Medidas seriadas da fosfatase alcalina sérica para a predicção precoce
da osteopenia da prematuridade
Apresentação: Marcela Amorim-UTI Pediátrica
Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 21 de novembro de 2011
Introdução
• Osteopenia : complicação comum em recémnascidos (RN) prematuros
• Incidência varia de 16 a 55% nos RN com peso
< 1000 gramas
• Fatores associados ao risco de osteopenia :
- ingesta inadequada de cálcio e fósforo
- uso de diuréticos e esteróides
- Nutrição parenteral total (NPT) prolongada
- imobilidade
Introdução
• Diagnóstico baseado em alterações radiológicas
 detecção tardia (redução da densidade óssea
em 20%)
• Alternativamente : dual energy X-ray
absorptiometry (DXA)  detecta pequenas
alterações na mineralização óssea
• Marcadores bioquímicos de remodelação
óssea: fosfatase alcalina sérica (ALP), fosfatase
alcalina forma óssea (BALP)
Introdução
• Importante detectar precocemente
alterações na remodelação óssea  a
partir da 3ª semana pós natal
• RN pré-termo: NPT, baixa ingesta de
cálcio e fósforo, medicamentos e
imobilização alteram a mineralização
óssea neste período
• Dificuldade em prever o desenvolvimento
da osteopenia precocemente
Introdução
• Objetivo
- avaliar a previsibilidade dos marcadores
de remodelação óssea da 3ª semana pósnatal até 40 semanas de idade
gestacional pós-concepção (IGPC) sobre
o risco de osteopenia com a idade de
termo em RN prematuros
Métodos
• Aprovado pelo comitê de ética do Hospital
da Universidade Nacional de Taiwan
• Consentimento informado dos pais antes
da inserção no estudo
Métodos
• Inclusão : 62 RNPT com IG menor ou
igual a 34 semanas internados na UTIN
no período de abril a dezembro de 2004
• Exclusão : RN com anormalidades
genéticas ou com suspeita de doença
óssea ou muscular
Métodos
• Idade gestacional (IG) média : 29,2 + - 2,8
semanas
• Peso de nascimento médio : 1224,1 + - 339,3
gramas
• Amostras de sangue coletadas a cada 15 dias a
partir de 3 semanas de idade pós – natal até 40
semanas de IGPC
- cálcio e fósforo séricos
- fosfatase alcalina sérica (ALP)
- fosfatase alcalina forma óssea (BALP)
Métodos
• Exame radiográfico do antebraço foi realizado
com 40 semanas de IGPC
• Método de pontuação de Koo et al para
osteopenia :
- grau zero  achado radiográfico de osso normal
- grau 1  rarefação mineral
- grau 2 desgaste e escavação das metáfises
- grau 3  fratura
* Osteopenia : grau 1, 2 ou 3
Métodos
• Todos RN receberam :
- Hidratação Venosa com glicose nas
primeiras 24h
- Gluconato de cálcio a 10% bem como
solução de glicose com eletrólitos com
24h de vida
- NPT iniciada no 3° dia de vida
- NPT suspensa se dieta enteral com 100 –
120 mL/Kg/dia
Métodos
• Dieta enteral por sonda orogástrica foi iniciada
de acordo com a decisão médica
• Leite humano ou fórmulas especiais para
prematuros
• Fortificante associado ao leite humano quando
aporte oral em 80 mL/Kg/dia
• Dieta enteral plena : 150 – 200 mL/Kg/dia
• Suplementação vitamínica oral se fez uso de
fórmulas para prematuros por pelo menos 2
semanas
Analise Estatistica
• Programa SPSS (versão 11.5, SPSS,
Chicago, IL, EUA)
• P < 0,05 estatisticamente significativo
• Regressão linear : relações entre as
medidas simultâneas entre dosagem
sérica de cálcio, fósforo, ALP e BALP
Analise Estatistica
• Variáveis demográficas e perinatais foram
comparadas entre RN com e sem osteopenia
usando X² para variáveis categóricas e Mann –
Whitney U-test para variáveis contínuas com
distribuição assimétrica
• Regressão logística : análise individual da
previsibilidade dos marcadores de remodelação
óssea no risco de osteopenia
Resultados
Resultados
• Amostras pareadas de sangue foram
coletadas quinzenalmente a partir de 3
semanas de idade pós – natal até 40
semanas de IGPC
* ALP e BALP
* ALP e Pi
* ALP e Ca
Resultados
• Associação positiva entre ALP e BALP de 3
semanas a 17 semanas de idade pós – natal em
62 prematuros
(n = 158, R² = 0.93, p< 0,001): (ALP = 180.85 +
5.72 x BALP)
Resultados
• Associação negativa entre ALP e Pi (fósforo
inorgânico) de 3 semanas a 17 semanas de
idade pós – natal em 62 prematuros
(n=155, R² = 0.089, p< 0,001)
(ALP = 1658.14 – 132.58 x Pi)
Resultados
• Não houve significância estatística entre
ALP sérico e Ca (ALP e Ca)
(R² = 0.002, p = 0,552)
Resultados
• Dos 62 RN participante, 16 não completaram o
follow-up devido alta hospitalar
• 46 RN completaram (20 masculino e 26
feminino) o período de acompanhamento até 40
semanas de IGPC
Resultados
• Duração NPT : 20 dias (variação 1 – 84 dias)
• Início dieta enteral : 7 dias idade pós – natal
(variação 1 – 26 dias)
• Segundo os critérios de Koo et al dezoito (39%)
RN tiveram osteopenia com IGPC 40 semanas :
* Grau 3 = 1 RN
* Grau 2 = 3 RN
* Grau 1 = 14 RN
Resultados
• Dez dos 13 RN (76,4%) que tiveram um peso de
nascimento < 1000 g desenvolveram osteopenia
• No grupo dos 18 que tiveram osteopenia, a
dieta enteral foi alterada em 4 RN devido a
atividade persistentemente elevada da ALP sem
previsão de suplementação oral de cálcio
* (leite humano fortificado  fórmula para
prematuros)
• RN c/ osteopenia :
- menor IG e peso ao nascer
- maior incidência de doença pulmonar crônica,
retinopatia da prematuridade e colestase
(todos p<0,05)
Resultados
• RN com osteopenia tendem a usar uma
maior duração de NPT, ventilação
mecânica e oxigenoterapia se comparado
ao grupo sem osteopenia
* Regressão logística multivariada : não
revelou diferenças significativas nestes
fatores de risco entre o grupo com e sem
osteopenia
Resultados
• Tabela 2 mostra mudanças na dosagem
de ALP, BALP, Ca e Pi nas primeiras 11
semanas de vida nos grupos com e sem
osteopenia
• RN com osteopenia apresentaram níveis
maiores de ALP e BALP de 3 a 9 semanas de
idade pós – natal
* p < 0,05
• RN com osteopenia apresentaram níveis mais
baixos de Pi (fosfato inorgânico) com 3 semanas
de idade pós - natal e de Ca (cálcio) com 11
semanas de idade pós – natal
* p < 0,05
Resultados
• Tabela 3 mostra a curva ROC que
evidência a capacidade de predizer
osteopenia com as dosagens séricas de
ALP, BALP, Ca e Pi com 3 semanas de
idade pós - natal
Resultados
• Área sob a curva ROC para :
- Pi : 16,9%
- Ca : 43,7%
- ALP : 71,6%
- BALP : 73,9%
* Valor de corte fixado em 700 IU/L para
ALP sensibilidade 73% e especificidade
de 74% para previsão de osteopenia
Discussão
• Resultados deste estudo mostraram que a ALP sérica >
700 UI / L na idade de 3 semanas pós-natal, pode ser
um dos primeiros preditores de osteopenia em
prematuros
• ALP sérica e BALP : útil marcador bioquímico p/ o risco
de raquitismo (valor de corte ainda controverso)
• Estudos anteriores estipularam valores de corte para
ALP e BALP nos 1° dias de vida como triagem p/
osteopenia
* Há um aumento natural com a idade nos valores de ALP
e BALP, portanto prever osteopenia com valores de
corte máximo pode retardar tal diagnostico
Discussão
• A partir de 3 semanas de vida : período
importante de mineralização óssea
insulto
osteopenia
• Este estudo escolheu três semanas pósnatal para medir marcadores precoce de
atividade osteoblástica
Discussão
• Prematuros que tinham osteopenia exibiram
níveis mais elevados de ALP e BALP com três
semanas de idade pós-natal
• ALP sérica superior a 700 UI / L ou BALP
superior a 95 ug / L com 3 semanas de idade
pós-natal foi associado a uma satisfatória
sensibilidade e especificidade para predizer o
risco de osteopenia em prematuros na idade de
termo
* Interpretar com cautela
Discussão
• Uma única medida de ALP com 3 semanas de
idade pós-natal pode subestimar o risco de
osteopenia em prematuros expostos a
esteróides e diuréticos
• Nossos resultados mostrou que ALP tinha uma
relação muito positiva com BALP de 3 semanas
a 17 semanas pós-natal
Discussão
• Neste estudo, as crianças com osteopenia tinham
semelhantes concentrações de Ca e Pi em comparação
com crianças sem osteopenia
*exceto por uma menor concentração de P com menos
de 3 semanas de idade pós-natal e um menor nível de
Ca com 11 semanas de idade pós-natal
• Inadequada ingestão de fosfato tem sido considerado o
fator que mais contribui para osteopenia em prematuros
Discussão
•
Baixas concentrações de fosfato está associada a
distúrbios do processo de mineralização óssea,
especialmente naqueles RNPT alimentados com leite
humano
• A precisão da previsão de osteopenia da dosagem
serica de fosfato é menor que a ALP serica e BALP
• Catache e Leone também documentaram que o fosfato
sérico não é bom marcador para a detecção precoce de
osteopenia. Eles argumentaram que a diminuição da
concentração de fosfato pode ser responsável pela
osteopenia, não pode adequadamente indicar estado de
deficiência mineral óssea
Discussão
• DXA é um método alternativo para avaliar a deposição
óssea mineral em RNPT e RNT
• Vantagens incluem a exatidão diagnóstica, a exposição
a baixa radiação, a velocidade de digitalização e boa
sensibilidade para mudanças no conteúdo mineral ósseo
• Desvantagens incluem dificuldade de aparelhos
portáteis e no transporte do RN
• A correlação entre ALP sérica e conteúdo mineral ósseo
medido pela DXA permaneceu inconclusive.
Discussão
• Neste estudo a osteopenia da prematuridade foi
determinada utilizando o exame radiográfico.
• A relação observada entre ALP aumentada e alterações
radiológicas apresentou provas para apoiar a utilidade
de exame radiográfico.
• Uma limitação deste estudo foi negligenciar aquelas
crianças que tinham osteopenia leve sem achados
radiológicos
Conclusão
• Dosagem de ALP sérica e BALP com
3 semanas de idade pós-natal poderia ser
usado para identificar os prematuros que irão
desenvolver osteopenia
• Foco na prevenção da doença metabólica óssea
• Uma medida isolada de ALP sérica pareceu ser
suficiente para servir como um preditor precoce
de doença óssea metabólica em prematuros
• Dosagens pareadas de ALP sérica com fósforo
e cálcio não são significativas para predição de
osteopenia em recém-nascido pré-termo
O que sabemos sobre Doença
Metabólica Óssea do Prematuro
• 1- A Osteopenia é uma complicação comum
em bebês muito prematuros.
• 2- O diagnóstico de osteopenia é muitas vezes
baseada atraso nos achados radiológico.
• 3- Há um aumento acentuado na atividade
osteoblástica óssea durante as 3 primeiras
semanas de vida em prematuros.
O que este artigo adiciona?
• 1- A Fosfatase alcalina e a forma óssea da fosfatase
alcalina são marcadores úteis na detecção da
osteopenia tão precoce como 3 semanas de idade pósnatal nos recém-nascidos pré-termos
• 2- A fosfatase alcalina sérica superior a 700 UI / L com
3 semanas de vida pode ser um um preditor precoce de
doença metabólica óssea em prematuros.
• 3- a FORMA ÓSSEA DA FOSFATASE ALCALINA não
oferecem melhor desempenho diagnóstico do que a
fosfatase alcalina na detecção precoce da doença
metabólica óssea
Entendo um pouco melhor a
análise estatística:Dr.Paulo R.
Margotto
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CORRELAÇÃO E REGRESSÃO LINEAR SIMPLES
O termo correlação descreve a associação entre duas variáveis
numéricas (quantitativas ou contínuas)); quantifica a força da
associação entre estas duas variáveis. O comportamento conjunto de duas
variáveis quantitativas pode ser observado através de um gráfico
denominado Diagrama de Dispersão e medido através do Coeficiente de
correlação.
Diagrama de Dispersão:
Na representação gráfica, é importante sempre colocar no eixo das
abscissas (horizontal) a variável independente ou explanatória ou preditora
(X) e no eixo das ordenadas (vertical), a variável dependente ou desfecho.
A correlação quantifica quão bem X e Y variam em conjunto
Correlação linear de Pearson
O coeficiente de correlação (r de Pearson) expressa quantitativamente as
relações entre duas variáveis. É um número puro, usado para classificar a
correlação em: r = 1: perfeita; r = 0,80 - <1: muito alta; r = 0.60 - <0,80:
alta; r = 0.40 - <60: moderada; r = 0,20 - <0.40: baixa; r = 0 - <0.20 muito
baixa; r = 0: nula forte. O coeficiente de correlação é um índice de
magnitude na qual se associam duas variáveis.
• Regressão linear simples
•
Como vimos, a correlação indica o grau de associação
entre duas variáveis, ao passo que a regressão diz respeito à
capacidade de prever um valor baseado no conhecimento do outro
(de prever Y dado que X seja conhecido). A regressão tem como
objetivo quantificar o efeito do X sobre o Y. O conceito de regressão
deve-se a Galton e consiste em aproximar uma linha reta (reta de
regressão) de uma nuvem de pontos de um diagrama de dispersão,
ou seja, representa mediante uma reta a nuvem de pontos.
•
O conceito de linearidade refere-se ao fato de que a relação
entre duas variáveis possa ser representada mediante uma função
linear, ou seja, o incremento de uma variável produz o mesmo na
outra variável, de forma linear e constante
• O r2 é conhecido como coeficiente de determinação (deve ser
interpretado como a proporção da variação total que é explicada)
•
No presente estudo, a correlação entre fosfatase óssea (BALP) e a alcalina
(ALP) foi de 0,96*, sendo a primeira a variável INDEPENDENTE e a
segunda, a DEPENDENTE e o r2, que é o quadrado de 0,96 foi de 0,93, ou
seja, houve uma forte correlação entre fasfatase alcalina óssea e a sérica e
aquela explica a fosfatase alcalina sérica em 93%
R=0,96 e r2:093
A equação ALP = 180.85 + 5.72 x BALP possibilita determinar a ALP a
partir do conhecimento do valor da BALP. É o que se denomina Equação da reta.
*O trabalho só cita a r2; extraindo a raiz quadrada de r2 (093),
temos o coeficiente de Pearson ® que é 0,96
• Já para o Pi e a fosfatase alcalina (ALP), a
correlação é negativa, ou seja, quanto
maior o Pi, menor é a ALP e a correlação
foi fraca:R=0,298 (raiz quadrada de 0,089)
CURVA ROC
É uma forma de representar a relação entre
sensibilidade e especificidade normalmente
antagônicas. A Curva ROC é um gráfico de
sensibilidade (ou taxa de verdadeiros positivos ) versus
taxa de falsos positivos). A Curva ROC permite
comparar dois ou mais exames diagnósticos e aí está
uma das suas maiores virtudes. A determinação da área
sob a curva determina se duas ou mais Curvas ROC
são significativamente diferentes.
A linha diagonal pontilhada corresponde a um teste que
é positivo ou negativo, aleatoriamente. A Curva ROC
permite evidenciar os valores para os quais existe maior
otimização da sensibilidade em função da
especificidade que corresponde ao ponto em que se
encontra mais próxima do canto superior esquerdo
do diagrama, uma vez que o índice de positivos
verdadeiro é 1 e o de falsos positivos é zero.
•
No presente estudo, a FORMA ÓSSEA da fosfatase alcalina e a
FOSFATASE ALCALINA SÉRICA foram melhores que o fósforo inorgânico
e o cálcio. Observem que ambas se aproximam mais do canto esquerdo da
da curva e a área sob a curva é muito maior em relação ao Ca e o Pi. A
área sob a curva ROC é uma medida do desempenho de um teste (índice
de exatidão do teste). Um teste totalmente incapaz de discriminar
indivíduos doentes e não doentes, teria uma área sob a curva de 0.5 (seria
a hipótese nula).Acima de 0,70 é considerado desempenho satisfatório
A área sob a curva é um resumo
estatístico útil para a determinação
da acurácia do teste.
Área sob a curva ROC para :
- Pi : 16,9%
- Ca : 43,7%
- ALP : 71,6%
- BALP : 73,9%
ESTATÍSTICA COMPUTACIONAL: USO DO SPSS (STATISTICAL
FOR THE SOCIAL SCIENCES): O ESSENCIAL
Consultem: PACKAGE
Autor(es): Paulo R. Margotto
Consultem também:
DOENÇA METABÓLICA ÓSSEA DO RECÉMNASCIDO PRÉ-TERMO
Autor(es): Cléa Leone (SP)
•
.....Eu desmistifiquei um pouco o fósforo sérico, mas não
significa que não deve ser considerado; ele não é um
indicador precoce e sim tardio. .Para ser menos invasivo,
pode-se usar a urina para controle:quando se inicia a
suplementação e ela está adequada, observa-se que a
calciúria se reduz e começa a aparecer um fósforo excretado
na urina, sinal de que está corrigindo a deficiência. Não há
necessidade de se trabalhar com níveis séricos. . No estudo
apresentado, as crianças que desenvolveram doença óssea
metabólica que já tinham deficiência de fósforo, tinham um
fósforo que não estava abaixo de 4mg%, o que mostra que
você não deve-se basear apenas na concentração sérica de
fósforo, pois assim você pode estar deixando de detectar a
doença numa fase precoce.
Doença metabólica óssea da prematuridade
Autor(es): Miza Maria B.A.Vidigal, Paulo R. Margotto
OBRIGADA!
Dra Juliane, Dra. Marcela Amorim, Dr. Paulo R. Margotto, Dra. Fabiana Márcia,
Isabel, Dra. Débora Cristiny e Dra. Lilian