Estudo prospectivo randomizado
de amadurecimento cervical em
paciente com misoprostol oral
gradual vs misoprostol vaginal
American Journal of Obstetrics and Gynecology 2005;192: 747-52
Prospective randomized clinical trial of inpatient cervical ripening with
stepwise oral misoprostol vs vaginal misoprostol
Iris Colón, MD, Kaytha Clawson, MD, Kennith Hunter, DPA, Maurice L. Druzin, MD,
M. Mark Taslimi, MD.
Clube de Revista – Alto Risco HRAS / Internato em Obstetrícia ESCS
Orientadora: Dra Lucila Nagata
Estudantes: Alessandra Severiano
Izabel Souto
www.paulomargotto.com.br 24/12/2010
Introdução
• Indução de trabalho de parto é opção terapêutica quando os
benefícios do parto superam os riscos da continuidade da
gestação.
• A falta de um adequado amadurecimento cervical é um
obstáculo conhecido para indução bem sucedida e trabalho
de parto rápido.
• Um dos agentes mais amplamente utilizados para o
amadurecimento cervical é o misoprostol, um éster metílico
sintético da prostaglandina E1.
Introdução
• Administração vaginal, bem como oral, do
misoprostol tem sido utilizada, mas a dose
ideal de misoprostol oral ainda não foi
estabelecida.
• Misoprostol oral em altas doses, 100µg ou
200µg a cada 3-6 horas, mostrou ter a mesma
eficácia do misoprostol vaginal, mas taxas
mais elevadas de anomalias da contratilidade
uterina e efeitos colaterais maternos.
Introdução
• Misoprostol oral é atrativo, por ser barato e estável à temperatura
ambiente, tendo potencial para proporcionar maior satisfação da
paciente devido a sua administração não invasiva. Além disso, a
possibilidade de extravio é eliminada.
• Estudos anteriores mostraram uma rápida absorção do misoprostol
oral, com pico de concentração plasmática de 34 ± 17 minutos. Em
contraste, picos de misoprostol vaginal ocorrem em 80 ± 27
minutos, declinando mais lentamente.
• Nossa hipótese é que o aumento gradual da dose de misoprostol
oral (50µg seguido de 100µg) seria tão eficaz para o
amadurecimento cervical quanto o misoprostol vaginal na dose de
25 µg a cada 4 horas, aprovada pelo ACOG (American Congress of
Obstetricians and Gynecologists), sem aumento nas taxas de
hiperestimulação.
Objetivo
• O objetivo deste estudo foi comparar a
eficácia e segurança do misoprostol oral
gradual vs misoprostol vaginal para
amadurecimento cervical antes da indução do
trabalho de parto.
Material e métodos
• Ensaio clínico prospectivo, randomizado,
realizado no Hospital Lucile Packard Children's da
Universidade de Stanford.
– Este hospital serve como um centro de referência do
norte da Califórnia para gestações de alto risco.
• As pacientes foram recrutadas a partir de 03 de
março de 2003 até 25 de julho de 2004.
• O estudo foi aprovado pelo Institutional Review
Board, e foi obtido consentimento informado de
cada participante.
Material e métodos
• Critérios de inclusão incluíram:
– pacientes entre 32 e 42 semanas de idade
gestacional internadas para indução do trabalho
de parto devido a complicações obstétricas ou
clínicas,
– índice de Bishop menor ou igual a 6,
– membranas intactas ou rotas,
– apresentação cefálica,
– freqüência cardíaca fetal (FCF) em padrão
tranquilizador.
Material e métodos
• Critérios de exclusão:
– padrão alterado da freqüência cardíaca fetal;
– qualquer contra-indicação para o trabalho de parto e /ou
parto vaginal (placenta prévia, vasa previa, herpes genital
ativo);
– cicatriz uterina, suspeita de descolamento prematuro da
placenta com o padrão anormal da FCF;
– dilatação cervical ≥ 4 cm;
– contrações uterinas ≥ 3/10’;
– importante doença cardíaca materna, renal ou hepática;
– glaucoma materno;
– hipersensibilidade ao misoprostol ou análogos da
prostaglandina.
Material e métodos
• Mulheres atribuídas ao braço de tratamento com
misoprostol oral de forma gradual receberam 50µg,
inicialmente, seguidos de 100µg cada 4 horas, até 4 doses.
• Aquelas atribuídas ao braço de misoprostol vaginal
receberam 25µg a cada 4 horas, até 4 doses.
• Todas as mulheres tinham monitorização eletrônica da FCF
e das contrações uterinas.
• As doses subseqüentes de misoprostol foram recusadas se
a atividade uterina estivesse adequada (≥3 /10’) ou Escore
Bishop ≥ 8, ou início da fase ativa.
• Se necessário, a ocitocina era iniciada 4 horas após a última
dose de misoprostol.
• Amniotomia foi utilizada livremente a critério dos obstetras
Material e métodos
• Os padrões de contratilidade uterina e os traçados de
monitorização da FCF foram avaliados após o parto pela
primeira autora, que era cega para o grupo de atribuição.
• Taquissistolia foi definida como > 5 contrações/10’ por 2
períodos consecutivos de 10 minutos.
• Hipertonia foi definida como uma contração única com
duração superior a 2 minutos.
• Síndrome de hiperestimulação foi definida como a
taquissistolia ou hipertonia com alterações da FCF.
– alterações da FCF consideradas: desacelerações tardias,
desacelerações variáveis graves, desacelerações prolongadas,
taquicardia ou a variabilidade da FCF reduzida, tal como definido
pelo National Institute of Child Health and Human Development
Research Planning Workshop
Material e métodos
• O desfecho primário foi o intervalo entre a primeira dose
de misoprostol e o parto.
• O cálculo do tamanho da amostra (n = 194) foi baseado em
um alfa de 0,05 e um beta de 0,20 para detectar uma
diferença de 4 horas.
• Os desfechos secundários foram a incidência de
taquissistolia, hipertonia e síndrome de hiperestimulação;
parto vaginal no prazo de 24 horas, a taxa de cesariana,
satisfação da paciente e os resultados neonatais.
• Efeitos colaterais do tratamento e a satisfação da paciente
foram avaliados por pesquisas realizadas na enfermaria
após o parto.
Material e métodos
• As análises estatísticas foram realizadas
utilizando o teste X2, teste exato de Fisher,
regressão linear, teste t Student, e análise de
variância (analysis of variance - ANOVA).
• SPSS para Windows, versão 12.0 (SPSS
Corporation, de Chicago, III) foi o software
utilizado para todos os cálculos estatísticos.
Resultados
• Um total de 212 mulheres foram incluídas no
estudo: oito foram excluídas por não
preencherem os critérios de inclusão.
• Das 204 mulheres incluídas, 93 (45,6%)
receberam misoprostol oral, e 111 (54,4%)
receberam misoprostol vaginal.
Resultados
• Características
demográficas da população
estudada:
– Os grupos foram
semelhantes em relação
à idade materna, idade
gestacional, etnia e
índice de Bishop (≤2).
– Havia mais mulheres
nulíparas no grupo
vaginal.
Resultados
• Indicações para a
indução:
– Semelhantes entre os
grupos.
– As mais comuns foram
pós-datismo e
hipertensão.
Resultados
• Intervalo médio da
primeira dose de
misoprostol até o parto:
– Não houve diferença
significativa nos grupos de
misoprostol oral e vaginal.
– Entre as mulheres que
deram a luz via vaginal,
não houve diferença no
número de partos no prazo
de 12 horas e 24 horas
entre os 2 grupos.
Resultados
• O número médio de doses de misoprostol dado
foi maior no grupo de uso oral => 1,84 ± 0,8
(oral) e 1,55 ± 0,7 (vaginal) (P <0,01).
• Indicações mais comuns para a supressão de
uma dose subseqüente => contrações adequadas
(55,9%) ou trabalho de parto ativo (31,4%).
• Ocitocina foi iniciada em 97,8% mulheres no
grupo oral, e em 97,3% mulheres do grupo
vaginal (P = NS).
Resultados
• Os tipos de parto diferiram
significativamente (P <0,05)
entre os grupos:
– foram mais submetidos
à cesariana as pacientes
do grupo de uso vaginal.
Resultados
• Indicações de parto cesariana:
– Não houve diferenças significativas
entre os grupos.
• Houve diferença
estatisticamente significativa
entre os grupos quanto ao
número de doses de misoprostol
administradas antes da
cesareana:
– Das pacientes do grupo de uso
vaginal, a maioria (63,9%) não
receberam a segunda dose, já que
tinham atividade uterina adequada
(3/10’).
– Das pacientes de uso vaginal que
receberam 1 única dose de
misoprostol, 60,9% foram
submetidas cesariana por falta de
progressão.
Resultados
• Ocorrência de
metrossístoles,
hipertonia, ou
hiperestimulação: não
houve diferenças
significativas.
• Efeitos colaterais do
tratamento e as
complicações do parto:
foram semelhantes entre
os grupos.
Resultados
• Grau de satisfação : 98,5%
das mulheres no grupo oral
e 98,8% no grupo vaginal
estavam satisfeitos com sua
experiência durante a
indução do trabalho de
parto.
• Resultados perinatais: não
houve diferença estatística,
exceto em escores de Apgar
<7 no 1º minuto => 14,4%
(vaginal) vs 4,3% (oral)
(P<0,05).
Conclusões
• Vários estudos têm mostrado que o misoprostol é um
agente efetivo para o amadurecimento cervical e indução
do parto, contudo a dose ideal de misoprostol oral não foi
estabelecida.
• Objetivo deste trabalho => estudar a eficácia de um novo
regime de dose de misoprostol oral (50 mcg seguido por
100 mcg), em comparação com o uso vaginal (25 mcg) a
cada quatro horas.
– Comprovada eficácia do misoprostol oral
– Hipótese de que este esquema de uso gradual seria tão eficaz
quanto o misoprostol vaginal, sem aumentar a taxa de
complicações.
Conclusões
• O misoprostol oral gradual parece ser tão eficaz como
o misoprostol vaginal para amadurecimento cervical
antes da indução do parto.
• O intervalo médio da primeira dose para o parto
vaginal foi similar entre os grupos, e o mesmo número
de mulheres em cada grupo do estudo atingiu o parto
vaginal em 24 horas.
• Houve uma baixa incidência de hiperestimulação em
ambos os grupos (oral: 2,2% ; vaginal: 5,4% ; P = NS).
• O uso oral tem sido bem tolerado, sem aumento de
efeitos colaterais maternos em comparação com o uso
vaginal.
Conclusões
• Houve uma menor taxa de cesariana em mulheres que
receberam o esquema oral:
– A única característica que foi encontrado para explicar essa
diferença foi o número de doses de misoprostol administradas
antes do parto.
– Interpretação do estudo : as pacientes toleraram a dose inicial
de 50µg por via oral melhor do que a dose de 25µg vaginal.
– A dose inicial vaginal pode ter sido menos eficaz em seu
objetivo primário de maturação cervicaJ.
– É provável que a dose oral inicial de 50µg preparou o colo e o
útero para tolerar mais doses de misoprostol, e isso resultou em
uma maior taxa de parto vaginal.
– Outras hipóteses para explicar a menor taxa de cesariana no
grupo oral incluem um efeito relacionado à dose ou
biodisponibilidade, mais eficaz para preparar o miométrio para
responder à ocitocina.
Conclusões
• Limitação do estudo: não foi um estudo cego, o
que pode apresentar influência na conclusão.
• Misoprostol oral gradual parece ser tão eficaz
como o misoprostol vaginal para
amadurecimento cervical, com baixa incidência
de hiperestimulação, sem aumento de efeitos
colaterais, elevada taxa de satisfação dos
pacientes e menor taxa de cesariana.
Abstract
•
•
•
•
•
Abstract
OBJECTIVE: The purpose of this study was to compare the efficacy and safety of stepwise oral misoprostol
vs vaginal misoprostol for cervical ripening before induction of labor.
STUDY DESIGN: Two hundred and four women between 32 to 42 weeks of gestation with an unfavorable
cervix (Bishop score < or = 6) and an indication for labor induction were randomized to receive oral or
vaginal misoprostol every 4 hours up to 4 doses. The oral misoprostol group received 50 microg initially
followed by 100 microg in each subsequent dose. The vaginal group received 25 microg in each dose. The
primary outcome was the interval from first misoprostol dose to delivery. Patient satisfaction and side
effects were assessed by surveys completed after delivery.
RESULTS: Ninety-three (45.6%) women received oral misoprostol; 111 (54.4%) received vaginal
misoprostol. There was no difference in the average interval from the first dose of misoprostol to delivery
in the oral (21.1 + 7.9 hrs) and vaginal (21.5 + 11.0 hrs, P = NS) misoprostol groups. The incidence of
hyperstimulation in the oral group was 2.2% vs 5.4% in the vaginal group, P = NS. Eighteen patients in the
oral group (19.4%) and 36 (32.4%) in the vaginal group underwent cesarean section (P < .05). This
difference was attributed to better tolerance of more doses of misoprostol by the women in the oral
group. There was no difference in side effects (nausea, vomiting, diarrhea, shivering) between groups.
Fourteen percent of women in the vaginal group versus 7.5% in the oral group were dissatisfied with the
use of misoprostol (P = NS).
CONCLUSION: Stepwise oral misoprostol (50 microg followed by 100 microg) appears to be as effective as
vaginal misoprostol (25 microg) for cervical ripening with a low incidence of hyperstimulation, no increase
in side effects, a high rate of patient satisfaction, and is associated with a lower cesarean section rate.
Referências
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Bishop E. Pelvic scoring for elective induction. Obstet Gynecol 1964;24:266-9.
Goldberg AB, Greenberg MB, Darney PD. Drug therapy: misoprostol and
pregnancy. N Engl J Med 2001;344:38-47.
Committee on Obstetrics. Induction of labor. Washington: American College of
Obstetricians and Gynecologists; 1999. ACOG Practice Bulletin No. 10.
Wing D. Labor induction with misoprosto!. Am J Obstet Gynccol 1999; 181 :33945.
Fisher SÀ, Mackcnzie VP, Davics GAL. Oral versus vaginal misoprostol for
induction of labor: a double-blind randomized controlled tria!. Am J Obstet
Gynccol 2001; 185:906-] o.
Wing DA, Ham D, Paul RH. A comparison of orally administered misoprostol with
vaginally administered misoprostol for cervical ripening and labor induction. Am
J Obstet Gynccol 1999; 180: 1155-60.
Wing DA, Park MR, Paul RH. A randomized comparison of oral and intravaginal
misoprostol for labor induction. Obstet Gynccol 2000;95:905-8.
How HY, Leaseburge L, Khoury JC, Siddiqi TA, Spinnato JA, Sibai BM. A
comparison of various routes and dosages of misoprostol for cervical ripening
and induction of labor. Am .J Obstet Gynecol 2001; 185:91 1-5.
Referências
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Toppozada MK, Anwar MYM, Hassan HA, EI-Gazaerly WS. Oral or vaginal misoprostol for
induction of labor. Int J Gynecol Obstet 1997;56: 135-9.
Dallenbach P, Boulvain M, Viardot C, Irion O. Oral misoprostol or vaginal dinoprostone for
labor induction: a randomized controlled tria!' Am J Obstet Gynecol 2003;188:162-7.
Hofmeyr GJ, Alfirevic Z, Matonhodze B, Brocklehurst P, Campbell E, Nikodem Ve. Titrated oral
misoprostol solution for induclion of labour: a multi-centre, randomised tria\. BJOG
2001;108:952-9.
Windrim R, Bennett K, Mundle W, Young De. Oral administration or misoprostol for labor
induction: a randomized controlled tria\. Obstet Gynecol 1997;89:392-7.
Ngai SW, To WK, Lao T, Ho Pc. Cervical priming with oral misoprostol in pre-Iabor rupture of
membranes at termo Obster Gynecol 1996;87:923-6.
Wing DA, Fassett MJ, Guberman C, Tran S, Parrish A, Guinn D. A comparison of orally
administered misoprostol to intravenous oxytocin for labor induction in women with
favorable cervical examinations. Am J Obstet Gynecol 2004; 190: 1689-96.
Le Roux PA, Olarogun JO, Penny J, Anthony J. Oral and vaginal misoprostol compared with
dinoprostone for induction of labor: a randomized controllcd tria\. Obstet Gynecol 2002;
99:201-5.
Adair CD, Weeks JW, Barrilleaux S, Edwards M, Burlison K, Lewis DF. Oral or vaginal
misoprostol administration for induction oflabor: a randomized, double-blind tria\. Obstet
Gynecol 1998;92:810-3.
Referências
17. Carlan SJ, Bouldin S, Blust D, O'Brien WF. Safety and efficacy of misoprostol orally
and vaginally: a randomized tria\. Obstet GynecoI2001;98:107-12.
18. BarthaJL, Comino-Delgado R, Garcia-Benasach F, Martinez-DelFresno P, MorenoCorral LJ. Oral misoprostol and intracervica! dinoprostonc for cervical ripening and
labor induction: a randomized comparison. Obstet GynecoI2000;96:465-9.
19. Carlan SJ, Blust D, O'Brien WF. Buccal versus intravaginal misoprostol
administration for cervical ripening. Am J Obstet Gynecol 2002; 186:229-33.
20. Zieman M, Fong S, Benowitz N, Banskter D, Darney P. Absorption kinetics of
misoprostol with oral or vaginal administration. Obstet Gynecol 1997;90:88-92.
21. National Institute of Child Health and Human Development Research Planning
Workshop. Electronic fetal heart rate monitoring: research guidelines for
interpretation. Am J Obstet Gynecol 1997; 177: 1385-90.
22. Frccman RK. Problems with intrapartum fetal heart rate monitoring interpretation
and patient managcmcnl. Obstet Gynecol 2002; I 00:813-26.