluxo de sangue pra
essas áreas não hipóxicas. Então a vasoconstricção pulmonar em resposta a hipoxia tende a
aumentar o fluxo para áreas que realmente podem permitir a oxigenação de sangue.
Qual é a exata etiologia da hipertensão
pulmonar na displasia broncopulmonar?
• A exata etiologia é pouco conhecida. Recentes evidências
tanto em humanos como em animais, mostram que a
restrição do crescimento intrauterino aumenta o risco desta
condição. Lesão precoce ao desenvolvimento pulmonar piora
a alveolarização e a angiogênese e evidências indicam que o
prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento
dos vasos pulmonares, A exposição a altas concentrações de
oxigênio leva a remodelação e parada do desenvolvimento de
pequenos vasos pulmonares, produzindo disfunção vascular e
hipertensão pulmonar. Com o tempo, esta hipertensão
pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento
vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventrículo
direito. Nos casos mais severos, a hipertrofia ventricular
direita progride para insuficiência ventricular direita, cor
pulmonale e morte.
Por que o sildenafil pode ser útil nas
crianças com hipertensão pulmonar pela
displasia broncopulmonar?
•
•
•
Em situações clinicas crônicas, há muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora,
o que provavelmente acontece, e já existem dados animais bem recentes, de que com
displasia pulmonar ou quadros crônicos, essa resposta vasoconstrictora é diminuída ou está
quase ausente. Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2, porque já
não existe mais essa vasoconstricção a nível de áreas que estão sendo pouco ventiladas,
porém agudamente levaria a uma piora. Isto talvez explique porque em certos estudos
terapêuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora.
No estudo de Mourani et al (2009), ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia
agressiva da hipertensão pulmonar (início médio aos 184 dias [14 a 673 dias], com média de
duração de 241 dias [28 a 950 dias]. Aos 40 dias de uso, 88% apresentaram melhora
hemodinâmica, com redução significativa da hipertensão pulmonar (melhorou as alterações
ecocardiográficas nas crianças com displasia broncopulmonar, reduziu o uso de NOi e a
necessidade de ventilação mecânica; melhorou a morbimortalidade)
Revisão realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da
hipertensão pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivência , sendo eficaz
e seguro. As doses deveriam iniciar com 0.5 mg/kg cada 8 horas, titulando para 2 mg/kg
cada 6 horas para a redução do efeito na pressão arterial e a resistência vascular pulmonar. A
evidência sugere que se continuar até resolução da hipertensão pulmonar, há melhora na
sobrevida de 61% para 81% em 12 meses.
Complicações com o uso de sildenafil
Efeitos adversos
•
•
Entre os efeitos colaterais do sildenafil, se destacam os efeitos oculares como o risco
potencial de lesão da retina (retinite pigmentosa), sobretudo nos indivíduos com mutação
nos genes que codificam a fosfodiesterase 6 (o sildenafil tem um potencial de afetar a
fosfodiestase 6 da retina). Os efeitos do sildenafil na circulação ocular têm sido controversos,
com autores, como Paris et al. evidenciando aumento do fluxo sanguíneo na vasculatura
ocular (aproximadamente 1/3 em relação à linha de base) e Grunwald et al, não
evidenciando alterações do fluxo sanguíneo coroidal, além de não demonstrarem qualquer
efeito no calibre vascular retinal. Em 2004, Marsh et al relataram um caso de severa
retinopatia da prematuridade (RP) em um RN pré-termo de 26 semanas com peso ao nascer
de 525g com HPP que fez uso de sildenafil. O RN fez uso de 16 dias da droga, a partir da
idade gestacional de 31 semanas e 5 dias, em conjunto com o NOi. O RN apresentou melhora,
havendo redução da necessidade de O2 de 100% para 30-40%. O exame oftalmológico
(realizado semanalmente a partir de 31 semanas) não detectou retinopatia da prematuridade,
inclusive na 33ª semana de gestação, sendo a RP detectada com 34 semanas de gestação
(RP-III). O tratamento foi realizado com fotocoagulação a laser, havendo regressão da RP. Os
autores relataram ainda, ter observado um recente aumento da RP na sua unidade,
coincidindo com o uso do sildenafil. Propõe-se que o acúmulo de NO e cGMP causados pela
inibição da PDE5 possa exercer um efeito proliferativo nas vênulas pós-capilares da retina.
O uso do sildenafil deve ser feito com cuidado nos pacientes com altos níveis
circulantes de cGMP, tais como aqueles com septicemia, nos quais pequenas concentrações
de inibidor de PDE5 podem precipitar significante hipotensão12. Pacientes com disfunção
hepática, assim como aqueles recebendo agentes fungicidas (azoles), podem apresentar
redução do clearance do sildenafil, uma vez que esta droga é eliminada primariamente pelo
fígado. O uso concomitante com a cimetidina aumenta as concentrações do sildenafil em
aproximadamente 50%.
Interações do sildenafil com outras
drogas
• Devido à habilidade do sildenafil em inibir a atividade
enzimática do citocromo P3A4, esta droga não deve ser
administrada com antifúngicos azoles, claritromicina,
eritromicina e inibidores da protease, como o indinavir,
ritonavir e saquinavir. A administração com a cimetidina, um
inibidor enzimático não específico, aumenta as concentrações
plasmáticas do sildenafil em aproximadamente 50%. A
rifampicina, um indutor do citocromo P3A4, diminui os níveis
de sildenafil. A administração concomitante com outros
agentes antihipertensivos, incluindo nitratos, agentes
bloqueadores alfa e bloqueadores de canais de cálcio tais
como a amlodipine e nifedipine, pode resultar em hipotensão
excessiva.
Paediatric pulmonary hypertension and sildenafil: current practice and controversies.
Wardle AJ, Tulloh RM.
Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2013 Aug;98(4):141-7
Agentes comuns que interagem com o sildenafil na hipertensão pulmonar
Que dose usamos?
• Baseado nos casos relatados e nos
estudos conduzidos com o sildenafil
até a presente data, dose inicial por
via oral de 0,5mg/Kg/dose de 8/8
horas, aumentando para 12mg/kg/dose de 4/4 horas para o
efeito desejado é recomendada para
os pacientes pediátricos com
hipertensão pulmonar. Embora a
dose máxima não tem sido
determinada, dose acima de
2mg/Kg/dose de 6/6 horas pode
não provê benefícios adicionais.
Não havendo resposta ou ocorrência
de hipotensão arterial,
descontinuar o tratamento após 6-8
doses.
Hipertensão pulmonar
persistente do recém-nascido
Autor(es): Paulo R. Margotto
(Capítulo do Livro Assistência ao Recém-Nascido
De Risco, ESC, Brasília, 3ª Edição, 2013)
Uso de bloqueadores da endotelina
•
A endotelina é uma família de peptídeos produzidos pelo endotélio vascular e que
tem ação predominante vasoconstritora e provavelmente é um dos mais potentes
vasoconstritores da musculatura pulmonar; tem ação mitogênica, ou seja,
aumenta a proliferação muscular. Existem 2 receptores nas células do músculo liso
que são o receptor A (leva a constrição dos vasos pulmonares) e os receptores B: o
B1 leva a dilatação dos vasos pulmonares e o B2 leva a vasoconstrição pulmonar.
Estudamos o que bloqueia o receptor A da endotelina e deixamos o receptor B
livre. Nós sabemos que a parte mais importante da vasculatura pulmonar é a
vasodilatação. O receptor B2 da endotelina existe pouco na vasculatura pulmonar;
existe muito mais na vasculatura sistêmica. A endothelin-converting enzyme media
a conversão da pró-endotelina de baixa potência para a potente endotelina-1(ET1) que vai atuar nos dois receptores A e B como falamos. Têm sido descritos
aumentos dos níveis de ET-1 na hipertensão pulmonar de várias etiologias nas
crianças. Existe ainda a função da endotelina atuando no receptor B que pode ser
outra via que vai levar a uma vasodilatação e uma endoproliferação.
•
•
Mohamed e Ismail, (randmizado, cego e controlado com grupo pacebo) mostrou
que o bosentan é seguro e eficaz no tratamento da hipertensão pulmonar (houve
uma resposta favorável no grupo tratado em 87,5% versus 20% no grupo placebo).
A solução bosentam foi preparada a partir de um comprimido de 125 mg, que foi
dividido em um quarto e então dissolvido em água estéril de 10 ml (3 mg em 1
ml). Foram administrados por sonda orogástrica aos RN bosentan (1mg/kg duas
vezes ao dia) ou volume igual de solvente (grupo placebo), seguido da
administração de 1 ml e água estéril para assegurar que a dose chgou
efectivamente ao estômago. O recipiente de drogas e a sonda oro-gástrica foram
cobertos por uma cobertura opaca. Não há estudos sobre a farmacocinética do
bosentan na população neonatal, e há apenas uma experiência limitada com doses
e intervalo tempos de bosentan em recém-nascidos com HPP. Portanto, a dose e o
intervalo utilizado neste estudo foram com bases em em doses utilizadas com
sucesso em estudos anteriores.
Em 2006 foi demonstrado que o uso de antagonista seletivo do receptor da
endotelina-A em adultos com hipertensão pulmonar melhora as condições clínicas
(as alterações das enzimas hepáticas foram menores com o sitaxsentan em relação
ao bosentan). O sitaxsentan só bloqueia a endotelina-A que pode ser vantajoso,
mas há poucos dados sobre esta droga.
•
É importante que saibamos que o NOi é a terapêutica mais usada e efetiva,
sendo considerado o tratamento padrão. As novas drogas discutidas
(bloqueadores de endotelina, inibidores das fosfodiesterases e bloqueadores da
endotelina) estão em fase de estudo.
E o óxido nítrico pode ser administrado
sem ventilação mecânica?
Inhaled Nitric Oxide via Nasal Cannula without Mechanical Ventilation.
Nair J, Orie J, Lakshminrusimha S. AJP Rep. 2012 Nov;2(1):29-32. Artigo Integral!
• NairJ, Orie J e Lakshminrusimha S relataram caso de
um recém-nascido a termo (299g, 39 sem, parto
normal de uma ma~e primigesta de 16 anos) com
hipertensão pulmonar persistente idiopática
(evidenciada pelo ecocardiograma) que foi tratado
com sucesso com NOi via cânula nasal.
• O RN apresentou Apgar de 9/0, líquido amniótico
tinto de mecônio, sendo transferido ao Berçário em
boas condições.
• Com 36 horas, por ocasião da dieta, apresentou
queda de saturação de oxigênio para 79-80%, PaO2
de 47mmHg e, PaCo2 de 44mmHg e pH de 7,38
(gradiente alvéolo-arterial de 182mmHg). Com o
teste de hiperoxia (100% de O2), a PaO2 foi para
372mmHg
• O Rx de tórax foi normal; o ecocardiograma mostrou
pressão sistólica em ventrículo direito em torno de
90mmHg. Não foi visualizado canal arterial.
• Mesmo com FiO2 de 100%, a SatO2 continuava
abaixo de 90mmHg
• O RN foi encaminhado ao UTI Neonatal, sendo
administrado NOi (20ppm) pela cânula nasal com
fluxo de 2L/min; 24 horas após houve melhora,
sendo diminuído o NOi para 15ppm, mas o RN não
suportou e voltou a receber 20ppm por mais 24
horas, quando começou a apresentou melhor
tolerância ao desmame e no 40 dia de vida, foi
totalmente retirado o NOi.
• O ecocardiograma com 1 mês de vida foi normal e a
criança está assintomática com bom
desenvolvimento
• A etiologia desta hipertensão pulmonar persiste
idiopática provavelmente se deva ao fechamento
intrautero do canal arterial que resultou em
remodelação vascular
• A avaliação da concentração de NOi a nível da
nasofaringe tem sido 50% menor em relação a
quantidade administrada (Kinsella, JP, 2003)
• A administração de NOi através do HOOD tem sido
descrito em porquinho por Ambalavanam et al,
havendo queda da pressão na artéria pulmonar e
resistência vascular pulmonar em 50% (consultem
link a seguir)
ÓXIDO NÍTRICO NO HOOD
Autores:Ambalavanam N, St. John, E Carlo, WA.
Resumido por Paulo R. Margotto
• Os autores concluem que RN com insuficiência
respiratória, sem evidência de doença
parenquimatosa pulmonar, a tetrapia com o
NOi pela cânula nasal pode reduzir a
exposição do RN a altas concentrações de O2
e evitar a ventilação mecânica.
• No entanto, estudo randomizado e duplo cego
torna-se necessário para avaliar esta
modalidade terapêutica.
E o óxido nítrico pode ser administrado
sem ventilação mecânica?
Óxido nítrico via CPAP nasal em neonatologia
Autor(es): Andrade, M.P.F; Portella, A.F; Guastavino, A.B e Barbosa, A.P.
(Rio de Janeiro)
Os autores usaram óxido nítrico através de CPAP nasal
(20pp) em 3 crianças a termo
• A administração de NO através do CPAP nasal é viável
• Promove uma melhora na oxigenação nos RN com
insuficiência respiratória hipoxêmica, reduzindo a
necessidade da ventilação invasiva, quando a
hipoxemia é a única indicação
• A associação com o CPAP nasal é vantajosa pois
otimiza o recrutamento alveolar, possibilitando a
melhor atuação do NO
Como tratar hipertensão pulmonar persistente
do recém-nascido SEM ÓXIDO NÍTRICO?
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) do Recém-NascidoComo tratar sem Óxido Nítrico
Autor(es): Paulo R. Margotto
Tratamento
•
Agente Ideal: ↓ RV pulmonar e a pós-carga VD
• NOi: agente de escolha (pelos efeitos na vasc. pulmonar)
•
(30 – 40 % dos RN não respondem)
• Médicos relutam em usar agentes redutores da pós-carga:
•
- Risco de hipotensão
•
- Desejo: manter a PA alta para reverter shunt ductal e
•
usam altas doses de vasopressores
• Distúrbio fisiológico primário: leito vascular pulmonar com
↑ da pós-carga VD
• O uso de altas doses vasopressores: vasocontricção periférica
e pulmonar
piora da hipertensão pulmonar
RV: resistência vascular; VD: ventrículo direito; PA: pressão arterial
E portanto,
•
O principal objetivo do tratamento da hipertensão pulmonar do recém-nascido é a
vasodilatação pulmonar seletiva, no entanto, até 50-60% dos pacientes não melhoram o
índice de oxigenação com o óxido nítrico inalatório (NOi), considerado o padrão ouro de
tratamento desta patologia (tratamento caro, principalmente nos países em
desenvolvimento). Por esta razão, torna-se necessário procurar terapias mais baratas,
assegurando eficácia rápida e a estabilização do paciente. Há evidência do seu uso
intravenoso e intratraqueal. Os autores citam estudos ainda em animais, do uso do sildenafil
pré-natal na hérnia diafragmática (melhorou a estrutura pulmonar, aumentou a densidade
pulmonar de vasos, reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do óxido
nítrico pós-natal e não se associou com efeitos adversos na estrutura / função da retina nem
no desenvolvimento cerebral). Há estudos mostrando a ação benéfica do sildenafil na
hipertensão pulmonar causada pela displasia broncopulmonar (melhora da hipertensão
pulmonar, aos 40 dias, em 88%). Quanto à dose : 0,5mg/Kg/dose de 8/8 horas, aumentando
para 1-2mg/kg/dose de 4/4 horas, devido a meia vida curta, mas geralmente tem sido usado
de 6/6 horas; a resposta geralmente ocorre dente de 20 minutos ou até 3 horas após o início
da terapia; não havendo resposta ou ocorrência de hipotensão arterial, descontinuar o
tratamento após 6-8 doses. Nos links discutimos a abolição da resposta fisiológica a hipoxia
pelo sildenafil em situações de aspiração meconial (a vasoconstricção pulmonar em resposta
a hipoxia tende a aumentar o fluxo para áreas que realmente podem permitir a oxigenação
de sangue) e quando usado combinado ao NOi se deve à redireção do fluxo sangüíneo de
regiões ventiladas e seletivamente dilatadas pelo NOi para regiões não ventiladas; a
conseqüência de ambos os fatos é o aumento do shunt intrapulmonar, com exarcebação da
hipoxemia arterial. Portanto, hipertensão pulmonar acompanhada de lesão
parenquimatosa, o sildenafil pode piorar a oxigenação! Discutimos também a possibilidade
o uso de NOi sem a necessidade de ventilação mecânica (CPAP nasal, HOOD)
(Dr. Paulo R. Margotto)
Dra. Alessandra Severiano
OBRIGADO!
Staffs e Residentes da Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB
Concluído na Pousada do Rio Quente, uma das
maravilhas do Brasil (o maior Parque Aquático
da América Latina) no Centro Oeste!