Modelos de Neurônios da
Medula Espinhal
André Fabio Kohn
Laboratório de Engenharia
Biomédica, EPUSP e Programa de
Neurociência, IPUSP
[email protected]
Dois grupos que eu oriento em pesquisas
envolvendo a medula espinhal
-Grupo I: mecanismos da circuitaria neural da
medula espinhal humana no controle postural e em
outras tarefas motoras. [biólogos e fisioterapeutas]
-Grupo II: modelagem matemática de neurônios e
sinapses e desenvolvimento de um simulador da
rede neuronal da medula espinhal associada ao
controle motor. [físicos e engenheiros]
Pesquisadores atuais e recentes
no grupo II
•
•
•
•
•
Marcus Fraga Vieira (Eng. Eletr. + Ed. Fís.)
Rogério Rodrigues Lima Cisi (Eng. Comput.)
Daniel Gustavo Goroso (Físico)
Lucas Sylvestre Mahl (Físico)
Carlos A. Mugruza Vassallo (Eng. Eletr.)
Subsistemas envolvidos em controle motor
Córtex Cerebral
Tálamo
Retina
Núcleos da Base
Cerebelo
Tronco Cerebral
Canais Semicirc.
Medula Espinhal
Receptores Sensoriais
Contração Muscular
Movimento
Músculos
R. Lent
Eletromiograma (EMG) de baixa
contração muscular reflete disparos de
motoneurônios na medula espinhal
Histograma de intervalo entre disparos de
motoneurônio do músculo sóleus do autor.
Captação com eletrodo de agulha inserido no músculo.
Este tipo de resultado experimental em humanos é útil na extensão
de modelos matemáticos de motoneurônios a humanos
• Esses dados sugerem que uma possível
modelagem matemática de um motoneurônio
deveria ser estocástica.
• O modelo deve gerar disparos (i) por meio de um
mecanismo explícito de cruzamento por limiar ou
(ii) as equações diferenciais não lineares embutem
o mecanismos de disparo do potencial de ação.
• Um pequeno esquema mostrado a seguir resume o
problema.
Modelo matemático: equações diferenciais não lineares com
processos aleatórios de entrada gerando processo pontual de saída
F. Netter (CD-ROM)
EMG de contração razoável indica
atividade de uma população de
motoneurônios
Neurônios da medula espinhal
R.E. Burke, 2003
Algumas conexões entre neurônios da medula
Estudo de inibição recíproca em humanos
Há muita discussão na literatura sobre a interpretação de
resultados de experimentos desse tipo em humanos
Para poder interpretar melhor os resultados de
experimentos em humanos e para entender
melhor como o sistema nervoso efetua o
controle de movimentos em indivíduos sãos e
em pacientes neurológicos
SIMULADOR DA MEDULA
ESPINHAL
Modelagem dos motoneurônios com 1
compartimento [R.R.L.Cisi e A.F. Kohn]
• Motoneurônio dispara um potencial de ação quando V
excede o valor de limiar de disparo. Só levamos em conta o
corpo celular
Três classes principais de
motoneurônios
As correntes
A condutância de potássio
Condutância do potássio
A condutância sináptica
Geração de corrente de ruído
sináptico
Kohn, 97
Validação do modelo
• A partir de dados da literatura experimental
de gatos (e humanos)
• Não usamos otimização de parâmetros
automática, embora em certos casos se fez
um grande número de simulações,
utilizando-se valores de parâmetros numa
gama fisiológica
Hiperpolarização pós disparo
(AHP) de MN tipo S
Curva f x I para MN tipo S
Corrente senoidal e modulação FM dos
disparos
Módulo da resposta em frequência: corrente
senoidal de entrada e modulação em
frequência da taxa de disparo.
Localização em colunas dos motoneurônios
R Lent
Distribuição de motoneurônios e
células de Renshaw
Estrutura do simulador hoje
Módulo de Configuração de Parâmetros
Módulo de Análise de Resultados
Histograma dos intervalos entre PAs de um MN FR
com entrada sináptica córtico-motora a 500 pps
Modelagem mais realista deve
levar em conta:
• Os dendritos
• As dimensões do corpo celular e do
segmento inicial
• As distribuições e as dinâmicas conhecidas
dos canais iônicos ao longo do neurônio
• Ampla gama de comportamentos
• As distribuições dos contatos sinápticos ao
longo do neurônio
Esquema de neurônio e conexões
R. Lent
Dendritos e espinhos dendríticos
Modelo equivalente de
motoneurônio
Modelagem compartimental [M.F. Vieira e A.F. Kohn]
Distribuição de entradas sinápticas
Equações de modelo compartimental
Respostas do modelo a rampas de corrente
Resposta em frequência (módulo em dB)
Resposta em frequência (fase)
Modelagem compartimental com inclusão de
potencial platô [L.S. Mahl e A.F. Kohn]
É um potencial de membrana mais despolarizado que o potencial de
repouso da membrana.
É iniciado e mantido por uma corrente de influxo persistente de carga
positiva, após despolarização de amplitude e duração suficientes.
Uma vez ativado, pode disparar potenciais de ação mesmo na
ausência de excitação sináptica contínua.
Pode causar comportamento biestável no motoneurônio.
CORRENTE DE INFLUXO
PERSISTENTE
Em parte é originada nos
dendritos.
Surge com a presença de
Pode causar comportamento
biestável.
Carrega íons Ca2+ e/ou Na2+.
Relação I-V hipotética.
BIESTABILIDADE DE
MOTONEURÔNIOS
(a) Motoneurônios totalmente biestáveis : mantêm disparos sem a
presença de excitação sináptica contínua por diversos segundos
( >3s). [Relevância no controle postural]
 células de baixa condutância de entrada e baixa velocidade de
condução axonal (Tipo S).
(b) Motoneurônios parcialmente biestáveis: mantêm disparos sem a
presença de excitação sináptica contínua por poucos segundos
(<3s) .
 células de alta condutância de entrada e alta velocidade de
condução axonal (Tipos FR e FF).
CONCENTRAÇÃO INTRACELULAR
DE Ca2+
Difusão
Bomba de extrusão (Soma e dendritos)
Soma

 Ca 2

r ,t  t 


D.t
. r  r  Ca 2
2
r.r


r  r ,t 

 2r Ca 2

r ,t 

 r  r  Ca 2
D = constante de difusão do cálcio no meio intracelular
r = distância ao centro da esfera [m]
r = espessura de cada camada [m]
t = passo de integração [ms]
[m2/ms]
Dendritos
 difusão _ PD
[Ca 2 ]P  [Ca 2 ]D

i
 = fluxo de Ca2+ entre dois volumes devido a difusão [mM/ms]
P = refere-se ao compartimento proximal
D= refere-re ao compartimento distal
 = tempo de difusão entre os volumes proximal e distal [ms]
Entrada de Ca2+
Soma: Canais de Ca2+ tipo N
Dendritos: Canais de Ca2+ tipo L

r  r ,t 

ICa  ATP  z Ca F .A.Vmax
[ Ca 2 ]i
K d  [ Ca 2 ]i
zCa = valência do cálcio (+2)
F = constante de Faraday
A = área da membrana do soma [cm2]
Vmax = 0,2 nmol.cm-2.s-1
Kd = 0,65 M
Tamponamento (Soma e dendritos)




d Ca 2
 b.Ca.B  f . Ca 2 .B
dt
dB d Ca 2

dt
dt
dCa.B
d Ca 2

dt
dt




f = constante de ligação [mM-1.ms-1]
b =constante de dissociação [ms-1]
[B]= concentração total de substância tampão [mM]
[Ca.B]= concentração do cálcio tamponado [mM]
RELAÇÃO I-V
35
30
25
Corrente [nA]
20
15
10
5
0
-5
-10
-10
0
10
20
30
Potencial de membrana no soma [mV]
Início [mV]
Final [mV]
Pico Inicial [nA]
Pico Sustentado [nA]
Lee e Heckman (1998)
19,3 ± 4,5 - (12 – 25)
10,0 ± 5,3 - (0 - 18)
18,9 ± 7,8
11,9 ± 14,7
Modelo
14,5
8,2
20,3
19,9
40
BIESTABILIDADE
corrente [nA]
Potencial de membrana [mV]
80
60
40
20
Atividade dos Ia
0
0
-20
-500
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
Tempo [ms]
Comportamento biestável do modelo de motoneurônio. Após 1 segundo de atividade sináptica excitatória
dos aferentes Ia, o motoneurônio continua a disparar mesmo na ausência de atividade sináptica e de
corrente injetada. Após aplicação de um pulso de corrente hiperpolarizante o motoneurônio retorna ao
potencial de repouso.
Continuação das pesquisas
•
•
•
•
Modelagem do sinal elétrico muscular (EMG)
Modelagem das dinâmicas de sinapses
Modelagem de interneurônios
Modelagem de receptores sensoriais musculares
(fuso neuromuscular e órgão tendinoso de Golgi)
• Modelagem da ativação de nervo por estímulo
elétrico na superfície da pele
• Mimetismo de exames neurológicos
Obrigado pela atenção
André Fabio Kohn
[email protected]
• Laboratório de Engenharia Biomédica,
EPUSP : www.leb.usp.br
• Programa de Neurociência, IPUSP
http://www.usp.br/ip/
Abordagens para o Estudo do Controle
Motor Humano São ou Patológico
• Eletrofisiológica (captação; estimulação elétrica ou
magnética)
• Mecânica (torques, forças, ângulos articulares, etc)
• Imagem Funcional
• Química
• Análise de Sinais
• Teórica
• Modelagem Matemática e Simulação Computacional