Alta versos baixa dose de cafeína para a apnéia da prematuridade: ensaio
controlado e randomizado
High versus low-dose caffeine for apnea of prematurity:
a randomized controlled trial
SamehMohammed & Islam Nour & Abd Elazeez Shabaan &
Basma Shouman & Hesham Abdel-Hady & Nehad Nasef
Egito
Eur J Pediatr 2015 (publicação online)
Received: 20 November 2014 /Revised: 9 January 2015 /Accepted: 16 January
2015/ Published online: 3 february 2015
Apresentação: Aline Barbosa Palmeira
Mariela Corado Nascimento
Waldemar Naves do Amaral Filho
Coordenação: Paulo R. Margotto
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 6 de maio de 2015
Introdução
• Apnéia da prematuridade (AP) é um transtorno do
desenvolvimento que ocorre pela imaturidade de
mecanismos de controle respiratório (4,22).
• Incidência muito variável, dependendo na idade gestacional
e peso ao nascer. Estimou-se para ocorrer em quase todos
os RN <29 semanas de gestação ou <1000 g (26), 50% das
crianças nascidas entre 30 e 32 semanas, e em 7% dos
recém-nascidos entre 34-35 semanas de gestação (20).
• Na maioria das crianças, episódios de apnéia cessam por
gestação a termo (11), embora apnéia possa persistir para
além do prazo em RN <28 semanas de gestação (15).
Introdução
• Pausas apnéicas podem ser associadas com
hipoxemia intermitente, portanto, pode estar
relacionado à maior incidência de
neurodesenvolvimento deletério e retinopatia da
prematuridade (ROP-retinopaty of
prematurity)(3,21).
• AP e deficiente drive respiratório podem estar
associados ao prolongamento de duração da
ventilação mecânica e diminuição das chances de
sucesso na extubação de prematuros com
desconforto respiratório (10).
Introdução
• Vários estudos foram realizados com metilxantinas na
AP (6, 9, 23, 24, 29, 31). Teofilina foi a terapia padrão
inicial para AP e exige uma monitorização cuidadosa
dos níveis séricos. Metilxantinas, incluindo a caféína
provaram ter uma boa eficácia a curto prazo na
redução dos episódios de apnéia e necessidade de
ventilação assistida acima de 7 dias de vida nos prétermos (13).
• Em uma revisão Cochrane de 5 ensaios , com 108
lactentes prematuros, a cafeína foi tão eficaz como a
teofilina na redução da AP e falha de extubação,
durante a primeira semana de vida, com menos efeitos
adversos (taquicardia e intolerância alimentar)(14).
Introdução
• O estudo da cafeína para Apnéia da Prematuridade
(CAP- caffeina for apnea of prematurity)) , maior
estudo que comparou a cafeína ao placebo, com 2006
crianças com peso 500-1250 g com AP, revelou que
terapia de cafeína foi associado com redução da
duração da ventilação por pressão positiva , duração de
O2 suplementar, taxa de displasia broncopulmonar
(DBP), e taxa de ROP grave (29,30).
• Em um posterior estudo com bebês, a cafeína foi
associada à melhora da coordenação motora e
percepção visual na idade de 5 anos (28).
Introdução
• A cafeína atualmente é o tratamento padrão para
a AP, devido ao seu índice terapêutico mais
elevado , uma melhor absorção entérica e meiavida mais longa do que outras metilxantinas.
Contras: taquicardia, nervosismo e intolerância
alimentar em prematuros (7).
• A cafeína também aumenta o consumo de
oxigênio e reduz transitoriamente a taxa de
crescimento de prematuros de muito baixo peso
de nascimento (2).
• A cafeína tem sido usada para diminuir o tempo
de ventilação mecânica e facilitar a extubação dos
pré-termos (33).
Introdução
• A despeito da terapia estabelecida da cafeína nos
pré-termos, existe informação variável sobre a
dose de ataque e de manutenção da cafeína. A
dosagem padrão usual para o citrato de cafeína é
de 20 mg / kg de (ataque) e 5 a 10 mg/kg/dia
(manutenção) (5).
• Scanlon et al. mostrou que 50 mg / kg de citrato
de cafeína que equivale a 25mg de cafeína base
(ataque) é mais eficaz na redução de episódios
apnéicos dentro de 8 horas, do que dose de 25
mg / kg (ataque) (27).
Introdução
• Dois estudos mostraram que a administração
diária de 20 mg / kg de citrato de cafeína a
partir do período de periextubação foi tão
bem tolerada como a utilização de 5 mg / kg
por dia (8,33).
• Dose diária de 30 mg / kg (manutenção) de
citrato de cafeína foi relatada como segura
para pré-termos (34).
Introdução
Hipótese do presente estudo
• um regime de alta dose de cafeína, como uma
terapia inicial para AP , pode ser mais eficaz do
que o regime de dose padrão, para facilitar a
extubação bem sucedida de prematuros da
ventilação mecânica , sem aumentar ocorrência
de efeitos adversos.
Objetivo
• Estudar a viabilidade de utilizar dose elevada ,
em comparação com uma dose baixa de citrato
de cafeína, na prevenção de falha de extubação
e tratamento da AP.
Métodos
• O estudo foi conduzido na Unidade de Terapia
Intensiva Neonatal (UTIN) do Hospital Infantil da
Universidade de Mansoura , em Mansoura, no
Egito, entre julho de 2011 e julho de 2012.
• O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê
de Ética médica local, e consentimento informado
foi obtido a partir de um dos pais ou responsável
de cada criança antes da randomização . Esta
pesquisa foi registrado no www. clinicaltrials.gov
( NCT02103777 )
Pacientes e desenho do estudo
• Este foi um estudo piloto, randomizado, duplocego, prospectivo, comparando dois regimes
diferentes de doses de citrato de cafeína em
recém-nascidos (RN) prematuros.
• Recrutadas crianças com uma idade gestacional
(IG) < 32 semanas que exibiram a AP nos
primeiros 10 dias de vida. Os critérios de exclusão
foram: malformações congênitas maiores e
anomalias cromossômicas.
Randomização
• RN foram divididos aleatoriamente em grupos de
tratamento utilizando a técnica da tabela
aleatória baseada na Internet, com cartões em
envelopes lacrados e opacos. Um farmacêutico
designado foi responsável para a randomização
de RN selecionados e preparação de dose de
cafeína.
• Os investigadores, equipe de enfermagem, e
famílias, não foram informadas quanto ao grupo
do paciente.
Procedimentos do estudo
• Crianças em braço (A) receberam baixa dose intravenosa de citrato
de cafeína (dose ataque de 20 mg /kg /dia equivale a 10 mg / kg /
dia de base de cafeína e dose manutenção de 10 mg / kg / dia,
equivalente a 5 mg / kg / dia de base de cafeína.
• Crianças no braço (B) receberam alta dose de citrato cafeína (dose
ataque de 40 mg / kg / dia, equivalente a 20 mg / kg / dia de base
de cafeína e dose manutenção de 20 mg / kg / dia o equivalente a
10 mg / kg / dia de base de cafeína).
• Foi administrada por infusão intravenosa ao longo de 30 min,
combinada com o volume equivalente de solução salina.
• A terapia era iniciada assim que prematuros apresentassem AP.
• Em casos de AP significativa necessitando de ventilação mecânica ,
terapia de cafeína foi iniciada imediatamente após a intubação.
• A cafeína foi transferida para via oral uma vez que prematuros
atingiam alimentação enteral .
Procedimentos do estudo
• Monitorização contínua da SatO2, frequência
cardíaca (FC), frequência respiratória (FR), com
alvo de SatO2 mantido entre 91 e 95%.
• Taquicardia: valores > 180 bpm
• Pressão arterial (PA) era aferida 2x ao dia
• Hipertensão arterial (HA): valores > P95 (37)
• Apnéia: Cessação da respiração por mais de
20s, ou cessação por menos de 20s
acompanhada de: Bradicardia (< 100 bpm) ou
SatO2 < 90% (1)
• Valores retirados de monitores e validados por
enfermeiros qualificados.
Objetivos a serem obtidos
• Objetivo primário: falha de extubação nos RN sob ventilação
mecânica 9VM0 (necessidade de re-intubação após 72 de ser
retirado da VM)
• Objetivos secundários: frequência e dias documentados de
apnéia; necessidade de VM por apnéia em crianças não
ventiladas, duração da VM, CPAP e oxigenoterapia; empo de
hospitalização; mortalidade neonatal; displasia
broncopulmonar-DBP (dependência de oxigênio com 36
semanas de idade pós- concepção)(16); enterocolite
necrosante (qualquer estágio de acordo com a classificação
modificada de Bell) (36), hemorragia intraventricular (HIV),
leucomalácia periventricular (LPV);ROP e efeitos devido a
cafeína, como taquicardia, hipertensão e intolerância
alimentar
Desmame da ventilação mecânica
• Os RN eram desmamados da ventilação mecânica se
preenchessem as diretrizes da UTI Neonatal,
incluindo esforço respiratório espontâneo, ou tosse
com a sucção, gases sanguíneos satisfatórios (pH
superior a 7,25, PaCO2 inferior a 60 mmHg, e base
excess menor que 8 mEq / l) FR inferior a 30 irpm,
saturação superior a 88%, e aprovação do médico
assistente.
Desmame de CPAP
• Desmame do CPAP: se preenchessem as diretrizes da UTI
Neonatal, incluindo pressão de 3-6cmH20 por 24-48 h, FiO2
<30% dentro da saturação alvo obtida nas 24 horas
precedentes, FR<60 rpm, sem apnéia requerendo 24 horas
antes, não mais de 6 apnéias requerendo estimulação 24
horas antes, gases sanguíneos satisfatórios (ph >7,25, PaCO2
<60mmHg, base excess <8mEq/L, RN tolerando fora do CPAP
enquanto cuidados de enfermagem e aprovação do médico
atendente.
• A duração do uso de CPAP, duração da ventilação mecânica,
duração da oxigenoterapia, tempo de hospitalização foram
calculadas entre os sobreviventes,
Análise estatística
• Foi realizada utilizando o software estatístico SPSS (versão 16; SPSS,
Chicago, Illinois) . Teste t Student foi utilizado para comparar as
variáveis ​contínuas paramétricas.
• Mann- Whitney U test foi usado para variáveis ​contínuas não
paramétricas. Foi utilizado o teste do qui-quadrado ou exato de
Fisher para variáveis ​categóricas quando apropriado. Kolmogorov
Smirnov test foi realizado para examinar a distribuição de dados.
• valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo .
• Kaplan -Meier foi utilizado para estudar tempo para análise de
eventos entre grupos estudados.
• Os dados são expressos como média ± desvio padrão, mediana
(intervalo interquartil ) , ou o número ( percentagem ) a menos que
indicado de outra forma . A análise estatística foi feita em uma base
de intenção de tratar.
RESULTADOS
Perfil do Estudo
Todos receberam
cafeína para AP
documentada,
nenhum recebeu
profilaxia!
Todos receberam cafeína para o tratamento da AP; nenhum recebeu de forma profilática
Na Tabela 1, características entre os grupos
Os grupos
estudados tem
características
similares
Resultados
Alta dose de
cafeína
Baixa dose de
cafeína
•Inicio 2,5 ±
2,6 dias
•Duração 27,6
± 15,5 dias
•Inicio 2,7 ±
2,8 dias
•Duração 31,3
± 16,0 dias
(p = 0,21)
Resultados
Resutado primário
• Alta, em relação a baixa dose de cafeína
associou-se com significante redução da falha
de extubção entre os RN sob ventilação
mecânica (Tabela 2)
Resutado secundário
• Alta dose de cafeína associou-se com
significante redução da frequência como dias
de apnéia documentada em todos os RN
(Tabela 2)
Resultado
• A alta dose de cafeína não foi associada com
redução significativa da indicação de
ventilação (Risco relativo de 0.89; 95 % CI
0.46 a 1.7).
• Alta dose de cafeína associou-se com
significante redução da oxigenoterapia.
• Sem diferença na duração da VM ou duração
da terapia por CPAP (Tabela 2).
Objetivo principal do artigo!!
Resultado
• Kaplan-Meier* estima o tempo de ocorrência
de evento (Figura 2a-c), indicando sem efeito
da alta dose de cafeína na duração da VM,
CPAP ou duração da oxigenoterapia.
*(observem o log-rank test: todos >0,05):
para melhor compreensão, consuntem:
Estatística computacional: Uso do SPSS - o essencial
Autor(es): Paulo R. Margotto
(Página 83)
Resultados
• Não houve diferença entre os dois grupos
quanto à mortalidade, Displasia
broncopulmonar entre os sobreviventes,
assim como ROP, HIV,LPV, ENTEROCOLITE
NECROSANTE ou duração da internação
hospitalar (Tabela 3).
O uso da
cafeína não
teve impacto
nas
intercorrências
sofridas pelos
RN
Resultados
• Mais pacientes no grupo da alta dose de cafeína
apresentaram taquicardia (p<0,05).
• Sem diferenças em hipertensão e tempo para
alcançar a nutrição enteral plena (Tabela 4).
• A terapia foi interrompida pelo médico atendente
por preocupação com os efeitos adversos em 6 RNs
em alta dose e 2 RNs em baixa (sem significânciap=0.27).
• Sem diferença no ganho de peso entre os grupos
(p=0,37)
Discussão
• A cafeína é uma das drogas mais utilizadas em Unidades
Neonatais. É a droga preferencial no tratamento de AP (13).
• Estudos apontaram que o uso da cafeína está associado:
– Diminuição na falha de extubação (12)
– Menores taxas de displasia broncopulmonar (29)
– Melhora da função motora e da percepção visual, em 5 anos de
seguimento (28)
– Redução da gravidade de retinopatia da prematuridade (30)
Discussão
 No entanto, a dose ideal de cafeína na prevenção e tratamento da apnéia
da prematuridade ainda é incerto.
Neste estudo verificou-se que a alta dosagem de cafeína é eficaz na apnéia
da prematuridade:
 Diminuiu a falha de extubação em prematuros ventilados mecanicamente
 Diminuiu a frequência dos episódios e a quantidade de dias de apnéia
 Não interferiu na mortalidade neonatal, DBP, enterocolite necrosante, HIV,
ROP e no tempo de internação hospitalar
 Gerou episódios de taquicardia, mas não interferiu na decisão médica de
suspender a cafeína
Discussão
Outros trabalhos mostraram:
• A cafeína melhora a função pulmonar:
 Regular o drive respiratório (19)
 Melhorar o desempenho dos músculos respiratórios (17)
 Induzir a diurese (25)
 altas doses de cafeína está associado com redução dos
episódios de apnéia (33)e falência na extubação (33, 34).
Discussão
 Steer et al (33) compararam 2 grupos
 1º grupo: com alta dose de cafeína: 20mg/kg
 2º grupo : com baixa dose de cafeina: 5 mg/kg
administrada 24 h antes da extubação, em pré-termos com menos de 30
semanas de gestação
Resultados mostraram que alta dose:
 Reduziu a falha de extubação
 Sem efeitos na mortalidade, morbidade ou severa
incapacidade aos 12 meses de idade corrigida
Discussão
 Em um estudo caso-controle, Shah e Wai (35) compararam:
• 20 mg/kg/ 30 min + dose de manutenção de 5 mg/kg /dia versos
• 10 mg/kg /30 min + manutenção de 2,5 mg /kg/dia
Em prematuros com menos de 34 semanas de gestação





Resultados: dose mais elevada
menor freqüência de respiração superficial
apnéia
bradicardia e cianose
Sem aumento significativo de efeitos colaterais.
Discussão
• O ensaio CAP (29,30) demonstrou que o uso da cafeína na apnéia
da prematuridade
 diminuiu significativamente DBP em comparação com placebo
(36,3 vs 46,9%; odds ratio, 0,63; p <0,001).
No presente estudo, a alta dose não teve impacto sobre a duração de
ventilação mecânica, CPAP, oxigênio suplementar, na taxa de
displasia broncopulmonar em comparação com dose mais baixa.
Isto pode ter ser atribuído:
–
–
–
–
Pequeno tamanho da amostra,
Idade gestacional superior
Peso superior ao nascimento
Diferença no valor da saturação alvo em relação ao ensaio CAP
Discussão
No presente estudo foi visto:
• Doses elevadas foi tão bem tolerada quanto doses baixas
• Não houve diferença:
– Mortalidade neonatal, na morbidade ou no tempo de internação
hospitalar
– No entanto, altas doses foram associadas com episódios de
taquicardia
Taquicardia
Discussão
• Trabalhos anteriores referem: taquicardia, aumento da pressão
arterial após uso de metilxantinas (18,32).
• O estudo de Steer et al. não encontrou diferença entre os grupos de
alta e baixa dose de cafeína em relação à taquicardia (33).
 Esses diferentes resultados se deve:
- diferentes definições de taquicardia em cada estudo ( o de Steer
et al: >200bpm)
-diferentes indicações para o início da cafeína
 No entanto, no presente estudo, a taquicardia não interferiu na
decisão medica, devido a variabilidade e tolerância entre diferentes
médicos.
Discussão
Foco neurológico
No
ensaio
CAP
foram
relatados
quanto
ao
neurodesenvolvimento (30):
– maior taxa de sobrevivência da criança sem significante
deficiência do neurodesenvolvimento
– Redução de paralisia cerebral
– Redução do atraso cognitivo
– Redução da ROP severa,em uma idade corrigida entre 18 e
21 meses.
Discussão
Foco neurológico
• Em 5 anos, de tratamento com cafeína, o ensaio CAP
mostrou (28):
– Melhora da coordenação motora
– Percepção visual
– Sem interferir na mortalidade ou invalidez.
• O presente estudo não teve enfoque neurológico, a longo
prazo
• Não foram vistas diferenças entre alta e baixa dose de cafeína
entre os grupos, em relação ao resultado a curto prazo com
relação à hemorragia intraventricular, leucomalácia
periventricular ou retinopatia da prematuridade.
Discussão
As limitações do estudo
• Este estudo piloto não foi desenhado para resolver
definitivamente o resultado almejado.
• É necessário uma amostra maior para abordar a eficácia
e segurança de cafeína em altas doses
• O nível sérico de cafeína não foi avaliado
• É Importante acompanhamento a longo prazo
Conclusão
Discussão
 dose mais elevada de cafeína
 diminui a chance de falha na extubação
 diminui a frequência de apnéia em prematuros
 sem efeitos colaterais significativos.
 Porém é necessário um ensaio clínico maior, randomizado,
para provar ou refutar os resultados encontrados.
Abstract
Resumo
• A dose ideal de cafeína em RN prematuros ainda não
foi bem investigada. O objetivo foi comparar a
eficácia e segurança da alta dose contra a baixa dose
de citrato de cafeína, no contexto da apnéia da
prematuridade (AP), bem como o sucesso da retirada
de prematuros da ventilação mecânica.
Resumo
• Foram comparadas altas doses (ataque de 40 mg / kg / dia e
de manutenção de 20 mg / kg / dia) com baixa-dose (ataque
de 20 mg / kg / dia e de manutenção 10 mg / kg / dia) de
citrato de cafeína, em prematuros <32 semanas de gestação,
diagnosticados com AP, nos primeiros 10 dias de vida.
•
Foram incluídos um total de 120 recém-nascidos (60 em cada
grupo) foram incluídos.
Resumo
• Cafeína de alta dose foi associada com uma
redução significativa na falha de extubação de
ventilação mecânica, em RN prematuros(p
<0,05), a frequência de apnéia (p <0,001), e nos
dias de apnéia documentada (p <0,001).
• Cafeína em altas doses foi associado com
aumento significativo de episódios de taquicardia
(p <0,05), sem um impacto significativo sobre a
decisão médica em reter ou retirar a cafeína.
• Conclusão: O uso de dose mais elevada de cafeína, do que o
padrão atual, pode diminuir a chance de falha de extubação de
ventilação mecânica, e na frequência das AP em RN prematuros,
sem efeitos colaterais significativos.
• O que se sabe: Terapia de cafeína para o tratamento da apnéia
da prematuridade tem sido bem estabelecida ao longo dos
últimos anos. A dose de ataque e a de manutenção de cafeína
em prematuros não está bem estabelecido.
• O que é novo: Este ensaio clínico duplo cego randomizado
demonstrou que o uso de uma dose maior de cafeína (tanto
ataque quanto manutenção) para tratamento da AP em
prematuros é bem tolerado e diminui significativamente a
freqüência da patologia.
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R.
Margotto.
Consultem também, Aqui e Agora!
• USO DA CAFEÍNA NA NEONATOLOGIA
Apnéia neonatal-novos
conceitos
Jacob V. Aranda
(USA).Realizado por Paulo
R. Margotto
Há 10 anos,no 40 Simpósio Internacional do Rio de Janeiro, 26-28 de agosto de 2005!
• Quanto ao papel da cafeína na extubação (Steer P, et al. High
dose caffeine citrate for extubation of preterm: a
randomized controlled trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
2004; 89: F499-5003), houve evidência de significativa
redução na falha de extubação nos RN (menor que 30
semanas de gestação, ventilados por mais de 48 horas) com
dose maior de cafeína (20mg/kg/dia de citrato de cafeína); OR
de 0,51-IC a 95% de 0,31-0,85). A cafeína foi administrada,
em um grupo na dose de 20mg/Kg e em outro grupo, 5mg/Kg.
O tratamento iniciou 24 horas de se planejar a extubação do
bebê. Uma significante diferença na duração da ventilação
mecânica foi evidenciada nos RN abaixo de 28 semanas,
recebendo a dose maior de cafeína. Não houve diferenças
significativas quanto à mortalidade, morte ou severa
desabilidade aos 12 meses de vida.
Cafeina e apnéia neonatal-estudo colaborativo internacional
Autor(es): Barbara Schimidt (Canadá). Realizado por Paulo R. Margotto
•
•
•
As metilxantina são poderosas inibidoras não específicas da adenosina. Existem
hoje quatro receptores conhecidos da adenosina e as metilxantinas inibem 2.
O que é adenosina? É uma substância que é produzida naturalmente em todos os
nossos tecidos, incluindo o cérebro. A adenosina preserva os níveis de ATP no
cérebro e protege as células cerebrais durante a hipoxia experimental e isquemia
em uma variedade de modelos animais. Em situações de emergência, em que a
exigência de energia é maior que o suprimento e as células cerebrais podem
morrer, a adenosina cerebral se eleva. Situações que produzem desequilíbrio entre
a síntese de ATP (hipoglicemia, isquemia, hipoxia, convulsões), a adenosina atua
na preservação da energia cerebral tão preciosa. Assim, a adenosina protege o
cérebro de uma lesão permanente.
A adenosina imprime atividade respiratória neuronal e este processo pode ser
revertido com metilxantinas. Quando tratamos os nossos bebês com
metilxantinas, na verdade estamos acionando os cérebros. O Dr. Lopes (Lopes JM
et al. Role of adenosine in the hypoxic ventilatory response of the newborn
piglet. Pediatr Pulmonol 1994;17:50-5) estudou o papel da adenosina no controle
da respiração e descobriu que a depressão respiratória associada à hipoxia pode
ser abolida através do tratamento com metilxantinas.
• Foram randomizados 2006 bebês, dos quais 1006 foram para
o grupo da cafeína e 1000 para o grupo placebo. As amostras
foram coletadas de 15 Centros canadenses, 1 Centro
americano, 15 Centros na Europa, incluindo Israel e 4 Centros
da Austrália. A idade gestacional média foi de 27+-2 semanas;
o peso ao nascer foi de 960g (964+-186g no grupo tratado e
958+-181G no grupo placebo).
• A intervenção foi realizadas com cafeína:
• ataque: 20 mg/kg EV de citrato de cafeína-10mg/Kg de
cafeína base) e
• manutenção de 5mg/Kg (2,5mg/Kg/dia de cafeína base),
podendo ser aumentado para 10mg/Kg (5 mg/Kg/dia de
cafeína base) no máximo, se persistissem a apnéia e placebo
• A cafeína reduz de maneira significativa a
displasia broncopulmonar na idade pósconcepção de 36 semanas (OR: 0,63; IC a
95%:0,52-0,76) (36% no grupo cafeína versus
47% no grupo placebo).
• A patência do canal arterial foi reduzida de
maneira substancial de 40% para 30%
(OR:0,62;IC a 95% 0,53-0,82).
Cafeína para apnéia da prematuridade: uma história neonatal de
sucesso
Autor(es): K. Kreutzer, D. Bassler (Suiça). Apresentação: Aline Damares de
Castro Cardoso
• Metilxantina (potente estimulante respiratório).
• Atua como inibidor não específico dos receptores de
adenosina (A1 e A2a,A2b e A3) que quando ativados
controlam a excitabilidade neuronal, neuroprotetor durante
hipoxia e isquemia.
• No período pós-natal a ativação do receptor de adenosina A1
pode contribuir para lesão da substância branca no RN
prematuro uma vez que altera desenvolvimento de
oligodendrócitos.
• No entanto, em modelos animais de lesão cerebral perinatal,
a cafeína é neuroprotetora para a lesão da substância branca
e a encefalopatia hipóxico-isquêmica
Editorial
Eduardo Bancalari, M.D.
N Engl J Med 2006; 354:2179-2181
• Embora os autores mencionem a eficácia da terapia com
cafeína como um dos objetivos do estudo, os episódios de
apnéia e hipoxemia não foram incluídos, perdendo-se
uma oportunidade de avaliar a eficácia dessa terapia na
redução da freqüência de apnéia, principal indicação pela
qual a cafeína é prescrita.
Editorial
Eduardo Bancalari, M.D.
• Na prática, os estimulantes respiratórios geralmente não
são prescritos até que o paciente seja considerado
próximo à extubação.
• O critério utilizado no estudo, de introduzir a cafeína
dentro dos primeiros dez dias de vida, excluiu muitos dos
neonatos menores que permanecem em ventilação
mecânica por longos períodos, sendo a cafeína prescrita
quando já desenvolveram dano pulmonar severo. Nesses
pacientes, é improvável que a cafeína possa proteger
contra a injúria pulmonar.
Editorial
Eduardo Bancalari, M.D.
N Engl J Med 2006; 354:2179-2181
• Embora os autores mencionem a eficácia da terapia com
cafeína como um dos objetivos do estudo, os episódios de
apnéia e hipoxemia não foram incluídos, perdendo-se
uma oportunidade de avaliar a eficácia dessa terapia na
redução da freqüência de apnéia, principal indicação pela
qual a cafeína é prescrita.
Editorial
Eduardo Bancalari, M.D.
• Na prática, os estimulantes respiratórios geralmente não
são prescritos até que o paciente seja considerado
próximo à extubação.
• O critério utilizado no estudo, de introduzir a cafeína
dentro dos primeiros dez dias de vida, excluiu muitos dos
neonatos menores que permanecem em ventilação
mecânica por longos períodos, sendo a cafeína prescrita
quando já desenvolveram dano pulmonar severo. Nesses
pacientes, é improvável que a cafeína possa proteger
contra a injúria pulmonar.
Editorial
Eduardo Bancalari, M.D.
• Uma questão chave no estudo é até que ponto a
necessidade reduzida de suporte respiratório relatada,
reflete uma real uma real redução da lesão pulmonar ou
aumento do “drive” respiratório.
• A redução na necessidade de ventilação mecânica na
terapia com cafeína não é uma surpresa. Esse achado já
foi demonstrado em estudos anteriores sendo esse efeito
atribuído ao aumento do “drive” respiratório e da
contratilidade diafragmática. Esses efeitos, no entanto,
não explicam a necessidade diminuída de oxigênio
suplementar, o que sugere menor dano pulmonar em
relação ao grupo placebo.
Editorial
Eduardo Bancalari, M.D.
• O que poderia explicar a menor injúria pulmonar no grupo
tratado com cafeína?
– A cafeína promove uma redução da resistência e aumento da
complacência pulmonar com concomitante redução na
necessidade de oxigênio suplementar.
– O efeito estimulante sobre o centro respiratório reduz a
necessidade de ventilação mecânica e consequentemente o dano
pulmonar induzido por pressão positiva.
– A cafeína tem efeito diurético, reduzindo a congestão pulmonar
com melhora da mecânica ventilatória e troca gasosa.
– Possível ação antiinflamatória nos pulmões imaturos.
Editorial
Eduardo Bancalari, M.D.
• Há evidência de que a persistência do ducto arterial por
longo período, nos prematuros, está associada a uma
deterioração da função pulmonar e um aumento do risco
de displasia broncopulmonar, sendo possível, portanto,
que o fechamento precoce possa reduzir esse risco.
• Um efeito intrigante relatado no estudo, é a possibilidade
de que o efeito protetor da cafeína sobre o pulmão esteja
relacionado ao fechamento do ducto arterial. No entanto,
este achado deve ser visto com cautela, necessitando de
outros estudos para confirmação.
Editorial
Eduardo Bancalari, M.D.
•
Após quase 40 anos de pesquisas, sem sucesso, para a
prevenção da displasia broncopulmonar, seria bem vinda
a confirmação de que uma simples medida farmacológica
reduza sua incidência.
• Este estudo sugere que a cafeína possa ter esse efeito,
pelo menos nos neonatos que não necessitaram de
intubação prolongada. No entanto os resultados a longo
prazo ainda estão pendentes e devem ser avaliados antes
que essa terapia possa ser instituída como rotina para
prevenção da displasia broncopulmonar.
Apnéia da prematuridade (IX Congresso
Íberoamericano de Neonatologia-SIBEN,
20-203/6/2012)
Eduardo Bancalari
(EUA). Realizado por
Paulo R. Margotto
• Em termos de efeitos colaterais há 3 estudos que
mostram menores efeitos colaterais com a cafeína
em relação à teofilina, razão pela qual damos
preferência nos EUA mais à cafeína (Methylxanthine
treatment for apnea in preterm infants. HendersonSmart DJ, Steer P. Cochrane Database Syst Rev. 2001;
(3): CD000140. Review. Update in: Cochrane
Database Syst Rev. 2010. Artigo Integral).
Resultados clínicos com a
terapia precoce com
cafeína em recém-nascidos
extremamente pré-termos
Patel RM et al.
Apresentação: Janio
Agostinho de Deus, Silvia
Caixeta de Andrade,
Izailson França, Paulo R.
Margotto
• Precoce: <3d e Tardio:>3d
– A terapia precoce com cafeína (TPC), antes de 3
dias de vida, em RN com peso <1250g foi
associada a menor morbidade neonatal
• A incidência de DBP e morte em RN que receberam TPC
foi 50% daquela observada em recém-nascidos que
receberam terapia tardia com cafeína (TTC)
• Essa diferença foi mantida após ajuste com preditores
de mortalidade e morbidade neonatal.
• RN <750g demonstraram a grande associação de TPC e
diminuição de DBP e morte.
– O uso de TPC diminuiu a incidência de PCA com necessidade de tratamento.
– Diurese e alteração do balanço hídrico, aumento da FE cardíaca e pressão
sanguínea ou melhora nos mecanismos pulmonares de forma geral
– Possivelmente a melhora na morbidade respiratória diminuiu a predisposição
do PCA requerendo tratamento
– Os efeitos fisiológicos da cafeína podem aumentar o sucesso do uso de CPAP
ou facilitar o desmame do ventilador, resultando em menor ventilação
(<2sem) e proteção contra lesão pulmonar
– O uso de cafeína diminuiu o tempo de ventilação, independente se esta foi
administrada de forma precoce ou tardia
– Embora a cafeína tenha efeitos vasoconstritores e esse efeito possa ser
aumentado com uso concomitante da indometacina, um estudo controlado
randomizado multicêntrico não demonstrou a necessidade de precauções de
segurança no uso de citrato de cafeína
• Portanto:os resultados do presente estudo sugerem que o início precoce
da cafeína associa com diminuição da displasia broncopulmonar (DBP) nos
RN extremamente prematuros
Association of early caffeine administration and neonatal outcomes in very
preterm neonates.
Lodha A, Seshia M, McMillan DD, Barrington K, Yang J, Lee SK, Shah PS; Canadian
Neonatal Network.
JAMA Pediatr. 2015 Jan;169(1):33-8.
Cafeína: <2dias de vida (precoce) e ≥3 dias de vida (tardio)
RESULTADOS:
• Dos 5.517 recém-nascidos elegíveis, 5101 (92,5%) receberam cafeína
(precoce: 3806 [74,6%]; tardio: 1295 [25,4%]). Não houve diferença no
peso ou idade gestacional ao nascimento entre os grupos.
• Os recém-nascidos do grupo precoce apresentarem menor chance de
displasia broncopulmonar ou morte ( (odds ratio ajustada [ORA], 0,81;
95% CI, 0,67-,98) e menor chance de persistência do canal arterial (ORA,
0,74; 95% CI, 0,62-0,89). CONCLUSÕES E RELEVÂNCIA
• Em recém-nascidos muito pré-termo, o uso mais precoce de cafeína
(profilático) foi associado com uma redução nas taxas de morte ou
displasia broncopulmonar e
persistência do canal arterial. Não se observou qualquer impacto adverso
sobre quaisquer outros resultados, como enterocolite necrosante, severa
lesão neurológica e retinopatia da prematuridade
Observação:
Confira na tabela!
Efeitos a longo prazo da terapia com cafeína para a apnéia da prematuridade
Autor(es): Schimidt B, Robersts RS, Davis P et al. Realizado por Paulo R. Margotto
O objetivo primário do presente estudo foi determinar se o uso da cafeína
para a apnéia da prematuridade altera a taxa de sobrevivência sem
desabilidade neurocomportamental na idade corrigida de 18 a 21 meses.
• O tratamento com cafeína em comparação com o grupo placebo, reduziu
significativamente a incidência de paralisia cerebral (4,4% no grupo da
cafeína versus 7,3% no grupo placebo: Odds ratio ajustada de 0,58 com
intervalo de confiança a 95% de 0,39-0,87 – p= 0,009) e atraso cognitivo
(33,8% no grupo da cafeína versus 38,3% no grupo do placebo: Odds ratio
ajustada para cada Centro de 0,81 com intervalo de confiança a 95% de
0,66 a 0,9 – p=0,04).
•
O escore do Índice de Desenvolvimento Mental no teste de Bayley
foi significativamente maior no grupo da cafeína versus grupo controle
(90,1+-16,6 vs 97,5+-17,2-p=0,001). O escore do Índice de
Desenvolvimento Psicomotor foi também maior no grupo da cafeína
(90,1+-14,3 versus 88,4+-15,9-p=0,002).
Clicar aqui!
Cafeína: neuroproteção?
• Neuroprotection for premature infants?: another perspective
on caffeine. Maitre NL, Stark AR. ARTIGO INTEGRAL
• JAMA. 2012 Jan 18;307(3):304-5
A terapia com a cafeína foi associada à melhora em algum resultado
motor, embora a freqüência e o tipo de lesão cerebral determinada
pela ultrassonografia craniana foi semelhante, indicando a
incapacidade de uma técnica amplamente utilizada neuroimagem
para refletir a função do cérebro, especialmente no cérebro em
desenvolvimento prematuro. Além disso, o cérebro prematuro
pode responder a insultos com plasticidade que resultam na
adaptação funcional do cérebro. Em modelos animais, a cafeína
potencializa a plasticidade neuronal a nível de receptores N-metilD-aspartato por meio de liberação de cálcio intracelular que leva à
fosforilação da proteína e indução da expressão gênica. Através
destes mecanismos, a cafeína muda à morfologia das sinapses
neurais, altera as redes neurais, potencializando novas vias
conectivas entre diferentes áreas do cérebro. Diante da lesão e
interrupções no desenvolvimento do cérebro do pré-termo, a
melhora da remodelação neural é essencial. Assim, a cafeína pode
exercer o seu efeito neuroprotetor pelo aumento das habilidades
recuperativas do cérebro.
Neuroproteção em UTI Neonatal (4ª Jornada de UTI Pediátrica e
Neonatal da SPSP , Maternidade Sinhá Junqueira, Ribeirão
Preto,SP, 29/9/2012 e Congresso de Cooperativismo em
Pediatria (12/10 a 13/10/2012, João Pessoa, PB)
Autor(es): Paulo R. Margotto
Aos 18 a 21 meses:
• Paralisia cerebral, atraso cognitivo, perda auditiva ou
cegueira bilateral
OR ajustada: 0,77 (0.67-0,93)
Aos 5 anos:
• Somente a melhora motora se manteve (melhora no
escore Gross Motor Function Classification System
(GMFCS)-preditor de função na vida adulta
• Survival without disability to age 5 years after
neonatal caffeine therapy for apnea of
prematurity.
• Schmidt B, Anderson PJ, Doyle LW, Dewey D,
Grunau RE, Asztalos EV, Davis PG, Tin W,
Moddemann D, Solimano A, Ohlsson A,
Barrington KJ, Roberts RS; Caffeine for Apnea of
Prematurity (CAP) Trial Investigators.
• JAMA. 2012 Jan 18;307(3):275-82.
ARTIGO INTEGRAL
Uma análise secundária mostrou melhora na função motora
associada com a cafeína. A odds ratio ajustada para o Centro para
os 5 níveis de comprometimento foi de 0,64 (95% CI, 0,47
0,88, P = 0,006)
Cafeína: Neuroprotetora?
Portanto....
• Estudos animais: a cafeína potencializa a plasticidade cerebral (via
receptores NMDaspartato), mudando a morfologia das sinapses
neurais, potencializando novas vias conectivas
CAFEÍNA: AUMENTA A HABILIDADE INATA DE RECUPERAÇÃO
CEREBRAL
• Portanto: os neonatologista estavam usando o primeiro neuroprotetor
seguro
Para todo RN<34 semanas: metilxantina, mesmo em
assistência ventilatória (Ventilação mecânica/CPAP)
• Reduz displasia broncopulmonar
• Reduz canal arterial patente
• Reduz tempo de ventilação
Maitre, 2012;Schimidt, 2012
Base genética da apnéia da
prematuridade e resposta ao
tratamento com cafeína: papel
dos polimorfismos do receptor
de adenosina
Kumral et al. Apresentação:
Marília L. Bahia Evangelista,
Fabiana Alcântara de Moraes
Ferrreira, Paulo R. Margotto
• Este estudo foi projetado para avaliar a
variabilidade de reação ao tratamento com
cafeína em relação aos polimorfismos nos
genes receptores A1 e A2A, bem como para
avaliar o papel desses polimorfismos em
predizer a vulnerabilidade ao
desenvolvimento da apnéia da
prematuridade e displasia broncopulmonar
(DBP).
NOTAS CHAVES
A cafeína é a primeira opção de tratamento da apnéia da prematuridade e mostra
a sua ação, inibindo os receptores da adenosina A1 e 2A.
Os resultados do presente estudo indicam que os polimorfismos do gene do
receptor da adenosina desempenham um papel na apnéia da prematuridade e
no desenvolvimento da displasia broncopulmonar.
A variabilidade da resposta individual à cafeína pode estar associada com
polimorfismos do gene do receptor de adenosina
. Portanto: O presente estudo de Kumral et al sobre a importância da genética na
apnéia da prematuridade pode ser de auxílio na compreensão da patogênese da
apnéia e displasia broncopulmonar e possivelmente sobre o papel da cafeína na
proteção da displasia broncopulmonar
Do IV Encontro Internacional de Neonatologia, Porto
Alegre, 9/4 a 11/4/2015
• Apresentado pela Dra. Linda J.Van Marter na
Conferência sobre A epidemiologia da displasia
broncopulmonar:visão atual
Cafeína e Hemorragia cerebelar
• Estudo de McPherson et al (Publicação in press no
Pediaric Research): ensaio randomizado piloto de
alta dose de citrato de cafeína (80mg/kg) versos
baixa dose (20mg/kg) em 74 RN ≤30 semanas de
idade gestacional demonstrou:
• -aumento na incidência de hemorragia
cerebelar (36% vs. 10%, p=0.03).
• -aumento da hipertonicidade (p=0.02) e sinais
neurológicos anormais na idade a termo
equivalente (p=0.04).
Os resultados deste estudo piloto desencoraja
grande estudo randomizado e controlado
sobre o tema
A pilot randomized trial of high-dose caffeine therapy in preterm infants.
McPherson C, Neil JJ, Tjoeng TH, Pineda R, Inder TE.
Pediatr Res. 2015 Apr 9.
Ainda desta conferência:
Uma possível explicação da diminuição da displasia broncopulmonar com o uso
da cafeína poderia ser devido ao bloqueio da adenosina (a adenosina está
envolvida em uma série de expressões de genes inflamatórios)
Cafeína e Displasia broncopulmonar
(BPD)
Assim,....
•
O presente estudo de SamehMohammed et teve o objetivo de estudar a viabilidade de
utilizar dose elevada (40 mg/) , em comparação com uma dose baixa (20mg/kg/dia) de
citrato de cafeína, na prevenção de falha de extubação e tratamento da apnéia da
prematuridade. Com alta dose, os autores observaram menor falha de extubação e menor
frequência e dias de apnéia. No entanto, mais pacientes n grupo de alta dose apresentaram
taquicardia. Nos links discutimos o papel da Cafeína na Neonatologia, como a redução da
incidência da displasia broncopulmonar-DBP (via bloqueio da adenosina que está envolvida
em uma série de expressão de genes inflamatórios), redução da persistência do canal arterial
(pela), além de melhores resultados no neurodesenvolvimento. As evidência atuais mostram
que o uso precoce da cafeína (primeiros 2 dias versos ≥3 dias) associa-se com menor chance
de DBP ou morte e PCA. Está próximo o lançamento da cafeína endovenosa no Brasil
(PeyonaR-citrato de cafeína: 20mg/ml para infusão e solução oral). Qual dose? Estudo testou
80mg versos 40mg de citrato de cafeína, com maior ocorrência de hemorragia cerebelar na
alta dose, além de aumento da hipertonicidade e sinais neurológicos anormais na idade
equivalente a termo. A expressiva maioria dos autores preconizam doses de 20 mg/kg de
citrato de cafeína como ataque (equivale a 10mg/kg de cafeína base) e manutenção de 10mg
de citrato de cafeína como manutenção (equivale a 5mg/kg de cafeína base) 24 horas após o
ataque. Usar mais precocemente, nos primeiros 2 dias de vida tem mostrado melhores
resultados.
Obrigado!
Ddos Waldemar, Aline, Welton, Paula, (Dr.
Paulo R. Margotto) e Mariela