GENÉTICA DO
DESENVOLVIMENTO
Profa. Dra. Ana Elizabete Silva
Genética II
BIOLOGIA E GENÉTICA DO
DESENVOLVIMENTO

Duas hipóteses da embriologia:

Preformacionismo (século XVII):
visão de que todos os órgãos adultos estariam
pré configurados no esperma ou óvulo.

Hartsoecker (1677): publicou em revista
científica a descrição do homúnculo presente
na porçaõ cefálica do espermatozóide,
fortalecendo a teoria do animalculismo.
“Um organismo
desenvolve de si
próprio”
Duas Hipóteses Da Embriologia:

Epigênese: propunha que um organismo
adulto se desenvolveria a partir de uma
forma indiferenciada
ZIGOTO
TRANSFORMAÇÃO
ADULTO
Como é possível que grupos de células assumam diferentes
funções já que elas tem genoma idênticos?
DIFERENCIAÇÃO CELULAR: regulação e diferenciação da
atividade de genes
Expressão gênica: quando, onde e quanto?
DIFERENCIAÇÃO CELULAR
Transcrição gênica
controle da expressão
gênica durante o
desenvolvimento e toda
a vida
Base Genética do Desenvolvimento
Estudos em Drosophila melanogaster mostraram
presença de famílias de genes
codificam fatores de transcrição
ligam e desligam outros genes
cascata seqüencial coordenada para o controle do
desenvolvimento embrionário
Base Genética do Desenvolvimento
Introdução
Desenvolvimento Embrionário
segmentação
diferenciação
migração
indução
apoptose
controle
Gene A
Proteína A de
sinal secretada
Gene C
fases
Gene T
Fator de transcrição
Proteína
Citoplasmática
Gene R
Proteína receptora
ligada a membrana
Gene X
Proteína X em célula
diferenciada
Morfógenos
Base Genética do Desenvolvimento
Diferenciação
Células totipotentes
Células diferenciadas
Genes master
expressão diferencial segundo o tipo celular
reguladores do desenvolvimento
mantenedores do estado diferenciado
Outros genes diferenciadores
promotores
silenciadores
acentuadores
DESENVOLVIMENTO ANIMAL:
processo pelo qual um zigoto se transforma em um
organismo maduro capaz de reprodução → muitas
instruções necessárias para o desenvolvimento normal
são codificadas pelos genes do organismo (ativação e
desativação gênica → metilação).


PERÍODO EMBRIONÁRIO
Primeiros 2 meses (8 semanas): embrião finaliza seu
desenvolvimento quando adquire características que
permitem seu reconhecimento como "ser humano "
Ovo ou zigoto unicelular (0,1 mm) → ser multicelular (3
cm, 300x)
PERÍODO FETAL: 9ª a 40 ª semanas → o feto cresce
cerca de 17x atingindo cerca de 50 cm no momento do
parto
Fecundação
Mórula
Embrião 8s
Feto 11s
Feto ~ 34s
Desenvolvimento embrionário do Amphioxus
Deteminação
Diferenciação
b) morfogênese
zigoto
mamífero
mórula
blastocisto
gastrulação
neurulação
Etapas Do Desenvolvimento Embrionário
Humano:

Diferenciação das células somáticas diplóides x células
germinativas primordiais (gonócitos haplóides):
migração de cerca de 100 células germinativas primordiais
provenientes do endoderma extraembrionário do
saco vitelino → cristas genitais primitivas





3ª Semana:
Linha primitiva (dia 15): discreto sulco na linha mediana,
na extremidade caudal da região dorsal do embrião →
organização do embrião nos eixos da tridimensionalidade:
-eixo dorso-ventral
-eixo crânio-caudal
(anterior-posterior)
-eixo direito-esquerdo
http://curlygirl.no.sapo.pt/desan.htm
GASTRULAÇÃO

Gastrulação:
processo com vários movimentos →
migraçao para estabelecimento dos três
folhetos embrionários → disco embrionário
trilaminar
ectoderme
-ectoderma
 -endoderma
 -mesoderma

NEURULAÇÃO
Neurulação:
diferenciação do ectoderma superficial em
placa neural (epitélio neural ou
neuroectoderma) → precursor do SNC
 extremidade craniana da placa neural →
encéfalo: prosencéfalo-1,
mesencéfalo-2 e
rombencéfalo-3


extremidade caudal
da placa neural →
medula espinhal-4http://www.uc.cl/sw_educ/neurociencias/html/035.htm
ENDODERMA

ENDODERMA: tubo endodérmico (intestino primitivo ou
arquenteron) → origem ao revestimento do trato digestório
e de outros derivados do tubo intestinal.

INTESTINO PRIMITIVO: no período da organogênese →
todo aparelho digestório e anexos : pâncreas, fígado,
vesícula biliar e pulmão

Intestino anterior:
-Faringe
-Esôfago
-Intestino anterior abdominal (diafragma à
porção média do duodeno




Intestino médio: Segunda metade do duodeno até 2/3
proximais do cólon transverso
MESODERMA


MESODERMA: segmenta em somitômeros
(unidade de pequenos corpos) → formarão os
somitos no sentido crânio-caudal
- 7 primeiros somitômeros → criarão estruturas
da cabeça e pescoço
Somitos (formam-se 42 a 43) → desenvolvem na
futura região da base do crânio (dia 20) → 5 a 7
mais caudais se degeneram : total 37 somitos :
-4 occipitais
-8 cervicais
-12 torácicos
-5 lombares
-5 sacrais
-3 coccígeos
ALTERAÇÕES NOS PADRÕES DE
DESENVOLVIMENTO
Gastrulação anormal: Humanos → ciclopia,
sirenomelia
 Alteração eixo antero-posterior: Drosófila
mutação antenapédia e bitórax
 Dismorfogênese da notocorda: Humanos →
hemivértebras
 Patologias da crista neural: Humanos →
S. Waardenburg

ANOMALIAS CONGÊNITAS RELACIONADAS À
TERCEIRA SEMANA : GASTRULAÇÃO ANORMAL

Ciclopia: (holoprosencefalia) →
desenvolvimento anormal da linha média
cerebral, RM grave e morte precoce →
mutação no gene SHH (sonic Hedgehog)
http://www.conganat.org/7congreso/imagenes_trabajos/396-ciclope1.jpg
ANOMALIAS CONGÊNITAS RELACIONADAS À
TERCEIRA SEMANA : GASTRULAÇÃO ANORMAL

Sirenomelia: anormalidade da formação mesodérmica na
eminência caudal (membros de sereia) → defeito da linha
mediana no estágio 11 → monopodium, simpodium ou
rudimentos dos membros inferiores, ausência de tecidos
como estruturas sacrococcígeas, períneo, bexiga, intestino
posterior, associado à agenesia renal e anomalias
vertebrais.
http://galenored.com/bolivia/images/sirenom%201%20gral%20.jpg
http://www.mediresource.com/CPNews/images/x020807A.jpg
ANOMALIAS CONGÊNITAS RELACIONADAS À
QUARTRA SEMANA - SEGMENTAÇÃO

plano de segmentação: orientado pelos
genes homeóticos → Hox → manifesto na
anatomia humana definitiva através das
vértebras, costelas, dermátomos e nervos
espinhais
GENES HOMEÓTICOS: genes envolvidos na
segmentação → a sequência destes genes se
expressam em todas as classes de vertebrados →
denominados homeobox (Hox)
GENES HOMEÓTICOS
Regulam segmentação do corpo
Controlam uma cascata regulatória de genes alvos,
que controlam a segmentação
Codificam fatores de transcrição
MUTAÇÕES
HOMEÓTICAS
Fazem com que uma
parte do corpo se
pareça com outra
Alteração Eixo Anterto-Posterior
Formação do eixo anterior/posterior → extremidade da linha
primitiva → estrutura denominada nódulo (gene nodal) →
início e manutenção da linha primitiva e formação do eixo
direito/esquerdo.
-complexo gênico homeótico (HOM-C): controla o padrão ao
longo do eixo anterior/posterior Drosophila (mutação
antenapédia) pertuba a padronagem do eixo → antenas são
substituídas por pernas
Mutação → causando
mudança do local de
desenvolvimento
de uma parte do corpo
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=iga.figgrp.3681
Heteropagus
epignathus
Richieri-Costa
e
Guion-Almeida (1993)
MUTAÇÃO BITHORAX EM
DROSÓFILA
Mutação em gene homeótico de segmentação (bx): afeta dois segmentos
torácicos
a) Asas rudimentares no lugar de altéres;
b) dois pares de asas
SEGMENTAÇÃO DO CORPO


Muitos invertebrados → corpo formado por unidades
adjuntas denominadas segmentos
Exemplo: Drosófila
embrião



larva
adulto
3 segmentos da cabeça (H)
3 segmentos do tórax (T1-T3)
8 segmentos do abdomen
(A1-A8)
GENES HOMEÓTICOS

Insetos: genes HOM-C

Seres humanos e camundongo: 4 cópias de Hox
(A até D)

39 genes Hox: cada grupo gênico de 100 Kb está
situado em um cromossomo diferente

genes Hox de mamíferos são numerados de 1 a
13

os genes Hox são expressos ao longo do eixo
dorsal do limite anterior do rombencéfalo até a
cauda
Genes homeóticos de insetos e mamíferos:
a) Grupos de genes HOM-C e Hox (genes da mesma cor proximamente
relacionados)
b) Domínios de expressãoe regiões dos embriões: ordem dos domínios
de ambos embriões → mesma dos genes
Dismorfogênese da notocorda

Dismorfogênese da notocorda: leva a
malformação do corpo vertebral :
hemivértebras (escoliose) e falha
produzida pelo tubo neural (alteração no
arco vertebral) → espinha bífida
hemivértebras
http://www.srs.org/patients/review/images/9c.jpg
Espinha bífida
http://www.emedicine.com/orthoped/images/748748748ort0618-08.jpg
http://paginas.terra.com.br/saude/maninho/sss.html
PATALOGIAS ASSOCIADAS A CRISTA NEURAL
A- Defeito na migração ou morfogênese
da crista neural:



fenda labial ou palatina
Síndrome de Waardenburg
Associação CHARGE (coloboma,
cardiopatia, SNC, genital e auditivo)
PATALOGIAS ASSOCIADAS A CRISTA NEURAL
Síndrome de Waardenburg
Mutações em PAX 3
PATALOGIAS ASSOCIADAS A CRISTA NEURAL
(A)Piebaldismo em uma criança → esterilidade, anemia e regiões não
pigmentadas da pela e cabelo, → causada por mutação no gene
Kit → proteína essencial para a proliferação e migração das células da
crista neural, precursores das células germinativas e células
sanguíneas
(B) Piebaldismo em camundongo (Photographs courtesy of R. A.
Fleischman.)
VIAS DE DESENVOLVIMENTO
Consiste em eventos envolvidos na diferenciação de
tecidos e órgãos, com participação de diferentes
produtos gênicos → criando um fenótipo
GENES NECESSÁRIOS AO DESENVOLVIMENTO NORMAL
Codificam muitos produtos diferentes:
-moléculas sinalizadoras e seus receptores
-transdutores de sinais
-fatores de transcrição do DNA
-componentes da matriz extracelular
-enzimas
-sistemas de transporte e outras proteínas
Moléculas de sinalização parácrina

São fatores parácrinos (secretado no espaço circundante
das células)  atuam nas células vizinhas através de
pequenas distâncias

Quatro famílias de moléculas de sinalização parácrina:
-família do fator de crescimento de fibroblasto (FGF)
-família Hedgehog
-família wingless
-família do fator  de transformação do crescimento (TGF-)

Cada uma das moléculas sinalizadoras se ligam a um ou mais
receptores para efetuar uma resposta  mutações nestes
genes podem levar a uma comunicação anormal entre as
células
Genes no desenvolvimento humano e suas
homologias
Gene hedgehog
38% de homologia
com SHH
Descoberto em Drosophila
Gene de segmentação
mutações em hedgehog
olhos funcionais
em asas e pernas
Moléculas de sinalização parácrina
2-Família Wnt (gene de Drosophila
wingless - sem asas): paridade durante
a formação de membros de Drosophila
-Genes Wnt: glicoproteínas responsáveis
pela especificação do eixo dorsal/ventral,
formação do cérebro, músculos, gônadas
e rins
http://elacuarista.com/alimentos/drosofilas.htm
Moléculas de sinalização parácrina
3-Família do supergene TGF-: pelo
menos 30 genes estruturais
-famílias TGF-
-família de proteína morfogenética óssea
BMP  formação do osso
-família de activina
-família Vg1
Moléculas de sinalização parácrina

MUTAÇÕES NA FAMÍLIA BMP: proteína 1
morfogenética derivada de cartilagem (CDMP1) 
causa várias anormalidades esqueléticas
1-mutação sem sentido em CDMP1:
braquidactilia (AD)
2-duplicação em 22pb em CDMP1:
braquidactilia e encurtamento dos ossos longos
dos membros (displasia acromesomélica - AR)
3-mutação homozigoto de sentido trocado:
condrodisplasia AR de Grebe  encurtamento
dos ossos longos e dedos
MUTAÇÕES NA FAMÍLIA BMP
Braquidactilia
Síndrome de Grebe
http://www.oftalmo.com/seo/2002/07jul02/09.htm
Fatores de Transcrição do DNA
São proteínas codificadas por genes que ligam
(ativam) ou desligam (inativam) outros genes 
regulam a transcrição de muitos genes  que
regulam outros genes  efeito cascata 
mutações nesses genes tem efeitos pleiotrópicos

Exemplos:
genes contendo homeobox: família HOX, PAX
Pax6 camundongo: olhos pequenos anormais;
PAX6 humano: catarata e aniridia homólogo
de Drosophila gene eyeless (fator de
transcrição → ativa vários genes)
Mutações em PAX 6
Aniridia
Anoftalmia
Drosophila eyeless
http://www.exploratorium.edu/imaging_station/gallery.php?Category=drosophila
http://www.ucm.es/info/genetica/AVG/practicas/Drosophila/Drosophila.htm
Proteínas da Matriz Extracelular (EMP)

Macromoléculas secretadas que servem de
arcabouços para todos os tecidos e órgãos 
colágeno, fibrilinas, proteoglicanas e
glicoproteínas (fibronectina, laminina e
tenascina)

Mutações nos genes fibrilina-1 e elastina 
Síndrome de Marfan (malformações do
coração e/ou grandes vasos) e estenose aórtica
supravalvar
SÍNDROME DE MARFAN
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/images/ency/fullsize/9611.jpg
DESENVOLVIMENTO DOS
MEMBROS

Membros dos vertebrados:
-elementos derivados da placa mesodérmica lateral: ossos,
cartilagem e tendões
-mesoderma somítico: músculos, nervos e vasculatura

Sinal que inicia indução dos membros anteriores e
posteriores  mesoderma intermediário

Fator 8 de crescimento de fibroblastos (FGF8):
- expresso nos membros anteriores e posteriores  induz o
programa de brotamento dos membros
Síndrome de Holt - Oram
t-box (TBX)
12q 24
mutação
Síndrome de Holt-Oram (HOS):
defeitos dos elementos anteriores dos
membros superiores  mutações no gene
TBX5
Desenvolvimento das Asas de Borboleta
Diversidade dos padrões
das asas de borboleta
Que genes e eventos
moleculares estão
envolvidos?
Genes:
apterous (ap)→ fator de
transcrição
wingless (wg) → molécula
sinalizadora →organização das
células → margem distal da asa
Distal-less (Dll) → fator
transcrição margem da asa →
cresce para fora → distal do corpo
Borboleta: Dll → sua
expressão extende-se para dentro
da margem da asa →série de raios
→ círculo (intensa expressão) →
pontos pigmentados
GENÉTICA DO
DESENVOLVIMENTO
Identificação de genes
relevantes → vias de
desenvolvimento
Homólogos em vertebrados:
Mutações
Fenótipos
sondas de genes de invertebrados
→ clonar genes homólogos em
outros organismos