Desenvolvimento de uma vacina anti-ghrelina para tratamento da
obesidade
Development of an anti-ghrelin vaccine for the treatment of
obesity
Sara Maria Monteiro Sousa Andrade
Orientadores:
Profª. Doutora Mariana Pereira Monteiro
Professora Associada do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar (ICBAS)
Mestrado em Genética Molecular
Resumo
A obesidade é uma doença cuja prevalência tem vindo a aumentar exponencialmente em todo o mundo,
tendo sido classificada pela Organização Mundial de Saúde como a pandemia do século XXI.
A necessidade de desenvolver novas terapêuticas para obesidade é uma área de investigação
emergente uma vez que os recursos terapêuticos existentes, com excepção da cirurgia bariátrica, têm
apresentado resultados insuficientes. A ghrelina é uma hormona gastro-intestinal com uma acção
importante na homeostase energética. A ghrelina actua no hipotálamo onde estimula a libertação de
sinais orexigénicos que promovem a ingestão alimentar e que diminuem o gasto energético. Os seus
níveis plasmáticos são geralmente baixos nos indivíduos obesos, mas aumentam substancialmente com
a dieta e emagrecimento, o que poderá contribuir para a dificuldade na manutenção da redução
ponderal a longo prazo.
Com o advento da vacinação terapêutica e da oportunidade de utilizar “Virus Like Particles” como
substâncias imunogénicas surgiu a possibilidade de produzir uma vacina contra substâncias endógenas
e manipular sistemas biológicos. O objectivo deste estudo foi desenvolver uma vacina terapêutica antighrelina utilizando uma VLP para utilizar no tratamento da obesidade.
Foi desenvolvido um imunoconjugado de ghrelina com proteína NS1 do vírus da língua azul (BTV) como
substância imunogénica que foi inoculado em ratinhos normoponderais e com obesidade induzida pela
dieta. Com este imunoconjugado foi conseguida a indução da produção de anticorpos específicos antighrelina com capacidade de neutralização dos efeitos biológicos da hormona, traduzidos por uma
diminuição da ingestão alimentar diária e nas 24h após a imunização, um aumento do gasto energético
e uma diminuição dos níveis de expressão de mRNA de NPY no hipotálamo basal. Resumindo, a vacina
anti-ghrelina desenvolvida neste trabalho cursa com o desenvolvimento de anti-corpos anti-ghrelina,
diminui a ingestão alimentar, diminui os sinais orexigénicos hipotalámicos e aumenta o gasto
energético, pelo que poderá vir a constituir uma alternativa terapêutica em associação à dieta no
tratamento da obesidade.
Abstract
The prevalence of obesity has been increasing exponentially worldwide and the World Health
Organization classified the disease as the pandemic of the XXI century. The need to develop new
treatment targets for obesity is an emerging area of research since the therapeutic resources so far
available, with the exception of bariatric surgery, have shown limited results.
Ghrelin is a gut hormone with an important action on energy homeostasis. Ghrelin acts in the
hypothalamus, where it stimulates the release of orexigenic signals that promote food intake and
decrease energy expenditure. Ghrelin plasma levels are generally low in obese subjects, but increase
substantially with diet induced weight loss, which may contribute to the difficulty in maintaining a longterm weight loss.
With the advent of therapeutic vaccination and the opportunity to use "Virus Like Particles” as
immunogenic substances, it became possible to produce a vaccine against endogenous molecules and
manipulate biological systems. The purpose of this study was to develop a therapeutic anti-ghrelin
vaccine using a VLP, to be used in the treatment of obesity. We developed an immunoconjugate
composed of ghrelin and NS1 protein of the bluetongue virus (BTV) as an immunogenic substance
which was inoculated in mice with normal weight and diet-induced obesity. This immunoconjugate was
able to induce the production of specific anti-ghrelin antibodies capable of neutralizing the biological
effects of the hormone, translated by a decrease in daily food intake and 24 hours after immunization,
an increase in energy expenditure and decreased the levels of NPY mRNA expression in the basal
hypothalamus. In summary, the anti-ghrelin vaccine described in this work progresses with the
development of anti-ghrelin antibodies, decreases food intake, decreases hypothalamic orexigenic
signals and increases energy expenditure. Therefore it might become an alternative therapeutical tool to
be used in combination with diet and exercise for the treatment of obesity.