JOÃO PAULO SILVÉRIO PERFEITO
O REGISTRO SANITÁRIO DE MEDICAMENTOS FITOTERÁPICOS NO BRASIL:
UMA AVALIAÇÃO DA SITUAÇÃO ATUAL E DAS RAZÕES DE INDEFERIMENTO
BRASÍLIA, 2012
i
UNIVERSIDADE DE BRASÍLIA
FACULDADE DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
JOÃO PAULO SILVÉRIO PERFEITO
O REGISTRO SANITÁRIO DE MEDICAMENTOS FITOTERÁPICOS NO BRASIL:
UMA AVALIAÇÃO DA SITUAÇÃO ATUAL E DAS RAZÕES DE INDEFERIMENTO
Dissertação apresentada como requisito parcial para a
obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde,
pelo Programa de Pós-Graduação em Ciências da
Saúde da Universidade de Brasília.
Orientadora: Profa. Dra. Dâmaris Silveira
Co-Orientadora: Dra. Ana Cecília Bezerra Carvalho
BRASÍLIA
2012
ii
JOÃO PAULO SILVÉRIO PERFEITO
O REGISTRO SANITÁRIO DE MEDICAMENTOS FITOTERÁPICOS NO BRASIL:
UMA AVALIAÇÃO DA SITUAÇÃO ATUAL E DAS RAZÕES DE INDEFERIMENTO
Dissertação apresentada como requisito parcial para a
obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde,
pelo Programa de Pós-Graduação em Ciências da
Saúde da Universidade de Brasília.
Aprovado em 15 de fevereiro de 2012
BANCA EXAMINADORA
---------------------------------------------------Profa. Dra. Dâmaris Silveira
Universidade de Brasília
UnB
(Orientadora/Presidente)
---------------------------------------------------Profa. Dra. Yris Maria Fonseca
Universidade de Brasília
UnB
---------------------------------------------------Prof. Dr. Ely Eduardo Saranz Camargo
Centro Universitário de Votuporanga
UNIFEV
iii
iv
AGRADECIMENTOS
A Deus, por me guiar, iluminar e pela chance de chegar até aqui.
Aos meus pais, João e Maria do Carmo, que mesmo distantes, se fazem presentes
em cada um dos meus dias me incentivando e apoiando.
Às minhas irmãs, Márcia e Vânia, pelo carinho, incentivo, compreensão e apoio em
todos os momentos.
À minha orientadora, Dra. Dâmaris, por ter sido a responsável pelo meu
envolvimento com as plantas medicinais e fitoterápicos, por acreditar na viabilidade
de realização deste trabalho e pelas orientações.
À minha co-orientadora, Dra. Ana Cecília, pelas dicas, orientações e pela
oportunidade de discutir, ao longo de nossa convivência quase que diária, vários
pontos deste trabalho.
À direção da Anvisa e aos gestores da Gerência Geral de Medicamentos, por
entenderem a importância do tema e terem permitido o acesso aos documentos da
instituição, viabilizando a execução deste trabalho.
Às admiráveis colegas Evelin Balbino e Robelma Marques, pelo auxílio, críticas e
sugestões fundamentais para a conclusão deste trabalho.
Aos demais colegas da COFID, Lívia, Marcelo, Edmundo, Liana, Carlos Renato,
Simone, Valdemar e Carlos Júnior, pela convivência, aprendizado e pela
oportunidade de discussão do tema.
Aos colegas da Anvisa, que ao trabalharem incansavelmente para a proteção da
saúde e melhoria da qualidade de vida da população brasileira, foram responsáveis
por gerar as informações avaliadas nesta dissertação.
À Carolina Pingret, pelo auxílio imprescindível na identificação dos expedientes
relativos aos documentos que foram analisados neste trabalho.
Aos professores do Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde, pelos
ensinamentos.
v
À Edigrês, e a todos os funcionários da Secretaria do Programa de Pós-graduação
em Ciências da Saúde, pela cordialidade e auxílio prestados ao longo do curso.
Às colegas de trabalho e de curso, Lívia, Sâmia e Babi, pela oportunidade de
trabalharmos juntos em parte das disciplinas do mestrado e por terem compartilhado
comigo os momentos de aflição e angústia.
Às queridas amigas da Anvisa, Cecília, Fernanda, Flávia, Liana, Manu, Priscila e
Renata, pela força e incentivo.
Aos queridos amigos, Edval, Henrique, Rodrigo e Kadu, pela compreensão e
entendimento de que, em alguns momentos, minha ausência foi necessária e o mauhumor inevitável.
vi
vii
RESUMO
Devido à sua nobre finalidade, os medicamentos fitoterápicos, assim como outros
medicamentos, são alvo de extensa regulamentação, que abrange toda a sua
cadeia, desde a pesquisa, desenvolvimento, passando pelo registro sanitário,
produção, prescrição, comercialização, dispensação, administração, até a vigilância
pós-comercialização, ou farmacovigilância. Cada etapa desta cadeia tem
importância determinante sobre a qualidade e o efeito do medicamento e, portanto, é
passível de monitoramento e regulamentação específica. No Brasil, o órgão
responsável pelo controle e regulamentação da produção e comercialização destes
produtos é a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). O objetivo deste
trabalho é conhecer os aspectos concernentes ao registro de medicamentos
fitoterápicos no Brasil e as características dos produtos registrados. Todas as
informações foram obtidas por meio de análise documental, a partir dos pareceres
técnicos de indeferimento de registros e renovações de registro de medicamentos
fitoterápicos emitidos pela Anvisa no período de março/2005 a março/2010, do
sistema Datavisa, do suplemento Anvisa no Diário Oficial da União (DOU) e das
contribuições oriundas da Consulta Pública (CP) nº 31/2009. Os resultados deste
trabalho apontaram que há 382 medicamentos fitoterápicos com registro sanitário
válido no Brasil (357 medicamentos fitoterápicos simples e 25 compostos ou em
associação), obtidos de 98 espécies vegetais. Grande parte destes medicamentos
possui registro de apresentações sob formas farmacêuticas sólidas e os derivados
mais registrados são das espécies
,
e
. No período avaliado, foram publicados 325 indeferimentos
relacionados a solicitações de registro e renovação de registro, o que representa
45% das petições publicadas para medicamentos fitoterápicos no período. As
principais razões de indeferimento estão relacionadas ao controle da qualidade,
ausência de cumprimento das exigências técnicas feitas pela Anvisa, relatório de
estabilidade e comprovação de segurança e eficácia. As espécies com o maior
número de derivados indeferidos foram
e
. Em 2009,
esteve em consulta pública a proposta de norma para atualização da legislação que
dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos. A Anvisa recebeu
contribuições de 20 participantes, a maioria pertencente a associações ou entidades
representativas do setor regulado, ou a órgãos ou entidades do governo. Em 2010,
essa proposta deu origem à Resolução de Diretoria Colegiada (RDC) nº 14/2010,
norma atual que dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos. Espera-se
que os dados deste estudo possam servir de base para análise das ações tanto da
Anvisa, frente à possibilidade de aprimoramento da atividade regulatória, de
normatização e fiscalização, quanto do setor industrial farmacêutico, que poderá
focar as ações de pesquisa, desenvolvimento e inovação na tentativa de corrigir e
avançar frente aos principais desafios e dificuldades identificados.
Palavras-chave: medicamentos fitoterápicos, registro, renovação de registro,
indeferimentos, Anvisa.
viii
ABSTRACT
Due to its noble purpose, herbal medicines, as well as other medicines, are
subjected to extensive regulation, which covers the entire chain, from research and
development, through the sanitary registration, manufacture, prescription,
commercialization, dispensing, administration, until the post-marketing surveillance,
or pharmacovigilance. Each step of this chain is decisive for the quality and the effect
of the medicine and therefore is subject to specific regulation and monitoring. In
Brazil, the official organization responsible for controlling and regulating the
production and marketing of these products is the National Health Surveillance
Agency (Anvisa). The objective of this study is to learn about the aspects regarding
the registration of herbal medicines in Brazil and the characteristics of the registered
products. All information was obtained through document analysis, from technical
report concerning not granted registrations and registration renewals of herbal
medicines issued by Anvisa in the period of March, 2005 to March, 2010, the
Datavisa, Supplement Anvisa in the Diário Oficial the government official journal,
and contributions from the Public Consultation nº 31/2009. The data from this study
indicated that there are 382 herbal medicines with sanitary registration in Brazil (357
as simple herbal medicine and 25 as combination), obtained from 98 plant species.
Most of these medicines have presentations in solid dosage forms, and the
derivatives most registrated are from
,
and
species. In the period studied were published 325 not granted
related to registration and renewal of registration, which represents 45% of the public
petitions for herbal medicines in the period. Major reasons for not granted are related
to quality control, lack of compliance with technical requirements made by Anvisa,
report problems to the stability and proof of safety and effectiveness.
and
highest number of not granted. In
2009, was posted for public consultation a proposal rule to update the legislation that
provides for registration of herbal medicines. Anvisa has received 20 contributions
from participants, the majority belonging to associations or organizations
representing the regulated sector, or government agencies or entities. In 2010, this
proposal led to the Resolution RDC nº 14/2010, the current standard that provides for
registration of herbal medicines. It is hoped that data from this study could serve as a
basis for analysis of the actions of both Anvisa, facing the possibility of improving the
regulatory activity, the regulation and supervision, and the pharmaceutical industry,
which will focus on the actions of research, development and innovation in an
attempt to correct and move forward to the main challenges and difficulties identified.
Keywords: herbal medicines, registration, registration renewal, not granted, Anvisa.
ix
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Número de medicamentos fitoterápicos registrados no Brasil em julho de
2011 .......................................................................................................................... 64
Figura 2 - Formas farmacêuticas registradas em julho de 2011................................ 65
Figura 3 - Distribuição geográfica das espécies vegetais com derivados registrados
em julho de 2011 ....................................................................................................... 66
Figura 4 - Empresas detentoras de registro de medicamentos fitoterápicos válidos
em julho de 2011 por região do Brasil ....................................................................... 69
Figura 5 - Registros de medicamentos fitoterápicos válidos em julho de 2011 por
região do Brasil ......................................................................................................... 70
Figura 6 - Porte das empresas detentoras de registros de medicamentos
fitoterápicos válidos em julho de 2011 ...................................................................... 70
Figura 7 - Registros de medicamentos fitoterápicos válidos em julho de 2011 por
porte das empresas detentoras ................................................................................. 71
Figura 8 - Deferimentos e indeferimentos em medicamentos fitoterápicos (20052010) ......................................................................................................................... 72
Figura 9 - Número de deferimentos e indeferimentos das solicitações de registro por
ano ............................................................................................................................ 72
Figura 10 - Perfil das solicitações de registro indeferidas (2005-2010) ..................... 73
Figura 11 - Principais razões de indeferimento das novas solicitações de registro de
medicamentos fitoterápicos ....................................................................................... 75
Figura 12 - Principais razões de indeferimento das novas solicitações de registro de
medicamentos fitoterápicos simples .......................................................................... 76
Figura 13 - Principais razões de indeferimento das novas solicitações de registro de
medicamentos fitoterápicos compostos .................................................................... 76
Figura 14 - Indeferimentos de registro relacionados ao controle da qualidade das
matérias-primas......................................................................................................... 77
Figura 15 - Indeferimentos de registro relacionados à validação de metodologia
analítica de matérias-primas ..................................................................................... 78
Figura 16 - Indeferimentos de registro relacionados ao controle da qualidade do
produto acabado ....................................................................................................... 78
Figura 17 - Indeferimentos de registro relacionados à validação de metodologia
analítica do produto acabado .................................................................................... 79
Figura 18 - Indeferimentos de registro relacionados à estabilidade acelerada ......... 80
Figura 19 - Indeferimentos de registro relacionados à estabilidade de longa duração
.................................................................................................................................. 80
Figura 20 - Indeferimentos de registro relacionados à segurança e eficácia ............ 81
Figura 21 - Indeferimentos de registro relacionados ao relatório técnico .................. 81
Figura 22 - Indeferimentos de registro relacionados ao relatório documental ........... 82
Figura 23 - Número de deferimentos e indeferimentos das solicitações de renovação
de registro por ano .................................................................................................... 82
Figura 24 - Perfil das solicitações de renovação de registro indeferidas (2005 2010)
.................................................................................................................................. 83
Figura 25 - Principais razões de indeferimento das solicitações de renovação de
registro de medicamentos fitoterápicos ..................................................................... 85
Figura 26 - Principais razões de indeferimento das solicitações de renovação de
registro de medicamentos fitoterápicos simples ........................................................ 86
x
Figura 27 - Principais razões de indeferimento das solicitações de renovação de
registro de medicamentos fitoterápicos compostos................................................... 86
Figura 28 - Indeferimentos de renovação de registro relacionados ao controle da
qualidade das matérias-primas ................................................................................. 87
Figura 29 - Indeferimentos de renovação de registro relacionados à validação de
metodologia analítica de matérias-primas ................................................................. 88
Figura 30 - Indeferimentos de renovação de registro relacionados ao controle de
qualidade do produto acabado .................................................................................. 88
Figura 31 - Indeferimentos de renovação de registro relacionados à validação de
metodologia analítica do produto acabado ................................................................ 89
Figura 32 - Indeferimentos de renovação de registro relacionados aos estudos de
estabilidade ............................................................................................................... 89
Figura 33 - Indeferimentos de renovação de registro relacionados à estabilidade
acelerada................................................................................................................... 90
Figura 34 - Indeferimentos de renovação de registro relacionados à estabilidade de
longa duração............................................................................................................ 91
Figura 35 - Indeferimentos de renovação de registro relacionados à segurança e
eficácia ...................................................................................................................... 91
Figura 36 - Indeferimentos de renovação de registro relacionados ao relatório técnico
.................................................................................................................................. 92
Figura 37 - Participação na CP nº 31/2009 por região brasileira ............................... 93
Figura 38 - Participação na CP nº 31/2009 por segmento da sociedade .................. 93
Figura 39 - Opinião sobre a proposta em discussão na CP nº 31/2009 .................... 94
Figura 40 - Forma de conhecimento da CP nº 31/2009 pelos participantes.............. 95
Figura 41 - Conteúdo técnico das contribuições recebidas na CP nº 31/2009 .......... 95
Figura 42 - Comparativo entre o número de medicamentos fitoterápicos com registro
válido em março de 2008 (20) e julho de 2011 ......................................................... 97
Figura 43 - Comparativo entre as espécies vegetais com o maior número de
derivados registrados como medicamentos fitoterápicos em março de 2008 (20) e
julho de 2011 ........................................................................................................... 100
xi
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Classes de medicamentos, definições e regulamentações principais ...... 33
Tabela 2 - Espécies vegetais com maior número de derivados registrados como
medicamentos fitoterápicos simples em julho de 2011 ............................................. 65
Tabela 3- Espécies vegetais brasileiras com maior número de derivados registrados
como medicamentos fitoterápicos simples e indicação/ação terapêutica ................. 66
Tabela 4 - Classificação terapêutica principal e restrição de uso e venda dos
medicamentos fitoterápicos simples registrados em julho de 2011 (continua) .......... 67
Tabela 5 - Registro e renovação de registro de medicamentos fitoterápicos (20052010) ......................................................................................................................... 71
Tabela 6 - Espécies com derivados indeferidos (registro de medicamentos
fitoterápicos simples) ................................................................................................. 74
Tabela 7 - Número de espécies vegetais nas associações indeferidas (registro de
medicamentos fitoterápicos compostos) ................................................................... 74
Tabela 8 - Espécies com derivados indeferidos (renovação de registro de
medicamentos fitoterápicos simples) ........................................................................ 84
Tabela 9 - Número de espécies vegetais nas associações indeferidas (renovação de
registro de medicamentos fitoterápicos compostos) ................................................. 84
Tabela 10 - Relação entre o número de registros e o de indeferimentos de
medicamentos fitoterápicos simples para derivados de algumas espécies vegetais
................................................................................................................................ 105
Tabela 11 - Limites microbianos para produtos não estéreis de origem vegetal,
mineral e/ou animal, segundo FB 5ª edição ............................................................ 117
xii
LISTA DE QUADROS
Quadro 1 - Ensaios de toxicidade para medicamentos fitoterápicos ......................... 51
Quadro 2 - Recortes para classificação do conteúdo documental em análise .......... 61
Quadro 3 - Análise do conteúdo e/ou exigências das RDC nº 17/2000, RDC nº
48/2004 e RDC nº 14/2010 ..................................................................................... 149
xiii
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
Aladi
Associação Latino-Americana de Integração
Anvisa
Agência Nacional de Vigilância Sanitária
BPFC
Boas Práticas de Fabricação e Controle
BPL
Boas Práticas Laboratoriais
BPPC
Boas Práticas de Pesquisa Clínica
Caricom
Comunidade do Caribe
Catef
Câmara Técnica de Fitoterápicos
Cateme
Câmara Técnica de Medicamentos
CBPFC
Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle
CE
Comunicado Especial
CEFAR
Coordenação de Equivalência Farmacêutica
CNS
Conselho Nacional de Saúde
COBIO
Coordenação de Bioequivalência
COFID
Coordenação de Fitoterápicos e Dinamizados
COPEM
Coordenação de Pesquisas e Ensaios Clínicos e Medicamentos Novos
COPRE
Coordenação de Pós-registro
COREC
Coordenação de Instrução e Análise de Recursos
CP
Consulta Pública
CPBIH
Coordenação de Produtos Biológicos
CQ
Controle da qualidade
CRMED
Coordenação de Registro de Medicamentos
CRT
Certificado de Responsabilidade Técnica
Datavisa
Sistema de Produtos e Serviços sob Vigilância Sanitária
DICOL
Diretoria Colegiada
DOU
Diário Oficial da União
EET
Encefalopatia Espongiforme Transmissível
EMEA
Agência Européia de Medicamentos
EUA
Estados Unidos da América
FB
Farmacopeia Brasileira
FCCP
Formulário para envio de contribuições em consulta pública
FP
Formulário de Petição
GESEF
Gerência de Avaliação de Segurança e Eficácia
GFARM
Gerência de Farmacovigilância
GGIMP
Gerência Geral de Inspeção e Controle de Insumos, Medicamentos e
xiv
Produtos
GGMED
Gerência Geral de Medicamentos
GGPRO
Gerência Geral de Monitoramento e Fiscalização de Propaganda, de
Publicidade, de Promoção e de Informação de Produtos Sujeitos a
Vigilância Sanitária
GTFAR
Gerência de Tecnologia Farmacêutica
ICDRA
International Conference of Drug Regulatory Authorities
ICH
International Conference on Harmonisation
IRCH
International Regulatory Cooperation for Herbal Medicines
IN
Instrução Normativa
Mercosul
Mercado Comum do Sul
MS
Ministério da Saúde
Nafta
Tratado Norte-Americano de Livre Comércio
NUVIG
Núcleo de Gestão do Sistema Nacional de Notificação e Investigação
em Vigilância Sanitária
OMS
Organização Mundial da Saúde
OPAS
Organização Pan-Americana da Saúde
PANDRH
Pan-American Network of Drug Regulatory Harmonization
PNPIC
Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares no SUS
PNPMF
Política Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos
POP
Procedimento Operacional Padrão
PSUR
Periodic Safety Update Report
PTI
Parecer técnico de indeferimento
P&D
Pesquisa e Desenvolvimento
RDC
Resolução de Diretoria Colegiada
RE
Resolução Específica
Renisus
Relação Nacional de Plantas Medicinais de Interesse ao SUS
SGT
Subgrupo de Trabalho
SNFMF
Serviço Nacional de Fiscalização da Medicina e da Farmácia
SNVS
Sistema Nacional de Vigilância Sanitária
SUS
Sistema Único de Saúde
UNDOC
Unidade Central de Documentação
UR
Umidade relativa
xv
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................. 17
2 JUSTIFICATIVA ............................................................................................................... 21
3 OBJETIVOS ..................................................................................................................... 23
3.1 GERAL....................................................................................................................... 23
3.2 ESPECÍFICOS ........................................................................................................... 23
4 REVISÃO DE LITERATURA ............................................................................................ 24
4.1 PLANTAS MEDICINAIS, MEDICAMENTOS FITOTERÁPICOS E O SUS ................. 25
4.2 A VIGILÂNCIA SANITÁRIA E A CRIAÇÃO DA ANVISA ............................................ 28
4.3 A ANVISA E O REGISTRO SANITÁRIO DE MEDICAMENTOS ................................ 29
4.4 A HARMONIZAÇÃO INTERNACIONAL DA REGULAMENTAÇÃO SANITÁRIA PARA
O REGISTRO DE MEDICAMENTOS ............................................................................... 34
4.4.1 A Conferência Internacional das Autoridades Reguladoras de Medicamentos
(ICDRA) ....................................................................................................................... 35
4.4.2 A Conferência Internacional de Harmonização (ICH) ..................................... 36
4.4.3
A
Conferência
da
Rede
Pan-Americana
de
Harmonização
da
Regulamentação Farmacêutica (PANDRH) .............................................................. 37
4.4.4 A Harmonização da regulamentação farmacêutica no Mercosul................... 39
4.4.5 A Cooperação Internacional para Regulamentação de Medicamentos
Fitoterápicos (IRCH) .................................................................................................. 40
4.5 HISTÓRICO DA REGULAMENTAÇÃO DE MEDICAMENTOS FITOTERÁPICOS NO
BRASIL ............................................................................................................................ 41
4.6 O REGISTRO DE MEDICAMENTOS FITOTERÁPICOS PELA ANVISA ................... 46
5 METODOLOGIA............................................................................................................... 55
5.1 TIPO DE ESTUDO ..................................................................................................... 55
5.2 COLETA DE DADOS ................................................................................................. 56
5.2.1 Levantamento dos medicamentos fitoterápicos registrados......................... 56
5.2.2 Levantamento das razões de indeferimentos de registros e renovações de
registro de medicamentos fitoterápicos................................................................... 58
5.2.3 Avaliação das contribuições recebidas pela Anvisa na Consulta Pública nº
31/2009 ........................................................................................................................ 59
5.3 ANÁLISE QUALITATIVA DE DOCUMENTOS INSTITUCIONAIS .............................. 60
5.4 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS ...................................................................................... 63
6 RESULTADOS ................................................................................................................. 64
6.1 LEVANTAMENTO DOS MEDICAMENTOS FITOTERÁPICOS REGISTRADOS ....... 64
xvi
6.2 LEVANTAMENTO DAS RAZÕES DE INDEFERIMENTOS EM MEDICAMENTOS
FITOTERÁPICOS ............................................................................................................ 71
6.2.1 Indeferimentos de solicitações de registro de medicamentos fitoterápicos 72
6.2.2 Indeferimentos de solicitações de renovação de registro de medicamentos
fitoterápicos ............................................................................................................... 82
6.3 AVALIAÇÃO DAS CONTRIBUIÇÕES RECEBIDAS PELA ANVISA NA CONSULTA
PÚBLICA Nº 31/2009 ....................................................................................................... 92
7 DISCUSSÃO .................................................................................................................... 96
7.1 MEDICAMENTOS FITOTERÁPICOS REGISTRADOS NO BRASIL .......................... 96
7.2 INDEFERIMENTOS EM MEDICAMENTOS FITOTERÁPICOS................................ 102
7.2.1 Indeferimentos relacionados ao controle da qualidade ............................... 107
7.2.1.1 Indeferimentos relacionados à validação de métodos analíticos empregados
no controle da qualidade ........................................................................................ 118
7.2.2 Indeferimentos relacionados ao relatório de estabilidade ........................... 123
7.2.3 Indeferimentos relacionados à segurança e eficácia ................................... 126
................ 127
de medicamentos fitoter
.............................................................................. 128
7.2.3.3 Os estudos de tradicionalidade de uso e etnofarmacológicos .................... 130
7.2.3.4 Os ensaios clínicos com medicamentos fitoterápicos ................................. 132
7.2.4 Indeferimentos relacionados à certificação em boas práticas de fabricação e
controle..................................................................................................................... 135
7.2.5 Indeferimentos relacionados ao relatório técnico ........................................ 136
7.2.6 Indeferimentos relacionados ao relatório documental ................................. 140
7.2.7 Indeferimentos relacionados ao relatório de produção ............................... 141
7.3 A ATUALIZAÇÃO DA NORMA: CONTRIBUIÇÕES E PARTICIPAÇÃO NA
CONSULTA PÚBLICA Nº 31/2009................................................................................. 142
8 CONCLUSÃO ................................................................................................................. 151
REFERÊNCIAS .................................................................................................. 153
ANEXO A
MODELO DE FORMULÁRIO PARA ENVIO DE CONTRIBUIÇÕES
EM CONSULTA PÚBLICA ................................................................................ 161
17
1 INTRODUÇÃO
O processo de busca pela cura de doenças e o restabelecimento do estado
de saúde é algo que remete à antiguidade. No contexto deste processo de equilíbrio
entre o estado de saúde e doença, diversas são as formas de intervenção as quais o
setor saúde e a população lançam mão.
A utilização de plantas com fins medicinais para tratamento, cura e prevenção
de doenças é uma das mais antigas formas de terapêutica utilizada pelo homem,
que foi sedimentando-se com o passar do tempo, sendo o resultado do acúmulo de
conhecimentos empíricos sobre a ação de espécies vegetais por diversos grupos
étnicos.
No Brasil, teve origem, inicialmente, na cultura dos povos indígenas.
Posteriormente, com a colonização, foram introduzidas outras espécies trazidas
pelos europeus e africanos e provenientes de outros países da América do Sul (1).
Com base neste conhecimento acumulado
pela medicina popular, foram
desenvolvidas diferentes formas de utilização de plantas medicinais e fitoterápicos.
Assim
sendo,
e
contando
com
o
avanço
e
a
modernização
da
farmacoterapêutica, o uso de plantas medicinais sob a forma de medicamentos
fitoterápicos torna-se, de forma inquestionável, uma das formas de se atingir o
equilíbrio saúde-doença, contribuindo de maneira ostensiva para com os cuidados à
saúde.
Atualmente, além de serem empregados diretamente na terapêutica moderna
sob a forma de medicamentos fitoterápicos, os compostos derivados de plantas
medicinais representam uma rica fonte para a hemissíntese de moléculas mais
complexas. Estima-se que 25-30% dos medicamentos disponíveis a terapêutica são
derivados de plantas (2, 3). Quando se leva em conta o mercado de medicamentos
antineoplásicos e de antibióticos, o percentual sobe para cerca de 60-70% de
desenvolvimento a partir de recursos naturais (4).
Os medicamentos são considerados ferramentas primordiais de intervenção
na evolução da doença. Atuam no processo de intenção de cura, na minimização
dos efeitos e sintomas, na prevenção ou ainda no auxílio ao diagnóstico. Entretanto,
apesar de esperado que sua ação tenda a restabelecer o estado de saúde, os
18
medicamentos podem também propiciar o aparecimento de agravos a esta.
Portanto, torna-se fundamental que estes apresentem qualidade, segurança e
eficácia, de forma a viabilizar que os objetivos pretendidos quando da sua utilização
sejam alcançados.
Desde a década de 70, a Organização Mundial de Saúde (OMS) vem
estimulando o desenvolvimento de medicamentos a partir de plantas e a sua
inclusão nos serviços de saúde (5). Apesar de todo o desenvolvimento e avanços
alcançados nos últimos anos no tocante às políticas públicas na área da saúde, a
OMS estima que grande parte da população mundial, devido à pobreza ou ainda à
falta de acesso aos serviços de assistência à saúde, seja dependente das plantas
medicinais como forma de atender às suas necessidades básicas de saúde. Mesmo
nos países em que os serviços assistenciais encontram-se plenamente disponíveis,
é crescente o interesse pelas plantas medicinais e medicamentos fitoterápicos (5).
A partir da década de 80, esforços começaram a ser empreendidos no Brasil,
visando estimular os estudos com as plantas medicinais, promover o crescimento
deste setor e sua introdução na atenção básica à saúde (6, 7).
No ano de 2006, duas importantes políticas foram publicadas para o setor de
plantas medicinais e fitoterápicos no Brasil: a Portaria Ministerial GM/MS nº 971, de
3 de maio de 2006, que aprovou a Política Nacional de Práticas Integrativas e
Complementares (PNPIC) no Sistema Único de Saúde (SUS) e o Decreto nº 5.813,
de 22 de junho de 2006, que aprovou a Política Nacional de Plantas Medicinais e
Fitoterápicos (PNPMF) e deu outras providências. Estas duas políticas apresentam
entre suas diretrizes o incentivo à pesquisa e o desenvolvimento relacionado ao uso
de plantas medicinais e fitoterápicos, com o objetivo de disponibilizar à população
essa alternativa terapêutica com qualidade, segurança e eficácia, priorizando a
biodiversidade do país e promovendo um maior acesso a tratamentos seguros e
eficazes (7, 8).
Os medicamentos fitoterápicos, assim como os outros medicamentos
novos, genéricos, similares, biológicos, dinamizados e específicos
são alvo de
extensa regulamentação, que abrange toda a sua cadeia, desde a pesquisa e
desenvolvimento, passando pelo registro sanitário, produção, prescrição, comércio,
dispensação,
administração,
até
a
vigilância
pós-comercialização,
ou
farmacovigilância. Cada etapa desta cadeia tem importância determinante sobre a
19
qualidade e o efeito do medicamento e, portanto, é passível de monitoramento e
regulamentação específica (9-15).
Assim, o monitoramento é uma ferramenta à disposição da vigilância
sanitária, que a emprega como forma de acompanhar, avaliar e controlar produtos
sob seu regime (16). Neste contexto, o controle sanitário é perpassado por ações
que vão desde atividades educativas e informativo-instrutivas, de normatização,
chegando até a fiscalização.
O registro de medicamentos está entre os instrumentos de controle sanitário
fundamentais. Por meio dele, o Ministério da Saúde (MS), no uso de sua atribuição
específica, determina a inscrição prévia no órgão ou na entidade competente, pela
avaliação do cumprimento de caráter jurídico-administrativo e técnico-científico
relacionada com a eficácia, segurança e qualidade destes produtos, para sua
introdução no mercado e sua comercialização ou consumo (17). Com o registro
sanitário, o Estado atua como mediador entre os interesses das indústrias
farmacêuticas, produtoras de medicamentos, e os interesses da saúde pública,
zelando por sua defesa e proteção (18). Este instrumento permite conhecer os
medicamentos que são produzidos e comercializados, suas principais características
e pontos críticos relacionados à sua produção e utilização pela população,
garantindo que somente sejam disponibilizados ao comércio produtos eficazes,
seguros e de qualidade.
Portanto, de modo a fornecer subsídios e indicadores para o aproveitamento
racional dos recursos nacionais disponíveis
naturais, humanos e técnicos
torna-
se necessário traçar o perfil da situação do registro de medicamentos fitoterápicos
no país, identificar e avaliar as recorrentes razões de não conformidade dos
produtos desenvolvidos pela indústria farmacêutica em relação à legislação sanitária
vigente, o que consequentemente tem acarretado o indeferimento de novas
solicitações de registro e de renovação de registro; e conhecer as espécies vegetais
que possuem comprovação de segurança e eficácia em conformidade com a
legislação brasileira. Assim, será possível auxiliar a indústria farmacêutica no
momento do desenvolvimento de novos produtos e na elaboração dos processos de
registro, estimulando a produção de fitoterápicos em escala industrial e ampliando
as opções terapêuticas aos usuários, em consonância com as diretrizes da PNPMF.
É também necessário avaliar as informações já publicadas sobre as plantas
medicinais, principalmente referentes às espécies que recorrentemente têm as
20
solicitações de registro de derivados indeferidos, auxiliando deste modo a
regulamentação ao fornecer uma base com dados que possa vir a facilitar o registro
de medicamentos obtidos dessas espécies.
Estas informações, depois de processadas, serviriam também de guia para a
implementação de estudos que validem a segurança e eficácia de utilização dessas
plantas, uma vez que esta é a forma mais eficiente de agregar a elas valor
biotecnológico e promover o seu uso em saúde pública.
A partir dessas informações, os profissionais envolvidos em pesquisa e
desenvolvimento podem definir melhor os objetivos, métodos e estratégias, tornando
a pesquisa mais dirigida para o atendimento dos requisitos referentes ao registro,
gerando medicamentos a serem agregados ao arsenal farmacoterapêutico.
21
2 JUSTIFICATIVA
O cenário brasileiro, aliando a rica biodiversidade e o conhecimento de
comunidades indígenas ou tradicionais, representa uma importância estratégica no
contexto da exploração sustentável da diversidade biológica (2).
Em um levantamento realizado entre os anos de 1984 e 2004, Calixto (2005),
com base no número de trabalhos publicados em periódicos internacionais, revelou
que poucas áreas de pesquisa cresceram tanto no Brasil, quanto a área de
pesquisas com plantas. As publicações brasileiras nesta área passaram de 24 para
1.431, ou seja, apresentaram um crescimento de 60 vezes, levando o Brasil ao
patamar de líder absoluto na América Latina nas publicações internacionais na área
de plantas com quase metade das publicações da região (19).
No entanto, em 2008, havia 512 medicamentos fitoterápicos registrados na
Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), oriundos de extratos e outros
derivados de aproximadamente 162 plantas medicinais, sendo que apenas um
quarto destas espécies medicinais são nativas da América do Sul (20).
Considerando o caráter multi e interdisciplinar que permeia a pesquisa com
plantas medicinais e fitoterápicos, o potencial científico brasileiro, e tendo em vista o
crescente interesse do mercado internacional para com os medicamentos
fitoterápicos e a biodiversidade brasileira, comparativamente ao mercado de
medicamentos sintéticos, o Brasil possui enorme importância e vantagens (2).
Assim, caracterizar e avaliar todo o processo de registro de medicamentos
fitoterápicos no Brasil torna-se estrategicamente importante e faz-se necessário. Tal
avaliação, realizada por meio de um levantamento da situação atual do registro
desses medicamentos no país e de uma avaliação das principais razões de
indeferimento das solicitações de registro e renovação de registro protocoladas pela
indústria farmacêutica na Anvisa, favorecerá a regulamentação e permitirá auxiliar a
indústria farmacêutica no momento do desenvolvimento de novos produtos e na
elaboração do processo de registro, o que, a longo prazo, poderá estimular a
produção de fitoterápicos em escala industrial e ampliar as opções terapêuticas aos
usuários, em consonância com as diretrizes da PNPMF.
22
Além disso, a área de vigilância sanitária, quando comparada com outras
áreas da saúde, é responsável por pequeno volume de produção científica, sendo
que boa parte do conhecimento produzido na área se dá por meio da produção de
pareceres, relatórios, ofícios e documentos que, não raramente, ficam arquivados
dentro de processos, sistemas e bases de dados eletrônicos de acesso restrito.
Assim sendo, a socialização deste conhecimento é fundamental para o
aprimoramento dos trabalhos na área e para a saúde pública (21).
23
3 OBJETIVOS
3.1 GERAL
Conhecer os aspectos atuais concernentes ao registro de medicamentos
fitoterápicos no Brasil.
3.2 ESPECÍFICOS
-
Descrever os aspectos atuais da legislação sanitária brasileira para o registro
de medicamentos fitoterápicos;
-
Realizar um levantamento da situação atual do registro de medicamentos
fitoterápicos no Brasil;
-
Identificar e avaliar as razões de indeferimento das solicitações de registro e
renovação de registro de medicamentos fitoterápicos protocoladas pela indústria
farmacêutica na Anvisa e identificar as espécies vegetais recorrentes entre aquelas
indeferidas;
-
Avaliar as contribuições recebidas pela Anvisa quando da atualização da
norma que dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos
Pública (CP) nº 31, de 26 de maio de 2009.
a Consulta
24
4 REVISÃO DE LITERATURA
A OMS estima que uma grande parte da população mundial não tem acesso
regular a serviços de saúde e medicamentos essenciais, principalmente nos países
em desenvolvimento (22). Tendo em vista que a maior parte da população encontrase nestes países, os quais apresentam dificuldades em oferecer atendimento à
saúde frente ao aumento populacional, escassez de recursos e necessidade
crescente de medicamentos, destaca-se a importância do desenvolvimento de
pesquisas com plantas medicinais e fitoterápicos, com o objetivo de prevenir, curar
ou minimizar os sintomas das doenças, a um custo mais acessível à população e
aos serviços públicos de saúde (23, 24).
Existem aproximadamente 250 mil espécies de plantas no mundo e estima-se
que apenas 10% destas tenham sido avaliadas cientificamente. Por ser uma das
maiores biodiversidades do planeta, a flora brasileira constitui-se uma das mais ricas
fontes de novos produtos farmacêuticos, cosméticos e nutracêuticos (25).
As estimativas nacionais apontam que 82% da população brasileira utilizam
produtos à base de plantas, e que o setor fitoterápico conta com duzentas empresas
que empregam mais de cem mil pessoas no país (26).
O setor movimenta no Brasil cerca de US$ 160 milhões por ano. Estima-se
que o ritmo de crescimento das vendas internamente seja de mais de 15% anuais,
contra apenas 4% do que evoluem as vendas dos medicamentos sintéticos (27).
O mercado global de fitoterápicos chegará a aproximadamente US$ 100
bilhões em 2015. De acordo com a
, a Europa lidera como o
maior mercado regional, enquanto a maior taxa de crescimento é da Ásia e Pacífico
(28).
O crescente interesse pelo uso, pesquisa e desenvolvimento de plantas
medicinais e seus produtos derivados, incluindo os medicamentos fitoterápicos, em
todo o mundo vem chamando a atenção das agências internacionais e
governamentais, que seguem trabalhando no sentido de garantir que tratamentos a
base desta alternativa terapêutica sejam mais seguros e eficazes (29, 30).
Enquanto o custo de desenvolvimento de um medicamento de síntese pode
chegar a US$1,5 bilhão e levar de 10 a 15 anos, para um medicamento originado de
25
planta, esse investimento é da ordem de cerca de US$5 milhões (31), ou seja,
demanda muito menos recursos e consequentemente menores riscos.
Tais valores apontam para um mercado em potencial expansão, considerando
ainda a biodiversidade brasileira, a aceitabilidade pela população e as recentes
políticas de incentivo ao desenvolvimento e acesso a estes produtos.
4.1 PLANTAS MEDICINAIS, MEDICAMENTOS FITOTERÁPICOS E O SUS
O processo de obtenção do medicamento a partir da matéria-prima vegetal
deve primar pela preservação da integridade química e farmacológica da planta,
garantindo a constância de sua atividade biológica e a segurança de sua utilização,
além de valorizar seu potencial terapêutico. Para que se atinjam estes objetivos, a
pesquisa e o desenvolvimento de medicamentos fitoterápicos são realizados em
uma série de etapas, envolvendo um processo interdisciplinar, multidisciplinar e
interinstitucional (32).
As etapas de desenvolvimento envolvem diversas áreas do conhecimento,
como a etnobotânica, botânica, agronomia, ecologia, química, fitoquímica,
farmacologia,
toxicologia,
normalmente,
tem
como
biotecnologia
ponto
de
e
tecnologia
partida
farmacêutica
informações
(24)
e,
etnobotânicas
e
etnofarmacológicas, passando, a seguir, para a obtenção de um extrato
padronizado, com seu(s) marcador(es) definido(s).
No entanto, a pesquisa com plantas medicinais no Brasil ainda enfrenta uma
série de limitações, tais como poucos recursos para seu financiamento, rigidez das
normas de acesso aos recursos genéticos e aos conhecimentos tradicionais
associados, ausência de instalações e infraestrutura básica e falta de grupos
atuantes nas áreas de toxicologia e farmacologia clínica. Somam-se a estas
limitações o grande número de pesquisas fragmentadas e desvinculadas umas das
outras, onde as especialidades se sobrepõem às reais necessidades da população
(2, 24, 33).
A partir do espaço aberto para discussões que o SUS proporcionou à
Assistência Farmacêutica, várias propostas e exigências por novas práticas foram
26
colocadas em debate. As reivindicações pela inserção de terapias tradicionais no
SUS foram crescentes e geraram uma série de discussões e questionamentos; e
também criaram resistências no campo farmacêutico. A ascensão de novas
demandas, numa espécie de movimentação mundial por medicina natural e com
abordagem mais humana, menos invasiva e com produtos menos agressivos,
também contribuíram para a demanda de inserção de novas terapias à pauta da
assistência farmacêutica, além de inflamar as discussões acerca da qualidade,
eficácia, segurança e cientificidade de produtos para tais terapias.
Assim, a pesquisa por novos produtos oriundos da ampla biodiversidade
brasileira
é
uma
oportunidade
ímpar
para
estabelecer
um
modelo
de
desenvolvimento próprio e soberano na área da saúde, na tentativa de minimizar a
dependência nacional no setor farmacêutico (8).
A questão das plantas medicinais na assistência farmacêutica foi assunto
pautado em diversas políticas, como na Política Nacional de Medicamentos e na
Política Nacional de Assistência Farmacêutica, e em debates, culminando com a
publicação da PNPMF em junho de 2006, no intuito de estabelecer as diretrizes para
a atuação do governo na área de plantas medicinais e fitoterápicos, e da PNPIC em
maio de 2006, que propõe, dentre outras possibilidades, a inclusão das plantas
medicinais e da fitoterapia como opções terapêuticas no sistema público de saúde
(8, 34, 35).
A PNPMF constitui parte essencial das políticas públicas de saúde, meio
ambiente e desenvolvimento econômico e social como um dos elementos
fundamentais de transversalidade na implementação de ações capazes de promover
melhorias na qualidade de vida da população brasileira. Assim como as demais
políticas públicas, a PNPMF configura decisões de caráter geral que apontam rumos
e linhas estratégicas de atuação governamental, reduzindo os efeitos da
descontinuidade administrativa e potencializando os recursos disponíveis (8).
A Anvisa é peça fundamental dessas políticas por ser uma agência
reguladora que tem como objetivo atuar na promoção e proteção da saúde da
população, através do controle, dentre outras substâncias, de plantas medicinais e
medicamentos fitoterápicos. No âmbito da PNPIC e da PNPMF, cabe à Anvisa
regulamentar o controle e exercer a vigilância sanitária sobre a comercialização,
dispensação,
manipulação,
distribuição
de
insumos
de
origem
vegetal
e
27
fitoterápicos, bem como o registro e a fiscalização da produção de medicamentos
fitoterápicos (36).
Como parte dos resultados da PNPMF, desde 2007, o SUS financia
1
medicamentos fitoterápicos produzidos à base de
santa) e
(espinheira-
(guaco), os quais integram as listas de distribuição de
medicamentos em 16 estados brasileiros. Assim como ocorre com a lista de
fármacos da atenção básica, as secretarias estaduais e municipais de saúde devem
definir os medicamentos que serão distribuídos na rede pública de saúde, de acordo
com a necessidade de cada região. O financiamento segue a recomendação da
OMS de que os países usem os recursos naturais disponíveis no próprio território
para promover a atenção primária à saúde (37).
A partir de 2010, o SUS passou a financiar seis novos medicamentos
fitoterápicos à base de
(aroeira),
(garra-do-diabo),
(alcachofra),
(cáscara-sagrada),
(soja) e
(unha-de-gato). Com isso,
o número de fitoterápicos financiados pelo SUS cresceu de dois para oito (37).
Outra importante conquista foi a publicação da Relação Nacional das Plantas
Medicinais de Interesse ao SUS (Renisus) em fevereiro de 2009. A Renisus é
constituída por plantas medicinais que interessam ao SUS por serem nativas ou
exóticas adaptadas, amplamente utilizadas pela população brasileira, e por já terem
algumas evidências para indicação de uso na atenção básica de saúde. No entanto,
muitas dessas espécies necessitam de estudos para confirmar sua segurança e
eficácia. Com a publicação desta relação, o MS espera que a academia, os centros
de pesquisas e o setor produtivo possam retornar com informações a respeito
dessas espécies e com produtos a serem agregados ao SUS (38).
1 A sinonímia botânica atual é
Mabb.. Contudo, de forma didática, este trabalho adota a
nomenclatura
, em conformidade com o sistema da Anvisa e as publicações do MS.
28
4.2 A VIGILÂNCIA SANITÁRIA E A CRIAÇÃO DA ANVISA
A história da vigilância sanitária se confunde com a própria história da saúde
pública, talvez por ser tão antiga, marcando presença desde o advento da
civilização, mas também por envolver de forma aplicada quase todos os ramos da
saúde e da atividade humana, buscando primordialmente identificar o risco sanitário
e evitá-lo. Assim, praticamente todo o setor produtivo e suas cadeias de produção
sofrem a interferência da vigilância sanitária. Esta interferência se dá sob a forma de
um conjunto de ações desencadeadas com a finalidade de proteger a saúde da
população (39, 40).
A partir da metade da década de 80, por meio do processo de
redemocratização do Estado brasileiro, e de acontecimentos como a promulgação
da Constituição Federal de 1988, a realização da 8ª Conferência Nacional de Saúde,
a implementação do SUS e a publicação do Código de Defesa do Consumidor, a
Vigilância Sanitária se consolidou no país como:
um conjunto de ações capaz de eliminar, diminuir ou prevenir riscos à saúde
e de intervir nos problemas sanitários decorrentes do meio ambiente, da
produção e circulação de bens e da prestação de serviços de interesse da
saúde, abrangendo o controle de bens de consumo que, direta ou
indiretamente, se relacionem com a saúde, compreendidas todas as etapas
e processos, da produção ao consumo; e o controle da prestação de
serviços que se relacionam direta ou indiretamente com a saúde (41).
Com base na reforma sanitária e do sistema de saúde, e também na reforma
do Estado, que trouxe consigo a abertura da economia e o advento das
privatizações, foram criadas agências de regulação para as atividades até então sob
gestão estatal. No campo da vigilância sanitária foi reestruturado o órgão federal
com a extinção da Secretaria Nacional de Vigilância Sanitária e a criação da Anvisa.
Assim, sob o arcabouço da Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999, foi definido o
Sistema Nacional de Vigilância Sanitária (SNVS). A Anvisa passou então a ser
responsável pela regulamentação e controle da produção e da comercialização de
produtos e serviços submetidos à Vigilância Sanitária, e de portos aeroportos e
fronteiras, além de assumir a coordenação do SNVS (39).
O processo econômico da globalização e o progresso tecnológico trouxeram a
necessidade de uma vigilância cada vez mais ampla, tornando as atividades da
recém criada Anvisa mais complexas. Esta deveria lançar mão de mecanismos mais
29
eficientes de controle de produtos, serviços e processos. Além de evitar que
escândalos como os acontecidos na segunda metade da década de 90, envolvendo
a venda de medicamentos falsificados e adulterados e a realização de atendimento
desqualificado em hospitais, se repetissem em igual ou maior proporção e
frequência. O fato desses escândalos terem demonstrado a incapacidade do
mercado de, por si só, promover a auto-regulação, também corroborou para o
surgimento da Anvisa (40, 42).
Assim, a década de 90, que começou com a reforma do Estado e a abertura
da economia, terminou com a criação da Anvisa e com um aumento exponencial nas
importações de produtos farmacêuticos, passando de cerca de R$ 185 milhões em
1992 para R$ 1,5 bilhão em 1999 (42).
A Vigilância Sanitária, por ser um campo constituído pelas faces de diversas
áreas do conhecimento, enfrenta o desafio de trabalhar na articulação entre essas
áreas em todas as suas dimensões e complexidades. No âmbito da Anvisa, cabe
ressaltar que diariamente a Agência lida com temas muito complexos e variados,
respeitando sua abrangência e importância para a saúde da população, que vão
desde lidar com problemas relacionados ao comércio ilegal de medicamentos e o
déficit comercial brasileiro no setor farmacêutico, até a produção artesanal de
alimentos e o uso de plantas medicinais com base no conhecimento popular.
4.3 A ANVISA E O REGISTRO SANITÁRIO DE MEDICAMENTOS
A Anvisa é uma autarquia federal sob regime especial, caracterizado pela
independência administrativa, estabilidade de seus dirigentes durante o período de
mandato e autonomia financeira. Na estrutura da Administração Pública Federal, a
Agência está vinculada ao MS.
A gestão da Anvisa é de responsabilidade de uma Diretoria Colegiada
(DICOL), composta por cinco membros (Diretores) que deliberam através de
normas. Os principais atos normativos são emitidos sob o título de Resoluções da
Diretoria Colegiada (RDC), que são complementados pelas Instruções Normativas
(IN) e Resoluções Específicas (RE). As RDC, antes de serem publicadas e entrarem
30
em vigor, passam por Consulta Pública (CP). A Anvisa utiliza o mecanismo de CP
para colher contribuições, tanto de setores especializados quanto da sociedade em
geral, sobre as políticas e os instrumentos legais que irão orientar as diversas ações
no campo da saúde no país. A ferramenta de CP abre a possibilidade de uma ampla
discussão, permitindo a participação e a contribuição da sociedade na construção do
SNVS. Por meio da CP o processo de elaboração dos instrumentos legais é
democrático e transparente para a sociedade, pois torna possível a discussão sobre
temas de interesse.
A Anvisa é formada por áreas responsáveis por assuntos que vão desde
medicamentos, alimentos, cosméticos e saneantes, até portos, aeroportos e
fronteiras, inspeção e fiscalização, propaganda, laboratórios de saúde pública, entre
outros. Cada área encontra-se sob supervisão de um dos diretores membro da
DICOL. Dentre as áreas que compõem a Agência merecem destaque neste trabalho
por estarem diretamente ligadas à regulamentação de medicamentos, as seguintes:
Gerência Geral de Medicamentos (GGMED)
responsável pela regulamentação e
registro de medicamentos; Gerência Geral de Inspeção e Controle de Insumos,
Medicamentos e Produtos (GGIMP)
responsável pela certificação das empresas
em Boas Práticas de Fabricação e Controle (BPFC) e pelas ações de fiscalização;
Gerência Geral de Monitoramento e Fiscalização de Propaganda, de Publicidade, de
Promoção e de Informação de Produtos Sujeitos a Vigilância Sanitária (GGPRO)
responsável pela regulamentação, monitoramento e fiscalização da propaganda e
publicidade de medicamentos; e Núcleo de Gestão do Sistema Nacional de
Notificação e Investigação em Vigilância Sanitária (NUVIG), do qual faz parte a
Gerência de Farmacovigilância (GFARM)
responsável, juntamente com a GGMED,
pelo monitoramento pós-mercado de medicamentos (43).
A GGMED é formada pela Gerência de Tecnologia Farmacêutica (GTFAR) e
Gerência de Avaliação de Segurança e Eficácia (GESEF). Estão tecnicamente
subordinadas à GTFAR, a Coordenação de Fitoterápicos e Dinamizados (COFID), a
Coordenação de Registro de Medicamentos (CRMED), a Coordenação de Pósregistro (COPRE) e a Coordenação de Equivalência Farmacêutica (CEFAR). À
GESEF estão ligadas a Coordenação de Pesquisas e Ensaios Clínicos e
Medicamentos Novos (COPEM), a Coordenação de Produtos Biológicos (CPBIH) e a
Coordenação de Bioequivalência (COBIO). Entre suas atribuições estão o registro
31
de medicamentos, a avaliação de alterações e inclusões pós-registro e a renovação
de registro de medicamentos (43).
Os instrumentos legais que permitem que a Anvisa exerça o controle de
produtos de interesse à saúde são a Lei nº 5.991, de 17 de dezembro de 1973, que
dispõe sobre o controle sanitário do comércio de fármacos, medicamentos, insumos
farmacêuticos e correlatos, e que é regulamentada pelo Decreto nº 74.170, de 10 de
junho de 1974, e a Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976, que dispõe sobre a
vigilância sanitária a que ficam sujeitos medicamentos, fármacos, insumos
farmacêuticos e correlatos, cosméticos, saneantes e outros produtos, regulamentada
pelo Decreto nº 79.094, de 5 de janeiro de 1977 (44-47).
A percepção da importância de se realizar uma avaliação prévia e
independente dos medicamentos antes de ser liberada sua produção e
comercialização foi alcançada em momentos diferentes em diversas regiões do
mundo. Em muitos dos casos essa percepção foi impulsionada por tragédias, como
a da talidomida que ocorreu na Europa na década de 1960. Nesta época, para a
maioria dos países, o registro sanitário de produtos ainda não se constituía uma
exigência formal. Assim, nos anos de 1960 e 1970 viveu-se um aumento rápido no
número de leis, regulamentos e diretrizes que objetivavam instruir e avaliar os dados
sobre qualidade, segurança e eficácia de novos medicamentos (48).
No Brasil, especificamente no que se refere ao registro de medicamentos, a
Lei nº 6.360/1976 enfatiza que nenhum produto, inclusive os importados, poderá ser
industrializado, exposto à venda ou entregue ao consumo antes de ser registrado no
MS. A Lei também estabelece que o registro tenha validade por cinco anos, podendo
ser revalidado por períodos iguais e sucessivos, e que sua revalidação deverá ser
requerida no primeiro semestre do último ano do quinquênio de validade do registro
(46).
Assim, o ato de conceder o registro implica no reconhecimento do poder
público de que o medicamento é eficaz para a finalidade a que se destina, é seguro
e de qualidade. O cumprimento deste ato jurídico-administrativo é justificado do
ponto de vista técnico pela necessidade da avaliação pormenorizada da inocuidade
do candidato a medicamento, sua composição, perfil de segurança, atividades e
qualidade.
No momento da solicitação do registro, deverão ser submetidos à Anvisa o
relatório documental da empresa, os relatórios técnico, de produção e controle da
32
qualidade (CQ) do produto, resultados dos estudos de estabilidade, modelos de bula
e rotulagem e o relatório de segurança e eficácia. A exigência de revalidação do
registro a cada cinco anos tem como finalidade a necessidade de se confirmar a
manutenção das indicações e dosagens propostas e a reavaliação técnica da
formulação do medicamento (49).
O registro será negado sempre que não atendidas as condições, as
exigências e os procedimentos previstos em lei, regulamento ou instrução da Anvisa.
Além disso, em decorrência de quaisquer riscos potenciais à saúde, o registro pode
ser suspenso ou, se comprovada a nocividade ou o não preenchimento dos
requisitos estabelecidos em lei, o medicamento poderá ainda ser retirado
imediatamente do comércio e ter o registro cancelado (46).
As especificidades referentes ao registro de cada classe de medicamentos
são determinadas pela Anvisa em regulamentos específicos, conforme Tabela 1.
Tabela 1 - Classes de medicamentos, definições e regulamentações principais
Classe de medicamentos
Biológicos
Dinamizados
Específicos
Fitoterápicos
Genéricos
Novos
Similares
Definição
Produto biológico: medicamento biológico não novo ou conhecido que contém molécula com
atividade biológica conhecida, já registrado no Brasil e que tenha passado por todas as etapas de
fabricação (formulação, envase, liofilização, rotulagem, embalagem, armazenamento, controle de
qualidade e liberação do lote de produto biológico para uso); e
Produto biológico novo: é o medicamento biológico que contém molécula com atividade biológica
conhecida, ainda não registrado no Brasil e que tenha passado por todas as etapas de fabricação
(formulação, envase, liofilização, rotulagem, embalagem, armazenamento, controle de qualidade e
liberação do lote de medicamento biológico novo para uso).
Medicamentos preparados a partir de substâncias que são submetidas a triturações sucessivas ou
diluições seguidas de sucussão, ou outra forma de agitação ritmada, com finalidade preventiva ou
curativa a serem administrados conforme a terapêutica homeopática, homotoxicológica e
antroposófica.
Produtos farmacêuticos, tecnicamente obtidos ou elaborados, com finalidade profilática, curativa ou
paliativa não enquadrados nas categorias de medicamento novo, genérico, similar, biológico,
fitoterápico ou notificado e cuja(s) substância(s) ativa(s), independente da natureza ou origem, não
é passível de ensaio de bioequivalência, frente a um produto comparador.
Medicamentos obtidos com emprego exclusivo de matérias-primas ativas vegetais, cuja eficácia e
segurança são validadas por meio de levantamentos etnofarmacológicos, de utilização,
documentações tecnocientíficas ou evidências clínicas.
Medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que se pretende ser com este
intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de
outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado
pela DCB ou, na sua ausência, pela DCI.
Medicamentos novos com princípios ativos sintéticos e semi-sintéticos, associados ou não.
Excetuando-se aqueles enquadrados como produtos biológicos, fitoterápicos, dinamizados,
específicos, genéricos e similares.
Aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração,
forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, e que é equivalente ao
medicamento registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir
somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade,
embalagem, rotulagem, excipientes e veículo, devendo sempre ser identificado por nome comercial
ou marca.
Norma principal
RDC nº 55/2010 - Dispõe sobre o registro de
produtos biológicos novos e produtos biológicos.
RDC nº 26/2007 - Dispõe sobre o registro de
medicamentos dinamizados industrializados
homeopáticos, antroposóficos e anti-homotóxicos.
RDC nº 24/2011 - Dispõe sobre o registro de
medicamentos específicos.
RDC nº 14/2010 - Dispõe sobre o registro de
medicamentos fitoterápicos.
RDC nº 16/2007 - Aprova o regulamento técnico para
medicamentos genéricos.
RDC nº 136/2003 - Dispõe sobre o registro de
medicamentos novos.
RDC nº 17/2007 - Dispõe sobre o registro de
medicamentos similares.
33
34
Além das classes de medicamentos citados na Tabela 1, há ainda os
medicamentos de baixo risco que não são passíveis de registro. Estes
medicamentos, regulamentados pelas RDC nº 199, de 26 de outubro de 2006 e IN
nº 3, de 28 de abril de 2009, são aqueles nos quais existe baixo risco de que seu
uso ou exposição possa causar agravos à saúde quando observadas todas as
características de uso e de qualidade. Eles são passíveis de notificação junto à
Anvisa, através de um procedimento simplificado e eletrônico a ser realizado pela
empresa interessada através do portal da Agência na internet (50, 51).
4.4 A HARMONIZAÇÃO INTERNACIONAL DA REGULAMENTAÇÃO SANITÁRIA
PARA O REGISTRO DE MEDICAMENTOS
Quando se pensa em um mundo globalizado, muito se discute em relação aos
critérios para o registro de medicamentos. Como cada país é soberano para propor
e estabelecer suas normas e leis, as exigências sanitárias para o registro de
medicamentos, em grande parte das vezes, diferem de um país para o outro. Isso,
na prática, dificulta e, muitas vezes, inviabiliza o registro e a consequente
comercialização de um mesmo medicamento em mais de um país.
A urgente necessidade em racionalizar e harmonizar a regulamentação
sanitária foi impulsionada por preocupações com o aumento dos custos dos
cuidados com a saúde, o aumento exponencial do custo com pesquisa e
desenvolvimento (P&D) e a necessidade de se atender a expectativa do público em
reconhecer como seguros e eficazes novos tratamentos para pacientes que
necessitam de alternativas frente àquelas disponíveis na atualidade. Assim, as
indústrias
farmacêuticas
argumentavam
que
a
eliminação
das
exigências
regulatórias excessivas possibilitaria aumentar o período de validade das patentes,
gerando lucros adicionais que poderiam ser reinvestidos em P&D. Também
alegavam que a harmonização poderia reduzir os testes em animais e em seres
humanos ao buscar os melhores métodos para regulamentar novos medicamentos
(48).
35
Assim, visando dentre outros aspectos a diminuição das diferenças sanitárias
e legais para a produção e a comercialização de medicamentos e outros produtos
sujeitos à vigilância sanitária entre os países, deu-se início a um processo de
harmonização internacional dos regulamentos sanitários.
4.4.1
A
Conferência
Internacional
das
Autoridades
Reguladoras
de
Medicamentos (ICDRA)
A ICDRA, do inglês
,
tem como objetivo proporcionar às autoridades reguladoras de medicamentos dos
estados membros da OMS, por meio de fóruns de discussão, formas para estreitar a
colaboração e o intercâmbio entre as partes. As ICDRA têm sido fundamentais para
orientar as autoridades reguladoras, a OMS e as partes interessadas, na
determinação das prioridades de ação na regulamentação nacional e internacional
de medicamentos, vacinas, produtos biológicos e plantas medicinais (52).
As conferências têm sido realizadas desde 1980 com o objetivo de promover
o intercâmbio de informações e abordagens colaborativas para questões de
interesse comum. Como uma plataforma criada para desenvolver um consenso
internacional, a ICDRA é uma ferramenta importante para a OMS e as autoridades
reguladoras de medicamentos em seus esforços para harmonizar a regulação e
melhorar a segurança, eficácia e qualidade dos medicamentos (52).
O programa ICDRA é desenvolvido por meio do planejamento de um comitê
representativo de reguladores de medicamentos. Os tópicos discutidos durante os
encontros da ICDRA incluem questões de qualidade, plantas medicinais,
homeopatia, reforma regulatória, segurança dos medicamentos, falsificação, acesso,
regulação de ensaios clínicos, harmonização, novas tecnologias e
. Ao
final dos encontros são definidas recomendações para ações entre órgãos, OMS e
instituições relacionadas. As questões levantadas na conferência influenciam a
elaboração das resoluções da OMS que são definidas na Assembléia Mundial de
Saúde (52).
36
4.4.2 A Conferência Internacional de Harmonização (ICH)
O estabelecimento na Europa, na década de 1980, de um mercado único
(atual União Européia) levou à harmonização dos requisitos regulamentares para
produtos farmacêuticos em todo continente. O sucesso alcançado na Europa
mostrou ao restante do mundo que a harmonização dos requisitos era viável. Ao
mesmo tempo, houve discussões bilaterais entre Europa, Japão e Estados Unidos
da América (EUA) sobre as possibilidades de harmonização. No entanto, foi em
1989, em Paris, na ICDRA, que os planos específicos para a harmonização
começaram a se materializar. Logo depois, em abril de 1990, em Bruxelas, a (ICH),
do inglês
, foi concebida. Representantes
das agências reguladoras e associações industriais da Europa, Japão e dos EUA se
encontraram,
sobretudo,
para
planejar
uma
Conferência
Internacional
de
Harmonização (53).
O objetivo principal da ICH refere-se às exigências das autoridades
reguladoras relacionadas aos novos medicamentos que, em sua maioria, são
desenvolvidos na Europa, EUA ou Japão. Sozinhas, estas três regiões contribuem
com mais de 90% dos novos medicamentos desenvolvidos no mundo (54).
No primeiro encontro da ICH foi decidido que os temas selecionados para a
harmonização seriam divididos em qualidade, segurança e eficácia, de modo a
refletir os três critérios que são a base para a aprovação e autorização sanitária de
medicamentos (53).
Nas duas décadas de existência, a ICH vem alcançando grande êxito quanto
aos seus objetivos iniciais. Este sucesso vem sendo atribuído não só a um processo
de
consenso
científico
desenvolvido
entre
as
indústrias
farmacêuticas
e
especialistas em regulação, mas também ao compromisso das partes em
implementar diretrizes e recomendações (53).
Desde o início da ICH o processo de harmonização evoluiu gradualmente. Em
sua primeira década de existência, foram alcançados progressos significativos no
desenvolvimento de diretrizes sobre temas como qualidade, segurança e eficácia.
Ao longo da segunda década, o desenvolvimento de diretrizes foi continuado, mas
com a atenção voltada para a necessidade de se manter as orientações já
existentes, levando-se em consideração todo o avanço da ciência e da tecnologia.
37
Entrando, em sua terceira década de atividade, a atenção da ICH voltou-se no
sentido de expandir os benefícios da harmonização para além da Europa, Japão e
EUA (53).
A OMS tem estimulado a disseminação das diretrizes harmonizadas para os
países que não participam da ICH, por meio do desenvolvimento de normas e
padrões de qualidade internacionalmente reconhecidos. Os países, por sua vez,
podem utilizar estes padrões internacionais para elaboração de suas próprias
normas, adaptando-os às suas realidades. A OMS tem buscado cooperar na
promoção da difusão de informações entre as autoridades regulatórias de diversos
países e um exemplo disto é a realização da ICDRA (54).
A harmonização, no entanto, embora não retire o poder e a soberania das
autoridades sanitárias de cada país, funciona como fator de pressão para as
agências reguladoras nos países subdesenvolvidos e em desenvolvimento, muitas
vezes caracterizadas pela debilidade institucional (42). Ainda que a qualidade
científica dos manuais elaborados pela ICH seja inquestionável e amplamente
reconhecida, o processo de discussão envolvendo os seus estados membros, todos
países industrializados, geralmente não leva em consideração as opiniões e
necessidades dos demais países membros da OMS. Assim, a função da OMS como
instituição observadora nos trabalhos da ICH é garantir que os interesses
internacionais para proteção da saúde pública sejam considerados (18, 55).
4.4.3
A
Conferência
da
Rede
Pan-Americana
de
Harmonização
da
Regulamentação Farmacêutica (PANDRH)
Seguindo os passos dados no início dos anos 1990 pelos países
desenvolvidos, em termos da harmonização da regulamentação de medicamentos, a
Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS), juntamente com autoridades
reguladoras nacionais das Américas, criou, em 1999, a Rede Pan-Americana para
Harmonização da Regulamentação Farmacêutica (PANDRH), do inglês
. A iniciativa apoia o processo
de harmonização da regulamentação de medicamentos nas Américas, sob o
38
contexto das realidades e políticas de saúde locais e sub-regionais e o
reconhecimento das assimetrias pré-existentes (56).
O grupo conta com a participação de todas as autoridades reguladoras de
medicamentos na região, representantes da integração econômica, tais como
Comunidade do Caribe (Caricom), Mercado Comum do Sul (Mercosul), Tratado
Norte-Americano de Livre Comércio (Nafta), Associação Latino-Americana de
Integração (Aladi) e Comunidade Andina; da indústria farmacêutica; de grupos de
consumidores;
acadêmicos;
representantes
das
associações
regionais
de
profissionais e outros interessados em todas as sub-regiões do continente (56).
A conferência fornece um meio para difundir as decisões em matéria de
harmonização farmacêutica de iniciativas globais tais como a ICDRA e a ICH.
Atualmente, a PANDRH compõe o grupo de cooperação global do ICH (56). Além
disso, facilita a integração dos países do continente que não fazem parte de blocos
regionais, como os casos de Cuba, República Dominicana e Chile. Seu principal
objetivo é apoiar o processo de harmonização através da análise de questões
específicas e adoção de recomendações sobre questões prioritárias e diretrizes
harmonizadas propostas pelos grupos de trabalho estabelecidos pela própria
conferência. Suas recomendações não são de cumprimento obrigatório pelos
países, mas significam uma identificação de convergências importante para os
processos de integração dos países da região. Assim, é esperado que as
conclusões e recomendações da conferência sejam utilizadas pelos grupos de
integração econômica, em seu processo de harmonização, e por todos os países da
região (56).
A conferência é realizada a cada dois ou três anos e sua missão é promover a
harmonização da regulação de medicamentos, garantindo a qualidade, segurança e
eficácia destes produtos, como contribuição para a qualidade de vida e saúde dos
cidadãos dos países das Américas (56). A última conferência aconteceu no Brasil,
no período de 6 a 8 de julho de 2011, na sede da Anvisa, em Brasília.
39
4.4.4 A Harmonização da regulamentação farmacêutica no Mercosul
Em 1991, depois de participarem de inúmeras tentativas e esforços regionais
de integração e cooperação entre países da América Latina, Brasil, Argentina,
Uruguai e Paraguai, por meio da assinatura do Tratado de Assunção, formaram um
bloco de integração econômica, denominado Mercado Comum do Sul (Mercosul).
O Tratado de Assunção prevê a livre circulação de bens, serviços e fatores
produtivos entre os países membros do Mercosul; o estabelecimento de tarifas
aduaneiras comuns e a adoção de uma política comercial também comum; a
coordenação de políticas macroeconômicas e setoriais; e o compromisso de
harmonização da legislação em diversas áreas. Assim, estão previstas reduções
tarifárias progressivas, acompanhadas da eliminação de restrições não tarifárias.
Conforme apontado por Lucchese (2008), os regulamentos sanitários são um dos
tipos mais frequentes e importantes de barreira não tarifária (42).
Desta forma, para que produtos como alimentos, medicamentos, artigos de
higiene pessoal, cosméticos e perfumes, saneantes e produtos de uso médico,
hospitalar, laboratorial e odontológico possam circular livremente pelo Mercosul, é
necessária a harmonização da regulamentação sanitária de forma a permitir os
fluxos comerciais. Este trabalho de harmonização é realizado pelas comissões
temáticas que formam cada Subgrupo de Trabalho (SGT) do Mercosul (42).
A área da Saúde no Mercosul, sob a responsabilidade do SGT 11, tem
debatido em fóruns regionais e internacionais, temas relacionados à produção e ao
acesso aos medicamentos, os determinantes sociais da saúde, os sistemas de
saúde universais, a implantação do regulamento sanitário internacional, o
fortalecimento da atenção primária em saúde, a política de inovação tecnológica,
entre outros temas incorporados na agenda regional (57).
Como avanços no campo farmacêutico obtidos nas negociações do Mercosul,
podem ser citados: o estabelecimento de um roteiro harmonizado para inspeções
sanitárias em indústrias farmacêuticas e farmoquímicas; a implantação de um
regime de inspeções conjuntas (42); e a sinalização do desejo de construção da
Farmacopeia do Mercosul, para que o bloco econômico tenha regras comuns para a
produção e análise de medicamentos e aquisição de insumos farmacêuticos (58).
40
Além disso, algumas iniciativas vêm sendo elaboradas no sentido de
promover a articulação entre as cadeias produtivas de diversas áreas, entre elas a
de plantas medicinais e medicamentos fitoterápicos (Mercofito), onde os países do
Mercosul possuem inegável experiência, fruto da rica biodiversidade e do acúmulo
de conhecimentos tradicionais e acadêmicos. A rede Mercofito prevê a criação de
um fundo de pesquisa e articulações políticas de integração das experiências da
cadeia produtiva de plantas medicinais e medicamentos fitoterápicos e a
implementação da fitoterapia nos sistemas de saúde dos países membros.
4.4.5 A Cooperação Internacional para Regulamentação de Medicamentos
Fitoterápicos (IRCH)
A Cooperação Internacional para Regulamentação de Medicamentos
Fitoterápicos (IRCH), do inglês
, é uma rede global de autoridades reguladoras responsáveis pela
regulamentação de medicamentos fitoterápicos. A IRCH foi criada em 2006, a partir
das discussões iniciadas em uma reunião da OMS em Ottawa, no Canadá, em 2005,
com o apoio da
segurança da população
. Sua missão é proteger e promover a saúde e a
por meio de melhorias na
regulamentação de
medicamentos fitoterápicos. A adesão é aberta a qualquer autoridade reguladora
responsável pela regulamentação de medicamentos fitoterápicos. A partir da
adesão, o país nomeia seu ponto focal, que fará parte de todas as discussões do
grupo em suas reuniões anuais e através de fóruns permanentes (59).
Atualmente, os países membros da IRCH são: Armenia, Austrália, Brasil,
Brunei Darussalam, Canadá, China, Gana, Hungria, Índia, Indonésia, Japão,
Malásia, México, Omã, Paquistão, Coréia, Arábia Saudita, Cingapura, Emirados
Árabes Unidos, Reino Unido e EUA. Além desses países, tomam assento no grupo
algumas organições regionais, como o Parlamento Latinoamericano, a Agência
Européia de Medicamentos (EMEA) e a Associação das Nações do Sudeste Asiático
(59).
41
Até o momento foram realizadas cinco reuniões da IRCH, sendo que a última
aconteceu em novembro de 2011, em Guangzhou, na China. Em 2012, há previsão
de que a reunião aconteça no Brasil.
4.5 HISTÓRICO DA REGULAMENTAÇÃO DE MEDICAMENTOS FITOTERÁPICOS
NO BRASIL
São considerados medicamentos fitoterápicos aqueles obtidos com emprego
exclusivo de matérias-primas ativas vegetais, cuja eficácia e segurança são
validadas
por
meio
de
levantamentos
etnofarmacológicos,
de
utilização,
documentações técnico-científicas ou evidências clínicas (9).
Os medicamentos fitoterápicos são caracterizados pelo conhecimento da
eficácia e dos riscos de seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constância de
sua qualidade. Não são considerados medicamentos fitoterápicos aqueles que
incluem em sua composição substâncias ativas isoladas, sintéticas ou naturais, nem
as associações dessas com extratos vegetais (9).
Além disso, os medicamentos fitoterápicos podem ser simples, quando
constituídos de apenas um ativo derivado de planta medicinal, ou compostos ou em
associação, quando constituídos de mais de um derivado vegetal ativo.
Devido ao crescimento da utilização de plantas medicinais e medicamentos
fitoterápicos e sua boa aceitabilidade pela população, surge a necessidade dos
órgãos responsáveis controlarem e regulamentarem este setor no Brasil. O Brasil
possui, desde 1967, regulamento específico para o registro destes medicamentos.
Historicamente, o registro de medicamentos fitoterápicos no Brasil teve cinco
dispositivos regulatórios específicos: a Portaria nº 22, de 30 de outubro de 1967, do
extinto Serviço Nacional de Fiscalização da Medicina e da Farmácia (SNFMF), a
Portaria nº 6, de 31 de janeiro de 1995, da também extinta Secretaria Nacional de
Vigilância Sanitária, e as RDC nº 17, de 24 de fevereiro de 2000, RDC nº 48, de 16
de março de 2004, e a atual RDC nº 14, de 31 de março de 2010, publicadas pela
Anvisa (9, 17, 60-63).
42
A Portaria nº 22/1967, embora não tivesse o mesmo detalhamento técnico
das normas atuais, continha os aspectos essenciais ao registro de medicamentos
fitoterápicos, como a exigência de identificação botânica das espécies vegetais
utilizadas, padrões de qualidade e identidade e provas de eficácia terapêutica e de
segurança de uso, ou seja, basicamente todos os aspectos pertinentes ao registro
de um medicamento fitoterápico (17). A comprovação da segurança e eficácia era
possível somente através da apresentação de resultados favoráveis de ensaios préclínicos e clínicos. Ainda neste regulamento já havia a preocupação com a questão
das associações de espécies vegetais, às quais se referia como polifitoterapia (63).
Naquela época, as solicitações de registro de medicamentos fitoterápicos
eram apresentadas ao órgão competente do MS sem comprovação completa de
qualidade, segurança e eficácia. Como a análise das solicitações de registros
restringia-se a algo meramente administrativo e cartorial, devido a precariedade da
estrutura de vigilância sanitária no país, muitos medicamentos fitoterápicos foram
registrados e renovados sucessivas vezes sem a verificação desses requisitos,
primordiais a qualquer medicamento.
A Portaria nº 6/1995, por sua vez, já estava bem mais próxima dos
regulamentos atuais (60). Ela estabeleceu prazos para a execução e comprovação
da eficácia (10 anos), e segurança (5 anos) dos medicamentos fitoterápicos. A
questão das associações de espécies vegetais recebeu tratamento particularmente
severo, impossibilitando, na prática, o registro das mesmas, a menos que
apresentassem ensaios de segurança e eficácia, estabilidade e que demonstrassem
que os efeitos colaterais e reações adversas eram de intensidade igual ou menor
que os de cada componente vegetal isoladamente (60). A Portaria também
classificou os medicamentos fitoterápicos em isentos de registro, aplicável àqueles
produtos constantes dos códigos oficiais aceitos pela Secretaria de Vigilância
Sanitária; novos, aqueles que comprovassem segurança e eficácia através de
estudos toxicológicos e farmacológicos pré-clínicos e clínicos; e similares, que
deveriam comprovar similaridade a outro medicamento fitoterápico já registrado.
A RDC nº 17/2000, que na realidade foi uma transposição de informações da
Portaria nº 6/1995, com algumas adaptações, apresentou como principal novidade a
possibilidade de comprovação de segurança e eficácia dos produtos através de
diferentes maneiras, levando-se em consideração o uso tradicional e o
aproveitamento dos estudos científicos já realizados para as espécies vegetais. Os
43
medicamentos fitoterápicos foram, então, subdivididos em quatro classes: isento de
registro, similar, novo e tradicional (61).
O medicamento fitoterápico isento de registro foi definido como aquele cuja
formulação fixa estivesse inscrita na Farmacopeia Brasileira (FB) ou demais códigos
oficiais aceitos pela Anvisa, e que tivesse eficácia e segurança comprovadas (61).
O medicamento fitoterápico novo era aquele cuja eficácia, segurança e
qualidade eram comprovadas cientificamente através de ensaios toxicológicos e
farmacológicos pré-clínicos e clínicos, de acordo com as exigências estipuladas pelo
Conselho Nacional de Saúde (CNS), podendo servir de referência para o registro de
medicamentos fitoterápicos similares, ou seja, aqueles obtidos a partir da mesma
matéria-prima vegetal, na mesma concentração de princípio ativo ou marcadores,
com mesma via de administração, forma farmacêutica, posologia e indicação
terapêutica de um medicamento fitoterápico considerado como referência (61).
O medicamento fitoterápico tradicional foi definido como aquele elaborado a
partir de planta medicinal de uso alicerçado na tradição popular, sem evidências
conhecidas ou informadas de risco à saúde do usuário, cuja eficácia era validada
através de levantamentos etnofarmacológicos e de utilização, documentações
técnico-científicas ou publicações indexadas. Para a comprovação de segurança e
eficácia e obtenção de registro como medicamento fitoterápico tradicional havia três
opções: a) por meio de levantamento bibliográfico que comprovasse ausência de
risco tóxico ao usuário; ausência de grupos ou substâncias químicas tóxicas;
indicação de uso episódica ou para curtos períodos de tempo; coerência com
relação às indicações terapêuticas propostas; indicação para doenças consideradas
leves e com finalidade profilática e comprovação de uso seguro por um período igual
ou superior a 10 anos; b) por meio de levantamento em literatura técnico-científica,
atingindo a pontuação mínima de seis pontos, conforme as regras dispostas na
resolução; ou c) por meio dos parâmetros determinados para o registro das 13
plantas presentes no Anexo I da RDC nº
(61).
Com a publicação da RDC nº 17/2000, a questão das associações foi
minimizada, sendo admitido o registro destas desde que fossem apresentadas
comprovações referentes aos mesmos requisitos exigidos para os produtos
baseados em apenas uma espécie vegetal.
44
A RDC nº 48/2004 foi uma pequena revisão da RDC nº 17/2000. No entanto,
a partir de sua publicação o conceito de fitoterápico foi alterado e não foi mais
permitido o registro de medicamentos com emprego direto da planta medicinal ou da
droga vegetal como ativo (62). Além disso, algumas importantes modificações
estruturais foram feitas: os anexos da resolução anterior foram acrescidos e
transformados em quatro RE: a RE nº 88, de 16 de março de 2004, que contemplou
(64); a RE nº 89, de 16 de março de 2004, que contemplou
(65); a RE nº 90, de 16 de março de 2004,
-clínica de
(66) e a RE nº 91, de 16 de março de
realização de alterações, inclusões, notificações e cancelamentos pós-registro de
(67). Com a publicação da RE nº 89/2004, a lista de registro
simplificado, foi modificada e ampliada de 13 para 34 espécies vegetais.
As diferentes classes de medicamentos fitoterápicos existentes foram
extintas, mas não as diferentes formas de comprovação de segurança e eficácia, e
determinou-se o fim da isenção de registro, sendo que passou a valer a
denominação única de fitoterápicos para aqueles anteriormente classificados em
medicamentos fitoterápicos similares, novos e tradicionais.
O fim dos medicamentos fitoterápicos similares constituiu-se de certa forma,
coerência técnica, pois estudos de bioequivalência e testes
que comprovam
a correlação com a biodisponibilidade, ainda não são até o momento totalmente
aplicáveis aos medicamentos fitoterápicos, visto que são misturas complexas, com
centenas de constituintes, e na maioria das vezes, a ação farmacológica se dá pelo
sinergismo de seus constituintes e não pela ação de uma ou mais substâncias
isoladas, como no caso dos medicamentos sintéticos (68). Além disso, para grande
parte das plantas, não se conhece todos os ativos responsáveis por sua atividade.
Outro grande avanço foi a determinação, como aspecto essencial ao registro,
do cumprimento das BPFC pela empresa fabricante do medicamento. Foi marcante
a preocupação da RDC nº 48/2004 com o CQ da matéria-prima vegetal e do produto
final.
Com o aprimoramento da tecnologia farmacêutica na área de fitoterápicos, foi
possível estabelecer um melhor CQ baseado na moderna tecnologia de
45
identificação, determinação e quantificação de compostos químicos, facilitando a
comprovação da segurança, eficácia e reprodutibilidade (2).
Como reflexo dos compromissos assumidos pela Anvisa perante a PNPMF e
a PNPIC, desde 2008 as normas relacionadas às plantas medicinais e fitoterápicos
estão sendo revisadas e atualizadas.
Em dezembro de 2008, a RE nº
ta e atualizada, dando lugar à
IN nº 5, de 11 de dezembro de 2008, com o acréscimo de duas espécies vegetais
(69). Também foi publicada a RDC nº 95, de 11 de dezembro de 2008 (70) que
padronizou os textos de bulas de medicamentos fitoterápicos simples obtidos de 13
espécies vegetais (
). A RDC nº 95/2008 foi revogada pela RDC nº 47, de 8
de setembro de 2009 (71), que atualizou a forma e o conteúdo dos textos de bulas
de medicamentos, mantendo os textos das bulas-padrão que foram adequados
quanto à sua forma. As 13 bulas-padrão e mais outras cinco, posteriormente
publicadas (
), estão hoje disponíveis no portal da Anvisa, no
bulário eletrônico. Os fabricantes de medicamentos fitoterápicos simples obtidos a
partir destas 18 espécies devem adotar integralmente os textos das bulas-padrão
conforme dispostos no bulário eletrônico da Anvisa.
Em abril de 2010, foi atualizada a RE nº 88/2004, que passou a vigorar sob a
denominação de IN nº 5, de 31 de março de 2010, com a inclusão de 18 novas
referências, passando o seu conteúdo de 17 para 35 obras referenciadas (72).
A recém-publicada RDC nº 14/2010 é a legislação em vigor que dispõe sobre
o registro de medicamentos fitoterápicos e difere da anterior principalmente ao
apontar alternativas ao CQ de cada etapa de produção destes medicamentos; ao
permitir o registro de medicamento fitoterápico contendo drogas vegetais como ativo,
desde que seja apresentada comprovação de segurança e eficácia através de
ensaios pré-clínicos e clínicos para a forma farmacêutica específica que se pretende
registrar; ao exigir o teste para avaliação de aflatoxinas, para os casos em que
monografias oficiais ou a literatura apontem necessidade; e ao incluir, enquanto não
46
seja publicado regulamento específico, a possibilidade de registro de fungos
multicelulares e algas conforme o texto da norma (9).
Também foi revisada e atualizada a RDC nº 210, de 4 de agosto de 2003 (73),
que determina a todos os estabelecimentos fabricantes de medicamentos, o
cumprimento das diretrizes estabelecidas no regulamento técnico das BPFC de
medicamentos, passando a valer a RDC nº 17/2010, que traz um título específico,
Título VIII, sobre as BPFC de medicamentos fitoterápicos, considerando a
necessidade de direcionamento específico para o controle destes medicamentos
(74).
4.6 O REGISTRO DE MEDICAMENTOS FITOTERÁPICOS PELA ANVISA
Recentemente publicada, a RDC nº 14/2010 estabelece controles e define
etapas a serem observadas desde o processamento da matéria-prima vegetal,
passando pela produção e finalmente o controle do medicamento fitoterápico
acabado. Assim, o processamento do material vegetal perpassa etapas que vão
desde a coleta da planta medicinal, que vem a ser a espécie vegetal, cultivada ou
não, utilizada com propósitos terapêuticos; a droga vegetal, que é a planta
medicinal, ou suas partes, que contenham as substâncias, ou classes de
substâncias, responsáveis pela ação terapêutica, após processos de coleta,
estabilização, quando aplicável, e secagem, podendo estar na forma íntegra,
rasurada, triturada ou pulverizada; e o derivado vegetal, que é o produto da extração
da planta medicinal
ou da droga vegetal, podendo ocorrer na forma de
extrato, tintura, alcoolatura, óleo fixo e volátil, cera, exsudato e outros (9).
A RDC nº 14/2010 estabelece que anteriormente à solicitação de um registro,
a empresa deve notificar a produção de lotes-piloto de acordo com o Guia para a
notificação de lotes-piloto de medicamentos , conforme a IN nº 6, de 18 de abril de
2007. A produção de lotes-piloto busca reproduzir ao máximo as condições técnicas,
operacionais e de processos de fabricação do lote industrial do produto que será
avaliado, pela Anvisa, para liberação do registro (75). Apenas no caso de solicitação
de registro de medicamentos importados essa etapa prévia de notificação é
47
dispensável, tendo em vista que o controle da produção dos lotes-piloto será de
responsabilidade do país de origem do produto.
O dossiê de registro de um medicamento fitoterápico é composto por uma
parte documental, o relatório técnico, o relatório de produção e CQ e o relatório de
eficácia e segurança.
Assim, a empresa que solicita um registro deve protocolar um processo para
cada candidato a medicamento fitoterápico, com relatórios separados para cada
forma farmacêutica, apresentando os seguintes documentos: formulários de petição
(FP), com a caracterização e identificação completa do derivado vegetal e
medicamento que se pretende registrar; comprovante de recolhimento da taxa de
fiscalização de vigilância sanitária, ou isenção, quando for o caso; cópia da licença
de funcionamento da empresa (alvará sanitário), atualizada, ou protocolo da
solicitação da renovação; cópia do Certificado de Responsabilidade Técnica (CRT),
atualizado, emitido pelo Conselho Regional de Farmácia; cópia do protocolo da
notificação da produção de lotes-piloto; cópia do Certificado de BPFC, atualizado,
emitido pela Anvisa para a linha de produção na qual o medicamento fitoterápico
será fabricado; e relatório técnico (9). A parte documental fornece informações sobre
o medicamento fitoterápico a ser registrado e sobre a empresa, além de servir de
comprovação de que esta possui condições técnicas e operacionais para a
fabricação e controle do produto em questão.
Além disso, o relatório técnico a ser submetido para avaliação da Anvisa deve
conter informações como: nomenclatura botânica completa e parte da planta
utilizada (para cada uma das espécies vegetais contidas na formulação do produto);
de bula, rótulo e embalagem, conforme RDC nº 47/2009 (71) e RDC nº 71, de
22 de setembro de 2009 (76), respectivamente; documentação referente a cada
local de fabricação, caso a empresa solicite o registro em mais de um local de
fabricação; relatório de produção e CQ; e relatório de eficácia e segurança.
O relatório de produção deve conter informações tais como: forma
farmacêutica; descrição detalhada (qualitativa e quantitativa) da formulação;
tamanhos mínimo e máximo dos lotes industriais a serem produzidos; descrição de
todas as etapas do processo de produção, contemplando os equipamentos
utilizados; metodologia de controle do processo produtivo; e descrição dos critérios
de identificação do lote industrial (9).
48
No CQ, a empresa deve garantir a ausência de contaminação das matériasprimas pelo agente causador da Encefalopatia Espongiforme Transmissível (EET),
popularmente conhecida como mal da vaca louca; apresentar resultados do estudo
de estabilidade de três lotes-piloto, de acordo com a RE nº 1, de 29 de julho de 2005
(77); e referências farmacopeicas consultadas e reconhecidas pela Anvisa, de
acordo com a RDC nº 37, de 6 de julho de 2009 (78). Quando não forem utilizadas
referências farmacopeicas reconhecidas pela Anvisa, deve ser apresentada
descrição detalhada de todas as metodologias utilizadas no CQ, com métodos
analíticos validados de acordo com o "Guia de validação de métodos analíticos e
bioanalíticos", RE nº 899, de 29 de maio de 2003 (79).
A RDC nº 14/2010 estabelece requisitos específicos, baseados na garantia da
qualidade, exigindo a reprodutibilidade dos medicamentos fitoterápicos produzidos.
A norma exige que seja apresentada documentação referente ao CQ de cada etapa
de produção: droga vegetal, derivado vegetal e medicamento fitoterápico.
Como novos testes, a RDC nº 14/2010 exige a avaliação de indícios de
contaminação da matéria-prima por aflatoxinas, a ser realizada quando citada em
monografia específica em farmacopeia reconhecida ou quando houver citação em
literatura científica da necessidade de avaliação ou de contaminação da espécie por
aflatoxinas, e a realização de testes físico-químicos nos derivados vegetais (9).
Assim, quando a empresa fabricante do medicamento fitoterápico for também
produtora do derivado vegetal, ou quando a droga vegetal for empregada como ativo
no medicamento fitoterápico, deve ser apresentado laudo de análise da droga
vegetal (9).
Neste sentido, e para se verificar a autenticidade do material botânico, deve
ser realizada análise sensorial ou organoléptica, identificação botânica, através de
análise macroscópica e microscópica, e prospecção fitoquímica ou caracterização
cromatográfica, através do perfil cromatográfico da espécie vegetal (9).
Além disso, deve ser informado o local de coleta ou colheita e apresentado o
método de estabilização, quando este for empregado, secagem, conservação,
método para eliminação de contaminantes, quando utilizado, e a pesquisa de
eventuais alterações (9). É válido ressaltar que esta análise não se aplica a extratos
vegetais, pois depende do grau de divisão da droga, que deve permitir a
identificação das características macroscópicas e/ou microscópicas da planta
medicinal.
49
Deve ser avaliada a pureza e integridade, incluindo aqui testes como o de
cinzas totais e cinzas insolúveis em ácido clorídrico, além da presença de matérias
estranhas, a pesquisa por contaminantes microbiológicos e metais pesados e
umidade (9).
Como parte do CQ do derivado vegetal, a norma estabelece que deve ser
apresentado laudo contendo informações acerca dos solventes, excipientes ou
veículos utilizados na extração do derivado e a razão aproximada da quantidade de
droga vegetal submetida a extração e a quantidade de derivado vegetal obtida.
Tomando-se assim o cuidado necessário, pois, dependendo da metodologia e
solventes empregados, o perfil de substâncias passíveis de serem extraídas poderá
apresentar-se bem variável (9).
O derivado vegetal necessita também passar por avaliação relativa à pureza e
à integridade, como pesquisa de contaminantes microbiológicos e metais pesados e
resíduos de solventes, para aqueles derivados que não são obtidos por extração
com etanol e/ou água. Caso seja empregado algum método para eliminação de
contaminantes, este deverá ser informado e a pesquisa por eventuais alterações
deverá ser processada (9).
A identificação e a caracterização físico-química do derivado devem ser
comprovadas
através
de
prospecção
fitoquímica
ou
perfil
cromatográfico;
caracterização organoléptica, resíduo seco, pH, teor alcoólico e densidade (no caso
de emprego de derivados líquidos); umidade ou perda por dessecação, solubilidade
e densidade aparente (para derivados secos); densidade, índice de refração, rotação
óptica (para óleos essenciais) e índices de acidez, de éster e de iodo (para óleos
fixos) (9).
Para o produto acabado, ou seja, o medicamento fitoterápico, devem ser
apresentados os resultados dos testes realizados com um lote do medicamento de
acordo com a forma farmacêutica.
A análise quantitativa dos marcadores relativos a cada espécie vegetal
presente na formulação também é exigência em cada uma das etapas de produção.
Alternativamente ao controle quantitativo de marcadores, pode ser apresentado,
desde que relacionado com a atividade farmacológica, método validado de controle
biológico da droga vegetal, do derivado vegetal e do medicamento fitoterápico (9).
Um dos principais facilitadores introduzidos pela RDC nº 14/2010 está
relacionado aos medicamentos fitoterápicos compostos. A norma prevê que para
50
associações de espécies vegetais em que a determinação quantitativa de um
marcador por espécie não é possível, poderão ser apresentados os perfis
cromatográficos que contemplem a presença de ao menos um marcador específico
para cada espécie na associação (análise qualitativa), complementado pela
determinação quantitativa do maior número possível de marcadores específicos para
cada espécie (análise quantitativa) (9).
Os testes referentes ao CQ, quando terceirizados, devem ser executados em
laboratórios certificados em Boas Práticas Laboratoriais (BPL) ou por empresas
fabricantes de medicamentos que tenham Certificado de Boas Práticas de
Fabricação e Controle (CBPFC) (9).
Com a publicação da RDC nº 14/2010, não houve restrição às formas
anteriormente estabelecidas pela RDC nº 48/2004 para comprovação de segurança
e eficácia. Assim sendo, um medicamento fitoterápico é considerado seguro e eficaz
ao atender a uma das seguintes possibilidades: pontuação em literatura técnicocientífica; levantamentos etnofarmacológicos ou de utilização; apresentar evidências
a partir de ensaios toxicológicos e farmacológicos pré-clínicos e clínicos; ou ainda,
(9).
A pontuação em literatura deve ser comprovada pela apresentação de, no
mínimo, seis pontos em estudos referenciados na "Lista de referências bibliográficas
para avaliação de segurança e eficácia de medicamentos fitoterápicos", IN nº
5/2010, composta por 35 obras. Os pontos são conferidos de acordo com o nível da
evidência clínica de eficácia e segurança, conforme escala descrita: três pontos a
cada inclusão em obra relacionada no Grupo A; dois pontos a cada inclusão em obra
relacionada no Grupo B; um ponto a cada inclusão em obra relacionada no Grupo C;
e meio ponto a cada inclusão em publicação técnico-científica indexada, brasileira
e/ou internacional, que contenha informações relativas à segurança de uso e às
indicações terapêuticas propostas. São consideradas para pontuação as edições
das obras indicadas na norma ou suas versões atualizadas (9, 72).
Outra forma de comprovar segurança e eficácia de medicamentos
fitoterápicos é através da tradição de uso, por meio de estudo etnofarmacológico ou
etno-orientado de utilização e documentações técnico-científicas, como a FB (9). A
RDC nº 14/2010 estabelece que estes estudos devem ser avaliados conforme os
seguintes critérios: a) Indicação de uso episódico ou para curtos períodos de tempo;
b) Indicação para doenças de baixa gravidade; c) Coerência das indicações
51
terapêuticas propostas com as comprovadas pelo uso tradicional; d) Ausência de
risco tóxico ao usuário; e) Ausência de grupos ou substâncias químicas tóxicas, ou
presentes dentro de limites comprovadamente seguros; e f) Comprovação de
continuidade de uso seguro por período igual ou superior a 20 anos.
Quando a segurança e a eficácia de um medicamento fitoterápico forem
comprovadas por tradicionalidade de uso, deve ser inserida a frase "Medicamento
registrado com base no uso tradicional, não sendo recomendado seu uso por
período prolongado" na bula, embalagem e material publicitário do medicamento (9,
71).
A terceira forma possível para se comprovar segurança e eficácia de
medicamentos fitoterápicos é através da realização de estudos toxicológicos e
farmacológicos pré-clínicos, conforme RE nº
realização de estudos de toxicidade pré-
(66), e clínicos,
conforme Resolução nº 196, de 10 de outubro de 1996 (80), Resolução nº 251, de 7
de agosto de 1997 (81), ambas do CNS, RDC nº 39, 5 de junho de 2008 (82) e as
Boas Práticas de Pesquisa Clínica (BPPC).
cidade pré-clínica de
ensaios de toxicidade aguda, subcrônica e crônica, além de estudo de
genotoxicidade e avaliação toxicológica de medicamentos fitoterápicos de uso
tópico. Os ensaios devem ser conduzidos com amostras padronizadas do derivado
vegetal ou do medicamento fitoterápico, utilizando-se da mesma via de
administração proposta para o medicamento (66), conforme Quadro 1.
Quadro 1 - Ensaios de toxicidade para medicamentos fitoterápicos
Ensaio de
Toxicidade
Dose
Animais
Duração do
ensaio
Aguda
única ou fracionada
administrada no
período de 24 horas
mamíferos, 6 machos e 6
fêmeas
Subcrônica
doses repetidas, no
mínimo 3
mamíferos roedores, no
mínimo 10 machos e 10
fêmeas e não-roedores, no
mínimo 3 machos e 3 fêmeas
4 semanas
Crônica
doses repetidas, no
mínimo 3
mamíferos roedores, no
mínimo 10 machos e 10
fêmeas e não-roedores, no
mínimo 3 machos e 3 fêmeas
12 semanas
24 horas
Aplicação
para todos os
medicamentos
para medicamentos
com indicação de uso
de até 30 dias por
ano
para medicamentos
com indicação de uso
acima de 30 dias por
ano ou de uso
contínuo
52
Estudo especial de genotoxicidade deve ser realizado adicionalmente quando
houver indicação de uso contínuo ou prolongado do medicamento em seres
humanos. Para estes casos, deverão ser realizadas avaliações
da reversão
de mutação em bactérias, incluindo ativação metabólica ou de dano a cromossomos
de células de mamíferos ou de linfoma de camundongos e avaliação
do dano
em cromossomo em células hematopoiéticas de roedores (teste de micronúcleo)
(66).
A avaliação toxicológica de medicamentos fitoterápicos de uso tópico também
deverá ser feita de forma adicional, devendo apresentar, no mínimo, os testes de
sensibilização dérmica e irritação cutânea e ocular (66).
A quarta e última forma possível para se comprovar segurança e eficácia de
icamentos fitoterápicos de
(9).
Inicialmente determinada pelo Anexo I da RDC nº 17/2000,
continha 11 espécies vegetais
(61). Em 2004, através da RE nº 89/2004, uma nova lista contendo 34 espécies foi
publicada pela Anvisa (65). E em 2008, a lista passou por nova revisão e foi
republicada como IN nº 5/2008, com a inclusão de duas espécies vegetais:
, indicada por sua atividade expectorante, e como coadjuvante no
tratamento de úlceras gástricas e duodenais; e
, indicada por sua
atividade mucolítica e expectorante, e para o tratamento sintomático de gripe e
resfriado (69). Assim sendo, a lista passou a contemplar 36 espécies vegetais para
as quais é dispensada a comprovação de eficácia e segurança, desde que o
solicitante do registro siga todos os parâmetros especificados no Anexo da norma,
que são: parte da planta, padronização/marcador, formas de uso, indicações/ações
terapêuticas, dose diária, via de administração, concentração da forma farmacêutica,
quando descrita, e restrição de uso (9).
A restrição de venda de medicamentos fitoterápicos é regulamentada pela
RDC nº 138, de 29 de maio de 2003, que dispõe sobre o enquadramento na
categoria de venda de medicamentos. Todos os medicamentos cujas indicações
terapêuticas não se encontram descritas no anexo da norma são de venda sob
prescrição médica (83).
Para o registro de medicamentos importados, o solicitante deverá cumprir
com todos os requisitos referentes à parte documental, relatório técnico, relatório de
53
produção e CQ, relatório de eficácia e segurança e, ainda, apresentar toda a
documentação referente ao fabricante internacional (9).
Depois de concedido o registro, qualquer alteração ou inclusão a ser realizada
no produto ou nos procedimentos relacionados à sua produção e controle deve
-registro de
cada caso, e aprovadas pela Anvisa previamente à sua implementação pelo
fabricante (67).
A Lei nº 6.360/1976, estabelece que a validade de registro de um
medicamento é de cinco anos, assim sendo, no primeiro semestre do último ano do
quinquênio de validade do registro, a detentora deverá apresentar à Anvisa provas
de que o produto mantém as características de segurança, eficácia e qualidade.
Para tanto, devem ser apresentados os relatórios de segurança e eficácia e
relatórios de produção e CQ, em conformidade com a RDC nº 14/2010, caso já não
tenham sido apresentados anteriormente (9).
No momento da renovação também deve ser comprovada a existência de um
sistema de farmacovigilância para monitoramento de falhas terapêuticas e efeitos
colaterais indesejáveis relacionados ao medicamento. De acordo com a RDC nº 4,
de 10 de fevereiro de 2009, devem ser apresentados relatórios de farmacovigilância
padronizados de acordo com o
(PSUR), modelo da
ICH adotado internacionalmente, caso eventos adversos relacionados ao uso do
medicamento tenham sido relatados (84). Adicionalmente, conforme determina a
boas práticas
de inspeção em farmac
2009
(85).
Ao final da análise técnica de uma petição de registro, renovação ou pósregistro pela Anvisa, pode ser solicitado à empresa esclarecimentos ou informações
sobre a documentação instruída quando do seu protocolo, através do envio de
exigência técnica ao interessado. O prazo para cumprimento da exigência é de 30
dias a partir da data da confirmação de seu recebimento pela empresa. Este prazo
pode ser prorrogado por período de 60 dias, e para casos específicos, como
exigência técnica relacionada a inspeção sanitária e interdição, o prazo pode ser
prorrogado por até 90 dias. Ao final deste prazo, a empresa que ainda não se
encontra apta a cumprir a exigência formulada integralmente, poderá ainda solicitar
54
arquivamento temporário da solicitação. O arquivamento temporário é o ato
formalizado mediante requerimento por meio do qual o interessado solicita o
sobrestamento de petição que resulte abertura de processo, à vista de razões
fundamentadas, não podendo ultrapassar o prazo de um ano a contar do seu
requerimento. O arquivamento temporário de processo não interrompe, suspende ou
prorroga os prazos para efeitos de revalidação de registro, nem cancela as
obrigações decorrentes de exigências técnicas efetivadas. Portanto, para as
petições de renovação de registro os prazos somente podem ser prorrogados até a
data de vencimento do registro. Ao final deste prazo, a empresa deve solicitar o
desarquivamento da solicitação, o que acarretará no prosseguimento da análise, e
apresentar o cumprimento a todos os itens solicitados na exigência. O não
cumprimento da exigência técnica acarreta o indeferimento da petição. O
indeferimento vem a ser o ato produzido pela Anvisa seja pela conclusão da análise
técnica com resultado insatisfatório, seja pela insuficiência da documentação técnica
exigida (86).
55
5 METODOLOGIA
No intuito de identificar, descrever e avaliar aspectos atuais concernentes ao
registro de medicamentos fitoterápicos no país, foram investigados o perfil dos
produtos registrados, as razões de indeferimento das solicitações de registro e
renovação de registro e a percepção da sociedade, setor produtivo, meio
acadêmico, e outros, em relação a atualização da principal norma que regulamenta
o registro sanitário destes produtos.
Assim, para a condução deste trabalho, foram realizadas pesquisa e análise
documental exploratória retrospectiva, utilizando abordagem qualitativa funcionalista.
5.1 TIPO DE ESTUDO
A pesquisa qualitativa fundamentada no materialismo histórico-dialético parte
da descrição do fenômeno na sua aparência e essência, buscando as causas da
existência dele e procurando explicar sua origem, suas relações e suas mudanças
(87).
Portanto, esta pesquisa trata-se de um estudo exploratório por proporcionar
maior familiaridade com o problema, tornando-o mais explícito.
A análise qualitativa permite ampliar a experiência do pesquisador acerca do
objeto de estudo e descrever exaustivamente os fatos e fenômenos de determinada
realidade (88).
Assim, a análise documental desponta como uma sequência de ações que
permitem estudar e analisar um ou vários documentos para descobrir as
circunstâncias que podem a eles estar relacionadas (89, 90).
Os documentos são registros escritos que podem ser usados como fonte de
informações sobre o comportamento humano que permitem a compreensão das
relações interpessoais e situações que expressam as formas de vida e de trabalho.
A definição a seguir esboça aquilo que normalmente é entendido como documentos:
56
Documentos são artefatos padronizados na medida em que ocorrem
tipicamente em determinados formatos como: notas, relatórios de caso,
contratos, rascunhos, certidões de óbito, anotações diários, estatísticas,
certidões, sentenças, cartas ou pareceres de especialistas (91).
A análise documental permite ainda uma visão aprofundada do documento
primário em seu estado inicial, bruto.
Além disso, a riqueza e a estabilidade das informações contidas em
documentos
os
tornam
passíveis
de
re-análises,
que
sustentam
e
ou
ratificam/validam os resultados obtidos (92).
5.2 COLETA DE DADOS
Todas as informações deste trabalho, constituídas de dados primários, foram
obtidas a partir dos pareceres técnicos de indeferimento (PTI) de registros e
renovações de registro de medicamentos fitoterápicos emitidos pela Anvisa no
período de março de 2005 a março de 2010, do sistema Datavisa, do suplemento
Anvisa no Diário Oficial da União (DOU) e das contribuições recebidas pela Anvisa
entre 27 de maio e 26 de junho de 2009, oriundas da CP nº 31, de 26 de maio de
2009 (93).
5.2.1 Levantamento dos medicamentos fitoterápicos registrados
Considerando que de acordo com Flick (2009), os documentos normalmente
estão disponíveis como textos, na forma impressa, podendo também estar na forma
de arquivos eletrônicos (por exemplo, um banco de dados) (94), inicialmente foi feito
um levantamento objetivando traçar, através de dados quali-quantitativos, o perfil
dos registros válidos de medicamentos fitoterápicos no Brasil.
Para tanto, com base na lista de substâncias de origem vegetal cadastradas
no banco de dados da Anvisa, foi realizado um levantamento através dos nomes
populares e científicos das espécies vegetais no sistema Datavisa e no suplemento
57
Anvisa no DOU, através do link <www.in.gov.br>, de todos os medicamentos
fitoterápicos com registro válido em 31 de julho de 2011.
O Datavisa, Sistema de Produtos e Serviços sob Vigilância Sanitária, é um
sistema interno, de acesso restrito, de cadastramento de dados utilizado pela
Anvisa, e reúne dados sobre o cadastro de produtos e empresas e controla a
tramitação
e
arquivamento
de
documentos
na
Agência.
Produtos
sob
regulamentação da Anvisa têm sua composição descrita neste sistema. No caso de
medicamentos, há informações sobre a composição de sua formulação, formas
farmacêuticas e apresentações registradas, empresa detentora do registro, validade
do registro e especificações de embalagem, cuidados de conservação, restrições de
venda, etc. Através deste sistema, é possível acessar toda a documentação técnica
com o histórico dos produtos, como: pareceres técnicos, comunicações da Agência
com as empresas (realizadas através de ofícios), entre outras.
O Suplemento Anvisa faz parte da legislação da Agência e é publicado
geralmente às segundas-feiras no DOU.
Nesta etapa do trabalho foram verificadas variedades e sinonímias botânicas
e populares das espécies vegetais pesquisadas. Também foram coletadas
informações
relativas
aos
medicamentos
fitoterápicos
registrados,
formas
farmacêuticas, composição qualitativa, empresas detentoras e vencimento de
registros.
Os medicamentos fitoterápicos com registro válido em 31 de julho de 2011
foram, então, classificados em simples e compostos, e em seguida, as espécies
vegetais com medicamentos fitoterápicos simples registrados foram avaliadas
quanto à sua classificação terapêutica, de acordo com a Portaria nº 64, de 28 de
dezembro de 1984 (95), e restrição de uso e venda, conforme RDC nº 138/2003
(83). As espécies registradas como medicamentos fitoterápicos compostos, em
associação, não foram classificadas, pois a categoria terapêutica é variável e
dependente da associação em questão.
Logo após, foi verificada a distribuição geográfica das espécies vegetais com
derivados registrados, conforme busca disponível no
,
através do link <www.mobot.org>.
Por fim, foi avaliada a distribuição de registros por empresas, seu porte,
conforme enquadramento adotado pela Anvisa (96) e localização geográfica.
Para esta etapa, foram adotados como critérios de exclusão:
58
a) medicamentos registrados contendo substâncias de origem vegetal, não
classificados como medicamentos fitoterápicos (como por exemplo, medicamentos
específicos, medicamentos dinamizados ou medicamentos novos); e
b) registros de medicamentos fitoterápicos expirados na data de 31 de julho
de 2011.
5.2.2 Levantamento das razões de indeferimentos de registros e renovações de
registro de medicamentos fitoterápicos
Utilizando da ferramenta disponível no Datavisa de geração eletrônica de
relatórios gerenciais, foi realizada uma busca com o objetivo de identificar, por meio
de análise retrospectiva dos processos indeferidos, todos os números de
expedientes referentes a solicitações de registro e renovação de registro de
medicamentos fitoterápicos analisadas e que foram publicadas em DOU, no período
entre março de 2005 e março de 2010,
técnica
ou seja, aquelas solicitações que, depois de sua análise concluída,
foram consideradas como em desacordo com a legislação sanitária vigente.
O período considerado, de março de 2005 a março de 2010, justifica-se pelo
fato de ser o período de vigência da norma anterior à RDC nº 14/2010, a RDC nº
48/2004, considerada à época, como a mais rígida do ponto de vista técnico, quando
comparada às normas anteriores para o registro de medicamentos fitoterápicos.
De posse desses dados, no mesmo sistema Datavisa, foram realizadas
buscas pelas páginas do sistema referentes a cada um desses expedientes, que
correspondem, na verdade, a cada um dos medicamentos indeferidos. Nestas
páginas foram identificados os PTI que embasaram o indeferimento da solicitação.
Estes PTI foram então avaliados quanto às razões relacionadas que levaram ao
indeferimento das solicitações de registro e renovação de registro de medicamentos
fitoterápicos protocoladas por indústrias farmacêuticas junto à Anvisa.
Os PTI são constituídos de cinco partes fundamentais: identificação da
empresa e do medicamento em questão, descrição detalhada da solicitação (no
caso deste trabalho, registro ou renovação de registro), breve relato de toda a
59
documentação submetida à análise, conclusão do parecerista
servidor da Anvisa
ocupante do cargo de especialista em regulação e vigilância sanitária
com os
argumentos que embasaram a decisão pelo indeferimento da solicitação e
assinatura do especialista responsável pela análise do pleito e de seus superiores
hierárquicos, co-responsáveis pela análise.
Foram também identificadas as espécies vegetais recorrentes entre aquelas
com solicitações de registro e renovação de registro indeferidas.
Para esta etapa, foram adotados como critérios de exclusão:
a) PTI que mesmo identificados como relacionados a medicamentos
fitoterápicos, não se referiam a esta classe de medicamentos (condição verificada
após análise do documento);
b) PTI não localizados através do Datavisa (processo virtual) e de busca no
processo físico; e
c) PTI relacionados a expedientes criados para possibilitarem a publicação de
registro ou renovação de registro após análise do recurso administrativo com
manifestação favorável ao impetrante da ação.
5.2.3 Avaliação das contribuições recebidas pela Anvisa na Consulta Pública
nº 31/2009
A CP nº 31, publicada em 27 de maio de 2009, teve a finalidade de apresentar
ao setor regulado e à sociedade em geral a proposta de nova Resolução que dispõe
sobre o registro de medicamentos fitoterápicos junto à Anvisa, em substituição, a
título de revisão e atualização, da então RDC nº 48/2004 (93).
Sendo assim, com o objetivo de avaliar as contribuições recebidas pela
Anvisa, foram coletados do processo da CP nº 31/2009 todos os formulários para
envio de contribuições em CP (FCCP) recebidos pela Anvisa entre 27 de maio e 26
de junho de 2009, período em que a CP esteve aberta a contribuições da sociedade
(93).
Foram, então, coletados dos FCCP os seguintes dados: número de
contribuições, número de participantes por unidade da federação e segmentos a que
60
pertencem, forma de conhecimento e opinião sobre a CP. Os dados relacionados
aos segmentos, forma de conhecimento e opinião foram coletados através de
perguntas diretas com múltiplas alternativas para escolha do participante. O modelo
de FCCP encontra-se no Anexo A. Foi, ainda, realizada análise do conteúdo técnico
das contribuições recebidas em CP.
5.3 ANÁLISE QUALITATIVA DE DOCUMENTOS INSTITUCIONAIS
A técnica de análise documental se baseia na análise minuciosa do conteúdo
dos documentos selecionados.
Segundo Bardin (1988), esta técnica se caracteriza como:
um conjunto de operações que através do tratamento das informações
contidas nos documentos acumulados objetiva a representação condensada
e de forma conveniente da informação. Com o uso de procedimentos de
sistematização busca o armazenamento de informações de modo variável e
facilita o acesso às mesmas, para que se obtenha o máximo de dados
(aspecto quantitativo) e com o máximo de pertinência (aspecto qualitativo)
(97).
Assim, todos os documentos foram submetidos à leitura a fim de captar,
refletir e associar os conteúdos do material, tais como informações, esquemas
lógicos e quadros teóricos (97, 98).
Na etapa seguinte, onde foi dada continuidade à exploração do material,
foram feitos recortes em unidades de contexto e de registro, de forma a possibilitar a
classificação dos diversos trechos do conteúdo documental dos PTI e FCCP em
uma das categorias indicadas no Quadro 2.
Quadro 2 - Recortes para classificação do conteúdo documental em análise
Relatório
documental
Formulário de
Petição (FP) 1 e
2;
Alvará sanitário;
Certificado de
Responsabilidade
Técnica (CRT);
Notificação de
lote piloto.
Relatório
técnico
Relatório de
produção
Controle da qualidade
Modelo de
bula;
Fórmula qualitativa e
quantitativa;
Análise quantitativa;
Modelo de
rotulagem;
Critérios de
identificação do lote
industrial;
Laudo de análise da droga e
derivado vegetal e
medicamento, incluindo as
especificações e laudo do
fornecedor da matéria-prima.
Referência farmacopeica ou
validação de metodologia
analítica;
Temperatura,
umidade e
frequência de
realização dos
testes;
Nome
comercial;
Restrição de
venda/ uso.
Etapas da produção;
Metodologia de
controle do processo
produtivo.
Controle da Encefalopatia
Espongiforme Transmissível
(EET);
Relatório de
estabilidade
Análise qualitativa;
Limites microbianos;
Análise quantitativa;
Outros ensaios
dependentes da
forma farmacêutica;
Análise qualitativa;
Relatório incompleto.
Segurança e
eficácia
Boas Práticas
de Fabricação
Pontuação em
literatura técnicocientífica;
Certificado de
Boas Práticas
de Fabricação e
Controle
(CBPFC).
Ensaios préclínicos e clínicos;
Tradicionalidade de
uso;
Presença na lista
de registro
simplificado;
Racionalidade de
associações.
Análise microbiológica;
Controle dos excipientes.
61
62
A abordagem funcionalista, objetivista, assume a existência de uma realidade
única e externa ao pesquisador, sendo que há algo concreto a ser capturado. Nesse
sentido, os dados já existem no mundo, cabendo ao pesquisador a tarefa de coletálos para explicar um mundo estruturado por leis que podem ser identificadas,
manipuladas ou controladas para dar suporte à teoria científica (99).
Desta forma, não cabe ao pesquisador a produção de dados, mas sim a sua
observação objetiva, com a finalidade de explicar e prever, de forma parcimoniosa, o
fenômeno, enfatizando generalizações e universalidade. Assim, os dados coletados
podem ser tratados por técnicas precisas e bem estabelecidas de mensuração.
Após a fase de exploração, os conteúdos recolhidos irão se constituir em
dados quantitativos e/ou análises reflexivas, conforme quadro acima.
A fim de garantir a organização do material coletado para a análise
documental, foram adotadas algumas normas de validação do procedimento (97,
98):
Exaustividade: adotando a seleção de documentos que contemplam o objeto
do estudo.
Representatividade: amostragem de todos os PTI de registro e renovação de
registro de medicamentos fitoterápicos, informações sobre os medicamentos
fitoterápicos registrados e FCCP.
Pertinência: os documentos pesquisados tornam-se capazes de responder,
através de informações neles contidas, aos objetivos do estudo.
Em seguida, foram comparadas as sugestões recebidas em CP com as
razões de indeferimento de registro e renovação de registro, no sentido de
possibilitar uma reflexão acerca da percepção do ente regulado e da sociedade em
geral frente às dificuldades concretas encontradas pela indústria farmacêutica no
momento da elaboração do processo de registro de medicamentos fitoterápicos.
Com base nestas informações, foi possível traçar o perfil dos registros de
medicamentos fitoterápicos no Brasil, qualificar e quantificar as razões de
indeferimento e as principais queixas dos setores especializados (indústrias
farmacêuticas, profissionais de saúde, academia, entre outros) e da sociedade em
geral.
63
5.4 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS
Na análise de documentos institucionais, algumas questões se esboçam no
tocante ao tratamento ético da identidade dos sujeitos producentes, as citações de
referências espaço-temporais e de siglas designando órgãos envolvidos na
produção do documento (100).
Assim, no escopo da análise documental, torna-se relevante definir o
tratamento ético da identidade.
O caráter qualitativo, quase sempre, tem como ponto de vista e premissa
básica a percepção do dito como elemento caracterizador do foco em investigação,
sem, para tanto, haver uma necessidade de se revelar a identidade nomeada dos
locutores. A revelação da identidade torna-se relevante para a pesquisa, quando o
foco de investigação centra-se na análise de sujeitos específicos, como acontece
nos estudos de caso (100).
O propósito da pesquisa é investigar a situação atual dos registros de
medicamentos fitoterápicos. Assim sendo, não há necessidade, neste caso, de se
explicitar o nome das empresas envolvidas e nem o nome dos medicamentos,
porque o foco não está relacionado ao tratamento que determinada instituição dá a
sua documentação regulatória sanitária. Além disso, expor o nome de empresas e
produtos desloca o foco da investigação para o trabalho realizado em determinada
instituição. Esse cuidado, além de resguardar o pesquisador e a instituição de
quaisquer implicações de natureza ética, enfatiza a focalização da análise dos dados
em si, intensificando sua relevância para a pesquisa.
64
6 RESULTADOS
6.1 LEVANTAMENTO DOS MEDICAMENTOS FITOTERÁPICOS REGISTRADOS
Os dados coletados do sistema Datavisa e do suplemento Anvisa no DOU
mostraram que havia, em 31 de julho de 2011, 382 medicamentos fitoterápicos com
registro sanitário válido no Brasil. Destes, 357 (93,45%) são medicamentos
fitoterápicos simples e 25 (6,55%) são associações fitoterápicas, conforme Figura 1.
Figura 1 - Número de medicamentos fitoterápicos registrados no Brasil em julho de
2011
Os 382 medicamentos fitoterápicos com registro válido apresentam-se,
principalmente, sob as formas farmacêuticas cápsula (42%), comprimido (25%),
solução oral (13%) e xarope (10%), conforme Figura 2, e são provenientes de
derivados de 98 espécies vegetais. São 74 espécies vegetais com derivados
registrados como medicamentos fitoterápicos simples e 43 espécies com
medicamentos fitoterápicos compostos. Para 20 espécies há derivados registrados
como medicamentos fitoterápicos simples e compostos. As espécies com maior
número de derivados registrados como medicamentos fitoterápicos simples são
apresentadas na Tabela 2.
65
Figura 2 - Formas farmacêuticas registradas em julho de 2011
Tabela 2 - Espécies vegetais com maior número de derivados registrados como
medicamentos fitoterápicos simples em julho de 2011
Espécie vegetal (nomenclatura botânica e popular)
Número de registros
(Castanha da índia)
23
(Guaco)
21
(Ginkgo)
20
(Alcachofra)
,
17
e
(Sene)
17
(Valeriana)
17
(Maracujá)
16
(Boldo)
16
(Espinheira-Santa)
14
(Ginseng)
14
(Psílio)
12
(Hipérico)
10
(Soja)
8
(Garra do diabo)
(Cáscara sagrada)
,
e
8
8
são sinonímias botânicas.
Dentre as espécies vegetais com derivados registrados, 36,7% apresentamse distribuídas geograficamente na Ásia, outros 36,7% na Europa, 26,5% na
América do Sul, 20,5% na América Central ou do Norte, 14,3% na África e 2,1% na
Oceania, conforme Figura 3. Especificamente no tocante ao Brasil, 18,4% das
espécies com derivados registrados encontram-se distribuídas no país.
66
Figura 3 - Distribuição geográfica das espécies vegetais com derivados registrados
em julho de 2011
Conforme Tabela 3, as espécies vegetais brasileiras com o maior número de
derivados registrados como medicamentos fitoterápicos simples são
e
, seguidas por
e
.
Tabela 3- Espécies vegetais brasileiras com maior número de derivados registrados
como medicamentos fitoterápicos simples e indicação/ação terapêutica
Espécie vegetal (nomenclatura
Número de
botânica e popular)
registros
(Guaco)
(Maracujá)
(Espinheira-
Indicação/ação terapêutica
21
Expectorante, broncodilatador
16
Ansiolítico leve
14
Dispepsias, coadjuvante no tratamento de
Santa)
gastrite e úlcera gastroduodenal
(Guaraná)
4
Psicoestimulante/astenia
Conforme a Portaria nº 64/1984 (95) e a RDC nº 138/2003 (83), as espécies
vegetais com derivados registrados como fitoterápicos simples foram organizadas de
acordo com a classificação terapêutica principal comprovada no momento do
registro e com a restrição de uso e venda (Tabela 4).
67
Tabela 4 - Classificação terapêutica principal e restrição de uso e venda dos
medicamentos fitoterápicos simples registrados em julho de 2011 (continua)
Categoria terapêutica
Espécies vegetais
(nomenclatura botânica)
Analgésicos contra
enxaqueca
Analgésicos
Andrógeno
Restrição de uso e venda
Sob prescrição médica
Sem prescrição
Sob prescrição médica
Sem prescrição
Ansiolíticos simples
e
Antiagregante
plaquetário
Antialérgicos
Antiarrítmico
Antidepressivos
*Sob prescrição médica
Sob prescrição médica
Sob prescrição médica
Sob prescrição médica
Sob prescrição médica
x
Sem prescrição
Antiespasmódico
*Sob prescrição médica
Anti-hemorroidários
(tópico)
Anti-hipertensivo
Antilipêmicos
Sem prescrição
Sob prescrição médica
Sob prescrição médica
Antiinflamatórios (oral)
Sob prescrição médica
Antiinflamatórios (tópico)
Sem prescrição
*Sob prescrição médica
Antiparasitários
Antissépticos urinários
simples
Antiulcerosos
Sob prescrição médica
Antivaricosos de ação
sistêmica, inclusive antihemorroidário
Sem prescrição
Antivertiginoso
Sob prescrição médica
Cicatrizante (tópico)
Sem prescrição
Sob prescrição médica
Sem prescrição
*Sob prescrição médica
*Sob prescrição médica
Climatério (coadjuvante
no alívio dos sintomas)
Sob prescrição médica
Colagogos e coleréticos
Sem prescrição
Diuréticos
Sem prescrição
68
Tabela 4 - (conclusão) Classificação terapêutica principal e restrição de uso e venda
dos medicamentos fitoterápicos simples registrados em julho de 2011
Categoria terapêutica
Estimulantes do apetite
Espécies vegetais
Restrição de uso e venda
Sem prescrição
Sem prescrição
Expectorantes
x
Imunomodulador
Colagogo, colerético e
hepatoprotetor
Iodoterapia
Laxante irritantes ou
estimulantes
Laxantes
incrementadores do bolo
intestinal
Moduladores do apetite e
produtos para dietas
especiais
Outros produtos com
ação na pele e mucosas
Outros produtos com
ação no trato urinário
*Sob prescrição médica
Sob prescrição médica
Sem prescrição
Sob prescrição médica
Sem prescrição
Sem prescrição
Sob prescrição médica
Sem prescrição
Sob prescrição médica
Outros produtos com
ação sobre o aparelho
cardiovascular
Sem prescrição
*Sob prescrição médica
Sem prescrição
Outros produtos para o
aparelho respiratório
*Sob prescrição médica
Outros produtos para uso
em ginecologia e
obstetrícia
Sob prescrição médica
Produtos ginecológicos
antiinfecciosos tópicos
simples
Sob prescrição médica
Proteção, aparência e
cicatrização de pele e
mucosas
Sem prescrição
Sem prescrição
Psicoanaléptico
*Sob prescrição médica
Vasodilatadores
Ginkgo biloba
69
Além das espécies apresentadas anteriormente, há ainda outras 23 espécies
vegetais
com
derivados
registrados
exclusivamente
como
medicamentos
fitoterápicos compostos. São elas:
e
.
Em julho de 2011 havia 78 empresas com registros de medicamentos
fitoterápicos
válidos
junto
a
Anvisa.
Deste
total,
a
maioria
encontra-se
geograficamente localizada na região Sudeste do país (61,53%), seguida pela região
Sul (21,80%), conforme Figura 4.
Figura 4 - Empresas detentoras de registro de medicamentos fitoterápicos válidos
em julho de 2011 por região do Brasil
Quando é feita a distribuição do número de medicamentos fitoterápicos
registrados por região de origem da empresa detentora do registro, também é a
região Sudeste aquela com o maior número de produtos registrados (53,60%),
seguida pela região Sul (36,70%), conforme Figura 5.
As quatro empresas detentoras dos maiores números de registros de
medicamentos fitoterápicos no Brasil possuem juntas mais de um quarto de todos os
registros válidos até julho de 2011. Destas, apenas uma detém mais de 10% dos
registros válidos.
70
Figura 5 - Registros de medicamentos fitoterápicos válidos em julho de 2011 por
região do Brasil
Dentre
as 78 empresas detentoras
de
registros
de medicamentos
fitoterápicos, 60,25% são consideradas pela Anvisa como de grande porte, 21,80%
são de médio porte, 15,38% de pequeno e 2,57% são microempresas, conforme
Figura 6.
Figura 6 - Porte das empresas detentoras de registros de medicamentos
fitoterápicos válidos em julho de 2011
Considerando a estratificação por números de registros válidos, 54% dos
registros pertencem a empresas de grande porte, 28,35% a empresas de médio
porte, 16,30% a empresas de pequeno porte e 1,35% a microempresas, conforme
Figura 7.
71
Figura 7 - Registros de medicamentos fitoterápicos válidos em julho de 2011 por
porte das empresas detentoras
6.2 LEVANTAMENTO DAS RAZÕES DE INDEFERIMENTOS EM MEDICAMENTOS
FITOTERÁPICOS
Para o período considerado, março de 2005 a março de 2010, houve 717
publicações no DOU relacionadas às petições de registro e renovação de registro de
medicamentos fitoterápicos. Deste total, 335 estavam relacionadas às petições de
registro e 382 às de renovação de registro (Tabela 5).
Tabela 5 - Registro e renovação de registro de medicamentos fitoterápicos (20052010)
Tipo de
solicitação
Registro
Renovação de registro
Total
Número de
deferimentos (%)
202 (60%)
190 (50%)
392
Número de
indeferimentos (%)
133 (40%)
192 (50%)
325
Total
(%)
335 (100%)
382 (100%)
717
Aproximadamente 55% (392) das publicações do período foram de
deferimentos e 45% (325) de indeferimentos (Figura 8), sendo que para as petições
de registro o índice de deferimentos foi de 60%, e para as de renovação 50%.
72
Figura 8 - Deferimentos e indeferimentos em medicamentos fitoterápicos (20052010)
6.2.1 Indeferimentos de solicitações de registro de medicamentos fitoterápicos
Foram encontrados 133 expedientes relacionados a solicitações de registro
indeferidas no período. Na Figura 9 é indicado o número de deferimentos e
indeferimentos ano a ano, considerando o período avaliado.
Figura 9 - Número de deferimentos e indeferimentos das solicitações de registro por
ano
No
entanto,
dois
expedientes
cadastrados
como
relacionados
a
medicamentos fitoterápicos não pertenciam a esta classe de medicamentos.
Tratavam-se de mistura de ativos derivados vegetais e vitaminas, hoje classificados
73
como medicamentos específicos. Por este motivo os dois expedientes foram
excluídos da análise documental realizada e dos dados apresentados a seguir.
Assim sendo, do total de 131 indeferimentos relacionados a medicamentos
fitoterápicos, 85% (112) estão relacionados a medicamentos fitoterápicos simples e
outros 15% (19) a fitoterápicos compostos (Figura 10).
Figura 10 - Perfil das solicitações de registro indeferidas (2005-2010)
Os 112 indeferimentos de solicitações de registro de medicamentos
fitoterápicos simples estão relacionados diretamente a 45 espécies vegetais, a uma
espécie de fungo e uma de alga (Tabela 6).
Dos
19
indeferimentos
relacionados
aos
medicamentos
fitoterápicos
compostos, quatro referem-se à associação
+
e
dois à associação
+
, sendo
+
estas as associações prevalentes entre os indeferimentos.
A Tabela 7 aponta o número de espécies vegetais encontradas em cada uma
das 19 associações indeferidas.
74
Tabela 6 - Espécies com derivados indeferidos (registro de medicamentos
fitoterápicos simples)
Espécie
Indeferimentos
13
Espécie
Indeferimentos
2
9
2
7
1
5
1
4
1
4
1
4
1
4
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
112
Total de indeferimentos
*
é um fungo multicelular e
é uma alga.
Tabela 7 - Número de espécies vegetais nas associações indeferidas (registro de
medicamentos fitoterápicos compostos)
Número de medicamentos fitoterápicos
compostos indeferidos
7
Número de espécies vegetais associadas
5
3
4
4
2
5
1
9
Total = 19
Média de espécies por medicamento
fitoterápico composto indeferido = 3,36
2
75
De acordo com a análise realizada, a principal razão de indeferimento das
solicitações de novos registros de medicamentos fitoterápicos está relacionada ao
CQ das matérias-primas ou produto acabado (42%), seguida da ausência de
cumprimento das exigências técnicas formuladas pela Anvisa (29%), relatório
contendo os estudos de estabilidade (21,5%), comprovação da segurança de uso e
eficácia terapêutica do medicamento (21,5%), não comprovação da certificação em
BPFC (18,5%), relatório técnico do medicamento (17%), cumprimento de exigência
fora do prazo ou ausência de desarquivamento do processo de registro (17%),
relatório documental (6%) e relatório de produção (2,5%), conforme disposto na
Figura 11.
Figura 11 - Principais razões de indeferimento das novas solicitações de registro de
medicamentos fitoterápicos
As Figuras a seguir mostram, de forma estratificada, as principais razões de
indeferimento das solicitações de novos registros para medicamentos fitoterápicos
simples (Figura 12) e compostos (Figura 13).
76
Figura 12 - Principais razões de indeferimento das novas solicitações de registro de
medicamentos fitoterápicos simples
Figura 13 - Principais razões de indeferimento das novas solicitações de registro de
medicamentos fitoterápicos compostos
Dentre as razões de indeferimento relacionadas ao CQ das matérias-primas,
77% estavam relacionadas a problemas na análise quantitativa e 43,5% à análise
qualitativa do derivado vegetal, seguidas de problemas relacionados aos excipientes
77
que compõem a formulação (6%), laudos de fornecedores (6%), controle da EET
(4%) e, finalmente, a análise microbiológica das matérias-primas (2%), conforme
mostrado na Figura 14.
Figura 14 - Indeferimentos de registro relacionados ao controle da qualidade das
matérias-primas
Foi observado que a validação da metodologia analítica quantitativa das
matérias-primas constituiu uma razão recorrente de indeferimento, sendo a causa
direta de 21,5% dos indeferimentos das solicitações de registro. Sendo assim, os
resultados da avaliação apontam que algumas não conformidades foram
concomitantes e que dos 21,5%, mais da metade (57%), estavam relacionados a
ausência da comprovação de especificidade/seletividade ou linearidade do método
analítico empregado, seguidos pela ausência de comprovação da precisão ou
exatidão (53,5%), robustez (47%) e problemas relacionados ao padrão analítico
empregado no processo - seu grau de pureza e caracterização (21,5%), de acordo
com a Figura 15. Além disso, problemas relacionados aos cromatogramas gerados
pelo estudo, como má qualidade da imagem e método, tempo de retenção variável
para uma mesma substância, valor de área variável para uma mesma concentração,
ausência de sinais característicos de determinada espécie e presença de sinais não
identificados, foram detectados em 43% dos casos.
78
Figura 15 - Indeferimentos de registro relacionados à validação de metodologia
analítica de matérias-primas
Dentre as razões de indeferimento relacionadas ao CQ do produto acabado, o
medicamento, 87,5% estavam relacionadas à análise quantitativa, 39,5% à análise
qualitativa, 10,5%
a especificações do medicamento, e 2%
às análises
microbiológicas (Figura 16).
Figura 16 - Indeferimentos de registro relacionados ao controle da qualidade do
produto acabado
A validação da metodologia analítica quantitativa para o medicamento
também foi uma razão recorrente de indeferimento, estando presente em 26,5% dos
indeferimentos das solicitações registro. Os parâmetros linearidade (68,5%) e
exatidão (65%) aparecem como os principais problemas detectados, seguidos por
especificidade/seletividade (54,5%), precisão (48,5%), robustez (45,5%) e problemas
com o padrão utilizado (20%), de acordo com a Figura 17. Problemas relacionados
aos cromatogramas gerados pelo estudo, como má qualidade da imagem e método,
79
tempo de retenção variável para uma mesma substância, valor de área variável para
uma mesma concentração, ausência de sinais característicos de determinada
espécie e presença de sinais não identificados, foram detectados em 31,5% dos
casos.
Figura 17 - Indeferimentos de registro relacionados à validação de metodologia
analítica do produto acabado
O relatório contendo os estudos de estabilidade do medicamento também foi
apontado como importante razão de indeferimento. As Figuras 18 e 19 apontam as
principais causas de indeferimentos dentre aquelas relacionadas à estabilidade
acelerada e de longa duração. Para as duas condições de estudo, o teor (64% e
72%, respectivamente) e os limites microbianos (36% e 32%, respectivamente) são
apontados como as principais causas de indeferimentos. No estudo de estabilidade
acelerada, as razões de indeferimentos relacionadas ao teor e limites microbianos
são seguidas pela análise qualitativa (16%), apresentação de estudo incompleto
(12%), condições de estudo fora dos parâmetros estabelecidos pela RE nº 1/2005
temperatura, umidade e frequência de realização dos testes (8%) e outros (28%).
Por sua vez, no estudo de longa duração, a sequência de razões de indeferimentos
que se seguem são condições de estudo fora dos parâmetros estabelecidos (12%),
apresentação de estudo incompleto (12%), análise qualitativa (8%) e outros (24%).
Com relação aos indeferimentos motivados por problemas na comprovação
da segurança e da eficácia (21,5%), aproximadamente um terço dos casos (35,5%)
estão relacionados à tentativa de comprovação através do registro simplificado (IN
nº 5/2008), seguido por 25% com levantamento inadequado de dados da literatura
80
(IN nº 5/2010), 22% com estudos clínicos e 7% por tradicionalidade de uso. Além
disso, 18% dos casos de indeferimento estão ligados à ausência de comprovação da
segurança de uso, eficácia terapêutica ou racionalidade de associações de
derivados vegetais. Assim sendo, um mesmo indeferimento pode estar relacionado a
mais de uma das razões apontadas na Figura 20, já que dados de literatura e de
tradicionalidade de uso, por exemplo, podem não comprovar a racionalidade de
determinada associação.
*Enquadram-se como
utros , a soma de testes adicionais, não explicitados na figura, exigidos pela RE nº 1/2005, tais como
pH, perda de peso em produtos de base aquosa, claridade em soluções, dureza, entre outros.
Figura 18 - Indeferimentos de registro relacionados à estabilidade acelerada
*Enquadram-se como
utros , a soma de testes adicionais, não explicitados na figura, exigidos pela RE 1/2005, tais como pH,
perda de peso em produtos de base aquosa, claridade em soluções, dureza, entre outros.
Figura 19 - Indeferimentos de registro relacionados à estabilidade de longa duração
81
Figura 20 - Indeferimentos de registro relacionados à segurança e eficácia
Dentre os indeferimentos motivados por problemas no relatório técnico (17%),
72,5% estão relacionados ao texto de bula apresentado, 36% ao nome comercial
sugerido para o medicamento, 22,5% ao modelo de rotulagem e 4,5% a não
observância quanto à restrição de uso e venda do medicamento, conforme dados da
Figura 21.
Figura 21 - Indeferimentos de registro relacionados ao relatório técnico
O relatório documental é responsável pelo indeferimento de 6% das novas
solicitações de registro. Deste percentual, 63,5% corresponde a problemas de
preenchimento nos FP, 27% à desatualização ou não apresentação do Alvará
sanitário, 18% à não comprovação da notificação de lote-piloto e 9% à
desatualização ou não apresentação do CRT (Figura 22).
82
Figura 22 - Indeferimentos de registro relacionados ao relatório documental
O relatório de produção foi responsável pelo indeferimento de apenas 3
solicitações de registro, o que corresponde a aproximadamente 2,5% dos
expedientes analisados.
6.2.2
Indeferimentos
de
solicitações
de
renovação
de
registro
de
medicamentos fitoterápicos
Foram encontrados 192 expedientes relacionados a solicitações de
renovação de registro indeferidas no período. Na Figura 23 é indicado o número de
deferimentos e indeferimentos ano a ano, considerando o período avaliado.
Figura 23 - Número de deferimentos e indeferimentos das solicitações de renovação
de registro por ano
83
No entanto, dos 192 expedientes encontrados, três foram criados para
possibilitar a publicação da renovação de registro do medicamento após análise do
recurso administrativo interposto pela solicitante da renovação, conforme decisão da
Coordenação de Instrução e Análise de Recursos (COREC) em novo procedimento
que passou a ser adotado pela GGMED em 2009, 10 não pertenciam a classe de
medicamentos fitoterápicos e para um dos expedientes não foi localizado parecer no
Datavisa e, em consulta à Unidade Central de Documentação (UNDOC), foi
detectado que o processo encontrava-se desaparecido. Neste caso, os 14
expedientes foram excluídos da análise documental realizada e dos dados
apresentados a seguir.
Assim sendo, dos 178 indeferimentos, 74% (132) estão relacionados a
medicamentos fitoterápicos simples e outros 26% (46) a compostos (Figura 24).
Figura 24 - Perfil das solicitações de renovação de registro indeferidas (2005 2010)
Os 132 indeferimentos de solicitações de renovação de registro de
medicamentos fitoterápicos simples estão relacionados diretamente a 42 espécies
vegetais e a uma espécie de fungo (Tabela 8).
Dos
46
indeferimentos
relacionados
aos
medicamentos
compostos, quatro referem-se à associação
+
+
e três à associação
+
+
,
sendo
estas
fitoterápicos
+
+
as
associações
prevalentes
+
entre
os
indeferimentos.
A Tabela 9 aponta o número de espécies vegetais encontradas em cada uma
das 46 associações indeferidas.
84
Tabela 8 - Espécies com derivados indeferidos (renovação de registro de
medicamentos fitoterápicos simples)
Espécie
Espécie
indeferimento
17
indeferimento
1
10
1
10
1
9
1
8
1
8
1
6
1
5
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
3
1
3
1
3
1
2
1
2
1
2
1
1
1
1
1
1
132
Total de indeferimentos
*
é uma alga.
Tabela 9 - Número de espécies vegetais nas associações indeferidas (renovação de
registro de medicamentos fitoterápicos compostos)
Número de medicamentos fitoterápicos
compostos indeferidos
12
Número de espécies vegetais associadas
17
3
8
4
2
5
3
6
2
7
1
8
1
13
Total = 46
Média de espécies por medicamento
fitoterápico composto indeferido = 3,69
2
85
Conforme dados apurados e avaliados, a principal razão de indeferimento das
solicitações de renovação de registro de medicamentos fitoterápicos está
relacionada ao CQ das matérias-primas ou produto acabado (56%), seguida da
ausência de cumprimento das exigências técnicas formuladas pela Anvisa (27%),
relatório contendo os estudos de estabilidade (26%), comprovação da segurança de
uso e eficácia terapêutica do medicamento (19%), relatório técnico do medicamento
(18,5%), não comprovação da certificação em BPFC (16,5%), relatório de produção
(6%), relatório documental (5,5%), cumprimento de exigência ou solicitação da
renovação do registro fora do prazo (5,5%) e realização de qualquer alteração no
produto ou em seu processo de fabricação sem anuência prévia da Anvisa (3,5%),
conforme disposto na Figura 25.
Figura 25 - Principais razões de indeferimento das solicitações de renovação de
registro de medicamentos fitoterápicos
As figuras a seguir mostram, de forma estratificada, as principais razões de
indeferimento das solicitações de renovação de registro para medicamentos
fitoterápicos simples (Figura 26) e compostos (Figura 27).
86
Figura 26 - Principais razões de indeferimento das solicitações de renovação de
registro de medicamentos fitoterápicos simples
Figura 27 - Principais razões de indeferimento das solicitações de renovação de
registro de medicamentos fitoterápicos compostos
Dentre as razões de indeferimento relacionadas ao CQ das matérias-primas,
80,5% estão relacionadas a problemas na análise quantitativa e 37% a análise
qualitativa do derivado vegetal, seguidas de problemas relacionados aos laudos de
87
fornecedores (11,5%), excipientes que compõem a formulação (5,5%), controle da
EET (5,5%) e, finalmente, a análise microbiológica das matérias-primas (4,5%),
conforme mostrado na Figura 28.
Figura 28 - Indeferimentos de renovação de registro relacionados ao controle da
qualidade das matérias-primas
Também para as renovações de registro, a validação da metodologia analítica
quantitativa dos derivados vegetais foi uma razão recorrente de indeferimento. Ela
foi causa de 36% dos indeferimentos das solicitações de renovação de registro.
Sendo assim, os resultados da avaliação apontam que deste total, 78% estavam
relacionados a não comprovação da linearidade do método analítico empregado,
seguidos por problemas relacionados ao padrão empregado no processo - seu grau
de pureza e caracterização (75%), especificidade/seletividade (73,5%), precisão
(67%), pela não comprovação da robustez (65,5%) ou da exatidão (65,5%), de
acordo com a Figura 29. Além disso, problemas relacionados aos cromatogramas
gerados pelo estudo, como má qualidade da imagem e método, tempo de retenção
variável para uma mesma substância, valor de área variável para uma mesma
concentração, ausência de sinais característicos de determinada espécie e presença
de sinais não identificados, foram detectados em 76,5% dos casos.
88
Figura 29 - Indeferimentos de renovação de registro relacionados à validação de
metodologia analítica de matérias-primas
Dentre as razões de indeferimento relacionadas ao CQ do produto acabado, o
medicamento, 94,5% estavam relacionadas à análise quantitativa, 35,5% análise
qualitativa, 7,5% especificações do medicamento, e 4,5% análises microbiológicas
(Figura 30).
Figura 30 - Indeferimentos de renovação de registro relacionados ao controle de
qualidade do produto acabado
A validação da metodologia analítica quantitativa para o medicamento
também foi uma razão recorrente de indeferimento, estando presente em mais da
metade dos indeferimentos das solicitações de renovação de registro avaliadas
(51%). Os parâmetros linearidade (82,5%) e especificidade/seletividade (81,5%)
aparecem como os principais problemas detectados, seguidos por problemas com o
padrão analítico utilizado (79%), exatidão (72,5%), precisão (69%) e robustez (69%),
conforme mostra a Figura 31. Problemas relacionados aos cromatogramas gerados
89
pelo estudo, como má qualidade da imagem e método, tempo de retenção variável
para uma mesma substância, valor de área variável para uma mesma concentração,
ausência de sinais característicos de determinada espécie e presença de sinais não
identificados, foram detectados em 79% dos casos.
Figura 31 - Indeferimentos de renovação de registro relacionados à validação de
metodologia analítica do produto acabado
O relatório contendo os estudos de estabilidade do medicamento também foi
apontado como importante razão de indeferimento, sendo causa de 26% dos
indeferimentos.
Destes 26%, quase todos estavam com problemas tanto no estudo de
estabilidade de longa duração (95,5%), quanto no estudo de estabilidade acelerada
(93,5%). Além disso, 32% dos indeferimentos por problemas no relatório de
estabilidade
estavam
relacionados
aos
estudos
de
estabilidade
de
acompanhamento, conforme é mostrado na Figura 32.
Figura 32 - Indeferimentos de renovação de registro relacionados aos estudos de
estabilidade
90
As Figuras 33 e 34 apontam as principais causas de indeferimentos dentre
aquelas relacionadas à estabilidade acelerada e de longa duração. Para as duas
condições de estudo, o teor (80%) e os limites microbianos (47,5% e 46,5%,
respectivamente) são apontados como as principais causas de indeferimentos. No
estudo de estabilidade acelerada, as razões de indeferimentos relacionadas ao teor
e limites microbianos são seguidas por apresentação de estudo incompleto (41%),
condições de estudo fora dos parâmetros estabelecidos pela RE nº 1/2005
temperatura, umidade e frequência de realização dos testes (41%), análise
qualitativa (36,5%) e outros (7%). Já no estudo de longa duração, a sequência de
razões de indeferimentos que se seguem são condições de estudo fora dos
parâmetros estabelecidos (42%), apresentação de estudo incompleto (40%), análise
qualitativa (35,5%) e outros (4,5%).
*Enquadram-se como
utros , a soma de testes adicionais, não explicitados na figura, exigidos pela RE 1/2005, tais como pH,
perda de peso em produtos de base aquosa, claridade em soluções, dureza, entre outros.
Figura 33 - Indeferimentos de renovação de registro relacionados à estabilidade
acelerada
Com relação aos indeferimentos motivados por problemas na comprovação
da segurança e da eficácia (19%), aproximadamente um terço dos casos (35,5%)
estão relacionados à tentativa de comprovação através de levantamento de dados
da literatura (IN nº 5/2010), seguidos por 32,5% de estudos clínicos, 29,5% por meio
do registro simplificado (IN nº 5/2008), e 9% tradicionalidade de uso. Além disso,
35,5% dos casos de indeferimento estão ligados a não comprovação da segurança
de uso, eficácia terapêutica ou racionalidade de associações de derivados vegetais.
91
Assim sendo, um mesmo indeferimento pode estar relacionado a mais de uma das
razões apontadas na Figura 35, já que dados de literatura e de tradicionalidade de
uso, por exemplo, podem não comprovar a racionalidade de determinada
associação.
*Enquadram-se como
utros , a soma de testes adicionais, não explicitados na figura, exigidos pela RE 1/2005, tais como pH,
perda de peso em produtos de base aquosa, claridade em soluções, dureza, entre outros.
Figura 34 - Indeferimentos de renovação de registro relacionados à estabilidade de
longa duração
Figura 35 - Indeferimentos de renovação de registro relacionados à segurança e
eficácia
Dentre os indeferimentos motivados por problemas no relatório técnico
(18,5%), 66,5% estão relacionados ao texto de bula apresentado, 46% ao modelo de
rotulagem, 15% ao nome comercial sugerido para o medicamento e 3% a não
observância quanto à restrição de uso e venda do medicamento, conforme dados da
Figura 36.
92
Figura 36 - Indeferimentos de renovação de registro relacionados ao relatório técnico
O relatório de produção foi responsável pelo indeferimento de 11 solicitações
de renovação de registro, o que corresponde a 6% dos expedientes analisados. Já o
relatório documental, pelo indeferimento de apenas 10 solicitações, o que
corresponde a 5,5% dos expedientes analisados.
6.3 AVALIAÇÃO DAS CONTRIBUIÇÕES RECEBIDAS PELA ANVISA NA
CONSULTA PÚBLICA Nº 31/2009
Após período de CP de 30 dias, a Anvisa recebeu até a data de 26 de junho
de 2009, contribuições de 20 participantes. No entanto, das contribuições recebidas,
as de cinco dos participantes não se aplicam ao assunto em discussão, o registro de
medicamentos fitoterápicos.
O perfil dos participantes por região do país é apresentado na Figura 37. Dos
20 participantes, nove são da região Centro Oeste (5 de Goiás e 4 do Distrito
Federal), seis do Sudeste (5 de São Paulo e 1 do Rio de Janeiro), três da região Sul
(1 do Paraná, 1 do Rio Grande do Sul e 1 de Santa Catarina), e, finalmente, dois do
Nordeste (1 do Ceará e 1 de Pernambuco). Não houve contribuições recebidas da
região Norte do Brasil no período em que a CP esteve aberta a discussão.
93
Figura 37 - Participação na CP nº 31/2009 por região brasileira
A maioria dos participantes está ligada às associações ou entidades
representativas do setor regulado (35%), seguidos por aqueles ligados aos órgãos
ou entidades do Governo (30%), academia ou instituições de ensino e pesquisa
(15%), profissionais de saúde (10%), entidades de classe ou categorias profissionais
de saúde (5%), e empresários ou proprietários de estabelecimento empresarial (5%),
conforme Figura 38.
Figura 38 - Participação na CP nº 31/2009 por segmento da sociedade
94
De forma geral, e com diferentes graus de concordância, todos os
participantes manifestaram ser favoráveis à proposta em discussão (Figura 39).
Sendo que 45% declararam ser parcialmente favoráveis, 30% favoráveis e 25%
fortemente favoráveis.
Figura 39 - Opinião sobre a proposta em discussão na CP nº 31/2009
Mais da metade dos participantes (55%) relataram ter tomado conhecimento da
discussão através do portal da Anvisa na internet, 45% através de amigos, colegas
ou profissionais de trabalho, 30% através do DOU, 25% de outros portais e
na
internet, 15% através de comunicações diretas da Anvisa, como ofícios ou cartas,
5% jornais e revistas e outros 5% através de associações, entidades de classe ou
instituições representativas de categoria ou setor da sociedade civil. Como mostrado
na Figura 40, muitos dos participantes informaram ter tomado conhecimento por
mais de uma das fontes de comunicação.
Ao todo, dos 20 FCCP recebidos, havia 201 sugestões de nova redação,
inclusão ou exclusão na proposta em discussão.
Grande parte dos comentários (38%) se ateve à forma de redação e organização
do texto em discussão, como sugestões de harmonização de termos e
reorganização de parágrafos, itens e subitens.
Com relação ao conteúdo técnico das 201 contribuições recebidas, 21%
estavam relacionadas ao CQ, 14,5% à segurança e eficácia, 10% às definições
utilizadas, 4,5% aos dizeres de bula, 2,5% à parte documental, 2% ao prazo para
adequação à nova norma a ser publicada ao final da CP, 1,5% ao nome comercial,
1% à estabilidade, relatório de produção e critérios para produtos importados e 3% a
95
outros temas que não se aplicam ao assunto em discussão, ou seja, o registro de
medicamentos fitoterápicos (Figura 41).
Figura 40 - Forma de conhecimento da CP nº 31/2009 pelos participantes
Figura 41 - Conteúdo técnico das contribuições recebidas na CP nº 31/2009
96
7 DISCUSSÃO
7.1 MEDICAMENTOS FITOTERÁPICOS REGISTRADOS NO BRASIL
Este levantamento, realizado a partir de fontes primárias da Anvisa, é uma
atualização do trabalho publicado em 2008 por Carvalho e colaboradores
(20).
Este trabalho, além de cumprir com o compromisso feito à época (atualizar os
números relativos aos medicamentos fitoterápicos registrados no Brasil, tendo em
vista a dinâmica de todo o processo de novas concessões de registros, renovações
e cancelamentos de registros pela Anvisa), também fornece dados sobre o
comportamento do setor de medicamentos fitoterápicos nos primeiros cinco anos
após a publicação da PNPMF e da PNPIC (7, 8).
No estudo anterior foram avaliados os dados dos medicamentos fitoterápicos
registrados no Brasil até março de 2008. O estudo apontou que à época havia 512
medicamentos fitoterápicos registrados, sendo 432 simples e 80 compostos. Os
dados comparados entre os dois estudos, de metodologia similar, mostram uma
diminuição no número de medicamentos fitoterápicos registrados, bem como uma
queda expressiva no número de registros válidos de medicamentos fitoterápicos
compostos ou em associações, conforme pode ser observado na Figura 42.
Essa diminuição no número de medicamentos fitoterápicos no mercado pode
ser devida a não comprovação da qualidade dos produtos, segundo requisitos da
legislação sanitária brasileira, ou à ausência de comprovação de segurança e
eficácia destes medicamentos, principalmente para os medicamentos fitoterápicos
compostos, conforme demonstrado nos resultados da avaliação dos indeferimentos
de renovações de registro neste trabalho.
Tendo em vista que a RDC nº 17/2000 estabeleceu que a indústria deveria
comprovar a eficácia dos medicamentos fitoterápicos já registrados até a data de
31/01/2005 (61), e que a RDC nº 48/2004, além de revogar a RDC nº 17/2000,
estabeleceu que os relatórios de segurança e eficácia somente seriam exigidos para
os medicamentos em processo de renovação de registro protocolados após 360 dias
de sua publicação (62), muitos medicamentos fitoterápicos tiveram seus registros
97
renovados até março de 2005 sem a completa comprovação de sua segurança e
eficácia, o que promoveu a extensão do prazo de adequação, como também para a
apresentação do relatório de segurança e eficácia até março 2010.
Figura 42 - Comparativo entre o número de medicamentos fitoterápicos com registro
válido em março de 2008 (20) e julho de 2011
O número de medicamentos fitoterápicos compostos com registro sanitário
válido apresentado neste trabalho corresponde a 6,5% do total de medicamentos
fitoterápicos registrados e pode ser considerado muito pequeno.
Essa redução expressiva do número das associações fitoterápicas no
mercado não é fato novo e já havia sido apontada por Freitas (2007) em um estudo
que avaliou a estrutura do mercado de medicamentos fitoterápicos no Brasil (101). A
autora relatou que, em 2003, havia 100 indústrias comercializando 398
medicamentos fitoterápicos referentes a 60 classes terapêuticas, dos quais 226
eram medicamentos fitoterápicos simples e 172 em associações. No mesmo estudo,
comparou os dados obtidos em 2003 com novo levantamento de 2006 e observou
que, nesta data, foram comercializados 377 medicamentos fitoterápicos, sendo 238
simples e 129 em associações.
No entanto, tendo em vista que as indústrias farmacêuticas nem sempre
comercializam todos os produtos registrados, e que os resultados de Freitas (2007)
referem-se ao número de produtos comercializados, é difícil comparar seus dados
com aqueles resultantes do estudo de Carvalho e colaboradores (2008), que se
referem ao número de produtos registrados.
98
Contudo, assim como Freitas (2007), outros autores creditam a queda no
número de registro de associações à legislação sanitária brasileira que privilegiaria o
registro de medicamentos fitoterápicos simples (102, 103). Considerando o derivado
vegetal e o medicamento fitoterápico um fitocomplexo, composto por inúmeras
substâncias provenientes do metabolismo primário e secundário dos vegetais, tornase evidentemente complexas as análises qualitativas e quantitativas exigidas, pela
legislação, para o CQ. Quando são associados um ou mais derivados vegetais,
torna-se ainda mais complexa a análise do produto. Somam-se às dificuldades
encontradas para as análises de CQ dos medicamentos fitoterápicos compostos, a
necessidade de comprovação de segurança, eficácia e racionalidade terapêutica
para a associação e não para cada espécie em separado.
Porém, é importante destacar que tal achado (redução do número de
associações) não se resume ao universo dos medicamentos fitoterápicos, mas
segue uma tendência mundial que abarca também os medicamentos produzidos a
partir de substâncias isoladas, de origem vegetal ou não (104).
Desta forma, foi possível notar, durante a coleta de dados para este
levantamento, que seis medicamentos fitoterápicos anteriormente classificados
como compostos ou em associações passaram por adequação de suas formulações
com supressão de espécies vegetais ativas, conforme previsto na legislação vigente,
e agora somam-se aos medicamentos fitoterápicos simples. Além disso, uma
parcela
significante
dos
medicamentos
anteriormente
enquadrados
como
fitoterápicos compostos não se enquadravam no conceito de medicamento
fitoterápico, pois tratavam-se de associações de derivados vegetais a vitaminas e/ou
minerais, e ainda, a substâncias isoladas de origem natural e/ou sintética. Estes
medicamentos eram enquadrados como fitoterápicos compostos devido ao fato de
até 2011 não haver uma norma específica que os contemplasse. Desta forma,
acabaram dando entrada com pedido de registro ou renovação de registro na Anvisa
como medicamento fitoterápico. No entanto, em 2011, com a publicação da RDC nº
24/2011 eles foram enquadrados como medicamentos específicos (15) e por essa
razão foram excluídos deste estudo.
Além disso, os dados apresentados por Freitas (2007) e Carvalho e
colaboradores (2008) foram coletados à época de vigência da RDC nº 17/2000 e da
RDC nº 48/2004, e até mesmo este levantamento foi realizado, em grande parte,
considerando as diretrizes da RDC nº 48/2004. Estas normas deram às associações
99
o mesmo tratamento dado aos medicamentos fitoterápicos simples. Entretanto, de
forma a tratar com a especificidade necessária os medicamentos fitoterápicos em
associações, para os casos em que a determinação quantitativa de um marcador por
espécie não seja possível, a RDC nº 14/2010 permite a apresentação de justificativa
técnica detalhada, acompanhada dos perfis cromatográficos e determinação
quantitativa do maior número possível de marcadores específicos. Há também a
possibilidade de emprego do controle biológico, como alternativa ao controle químico
com marcadores (9). Essas alternativas podem favorecer o aparecimento de novas
associações
Este estudo mostrou que grande parte dos medicamentos fitoterápicos (mais
de 70%) possui registro de apresentações sob formas farmacêuticas sólidas. A
produção de medicamentos fitoterápicos sob formas farmacêuticas sólidas se dá,
em grande parte, com o emprego de extratos vegetais secos. Dentre as vantagens
da utilização deste tipo de matéria-prima estão a maior estabilidade química, físicoquímica e microbiológica, e a facilidade de padronização (105). Os dados
relacionados às formas farmacêuticas registradas praticamente não sofreram
alterações em relação ao trabalho anterior (20).
Das 10 espécies vegetais com o maior número de derivados registrados, três
são nativas (
,
e
são espécies exóticas, como
de derivados registrados,
). As outras
espécie com maior número
e
exóticas, porém adaptadas ao solo e clima brasileiros, como
. Há também espécies
.
Os dados apontam que a maior parte dos medicamentos fitoterápicos
utilizados pela população brasileira é oriunda de derivados de espécies vegetais
exóticas e de uso universal. Levando-se em consideração que no Brasil a maioria
dos insumos farmacêuticos empregados na produção de medicamentos é importada
de países desenvolvidos ou em desenvolvimento, como China, Índia, Israel e Coréia,
grande é a dependência externa do setor farmacêutico brasileiro (3). Tal fato tem
sido causa de um aumento crescente no déficit comercial do setor farmacêutico
nacional (3). Dessa forma, o emprego em grande escala de espécies vegetais
exóticas na produção de medicamentos fitoterápicos além de não resolver o
problema do déficit comercial do setor farmacêutico brasileiro, ajuda a agravá-lo.
Em relação às plantas brasileiras, existem poucos dados de pesquisas
sistematizadas, que forneçam, para uma mesma planta medicinal, informações
100
químicas, farmacológicas, toxicológicas e de desenvolvimento de formulações para
fabricação de medicamentos (24). Desta forma, não há informações completas
sobre muitas das espécies nativas que validem sua segurança, eficácia e qualidade
de modo a subsidiar o registro a partir delas. No entanto, quase 20% das espécies
com derivados registrados são nativas ou adaptadas.
A Figura 43 traça um comparativo entre as espécies vegetais com maior
número de derivados com registros válidos em março de 2008 (20) e julho de 2011.
*Espécies constantes da lista de distribuição pelo SUS, conforme Portaria nº 4.217/GM/MS (106).
Figura 43 - Comparativo entre as espécies vegetais com o maior número de
derivados registrados como medicamentos fitoterápicos em março de 2008 (20) e
julho de 2011
101
É possível notar uma diminuição no número de registros de derivados de
quase todas as espécies, exceto as espécies
e
,
que fazem parte dos medicamentos fitoterápicos distribuídos pelo SUS desde 2007
(107), e
,
,
e
. É possível observar ainda que dos oito medicamentos fitoterápicos que são
atualmente distribuídos pelo SUS (106), seis estão entre aqueles com o maior
número de derivados registrados.
Desta forma, é notável a influência das ações da PNPMF e da PNPIC, na
produção
desses
medicamentos
fitoterápicos
em
escala
industrial
e,
consequentemente, no crescimento do mercado.
Pôde ser observado também que dentre as 15 espécies com maior número
de derivados registrados como medicamentos fitoterápicos simples, apenas três
(
,
e
(69), sendo que das três, duas (
) não figuram entre
e
) figuram
entre as oito espécies com medicamentos distribuídos pelo SUS (106).
Assim
(69) tem se tornado uma importante ferramenta para as
indústrias farmacêuticas do setor. Do mesmo modo, significante também é sua
importância para se atingir boa parte dos objetivos da PNPMF e da PNPIC.
Outra constatação deste estudo que é corroborada pelos estudos anteriores
(20, 101) está relacionada à concentração das indústrias fabricantes de
medicamentos fitoterápicos na região Sudeste do Brasil. Segundo Freitas (2007), em
2003 havia 100 indústrias que comercializavam medicamentos fitoterápicos, e em
2006 esse número subiu para 103 indústrias. Segundo Carvalho e colaboradores
(2008) (20), em 2008, o número de indústrias com medicamentos fitoterápicos
registrados era de 119. Neste trabalho, foi detectado que 78 indústrias possuem
registro de medicamentos fitoterápicos. Os dados demonstram que houve uma
queda acentuada no número de empresas atuantes no setor. Entretanto, os dados
também apontam que quase todas as empresas que conseguiram se estabelecer,
hoje fazem parte dos grupos das grandes e médias empresas. Tais fatos devem
estar sobremaneira ligados aos inúmeros processos de fusão e incorporação entre
empresas do setor farmacêutico nos últimos anos. Em busca de competitividade,
maximização dos lucros e de alternativas para driblar o alto custo da atividade
102
industrial farmacêutica, muitas empresas farmacêuticas têm se unido ou sido
adquiridas por seus concorrentes mais poderosos (3, 108).
As empresas de médio porte são aquelas com faturamento anual que varia de
valores superiores a R$ 2.400.000,00 (dois milhões e quatrocentos mil reais) até R$
20.000.000,00 (vinte milhões de reais) e as de grande porte são aquelas com
faturamento anual acima de R$ 20.000.000,00 (vinte milhões de reais) (96). Pelos
dados obtidos, pode-se concluir que hoje a grande parte das empresas do setor está
apta financeiramente, em maior ou menor proporção, a investir em pesquisa,
desenvolvimento e inovação, de forma a tornarem-se cada vez mais competitivas.
Entretanto, tal situação não deixa de ser motivo de preocupação, pois poderá levar
ao desaparecimento das indústrias farmacêuticas nacionais de menor porte.
Assim como nos estudos anteriores (20, 101), os dados deste trabalho
apontam para uma concentração de mercado no setor de medicamentos
fitoterápicos. As quatro empresas detentoras dos maiores números de registros de
medicamentos fitoterápicos no Brasil possuem juntas mais de um quarto de todos os
registros válidos. Destas, uma empresa detém mais de 10% de todos os registros
válidos.
Como as ferramentas disponibilizadas pela Anvisa para consulta dos
medicamentos registrados não possibilitam a consulta por classes de medicamentos
ou categorias terapêuticas, e ainda, como o sistema não exclui dos relatórios os
produtos cujo registro encontra-se expirado, este tipo de levantamento demanda um
esforço enorme e não pode ser atualizado continuamente, como o deveria ser, tendo
em vista o processo dinâmico do registro de produtos na Agência.
7.2 INDEFERIMENTOS EM MEDICAMENTOS FITOTERÁPICOS
Os dados deste levantamento, realizado a partir de fontes primárias da
Anvisa, são os primeiros a serem publicados no país considerando o universo de
espécies vegetais com fins medicinais.
O grande número de indeferimentos, 45% das solicitações de registro e
renovação de registro, mostra dificuldade da indústria farmacêutica em cumprir com
103
os requisitos estabelecidos para o registro de medicamentos fitoterápicos no país, a
alta regulamentação do setor e também a ausência de investimentos, durante muitos
anos, por parte da indústria farmacêutica brasileira em pesquisa e tecnologia.
Os dados dos indeferimentos relacionados às renovações de registro (50%
das solicitações indeferidas) corroboram o fato de haver aumento na rigidez
regulatória, considerando os requisitos estabelecidos pela RDC nº 48/2004 quando
comparada aos regulamentos técnicos anteriores, e a ausência de investimento por
parte da indústria farmacêutica em seus produtos já disponíveis no mercado.
O número elevado de indeferimentos pode estar também relacionado à
extinção dos medicamentos fitoterápicos isentos de registro e ao impedimento do
emprego direto da droga vegetal como ativo, quando da publicação da RDC nº
48/2004.
Das solicitações de registro e renovação indeferidas no período, apenas 10
estavam relacionadas a produtos que empregavam diretamente a droga vegetal
como ativo. Portanto, há fortes indícios de que o fator regulatório que mais contribuiu
para estes indeferimentos foi o fim da isenção de registro para os medicamentos
fitoterápicos produzidos a partir de espécies vegetais contidas na FB ou em outros
compêndios reconhecidos pela Anvisa.
Por meio da análise das Figuras 9 e 23 é possível verificar que tanto para as
solicitações de registro quanto para as de renovação, no ano de 2005, o número de
deferimentos foi relativamente superior ao de indeferimentos. A partir de 2006, para
as solicitações de registro, a relação entre o número de deferimentos e
indeferimentos
manteve-se
praticamente
constante
e
equivalente
a
aproximadamente 50%, excetuando-se no ano de 2008, em que o número de
deferimentos foi relativamente maior, chegando a 63%. No entanto, para as
solicitações de renovação de registro, foi verificado que nos anos de 2006, 2007 e
2010 o número de indeferimentos, 61%, 73% e 59%, respectivamente, mostrou-se
consideravelmente superior ao de deferimentos. Para os anos de 2008 e 2009,
entretanto, os indeferimentos foram expressivamente inferiores, atingindo o
quantitativo de 37% e 33%, respectivamente.
Um fato que pode ajudar a explicar o número de indeferimentos a partir de
2006 é a publicação pela Anvisa, no segundo semestre de 2005, de dois editais de
notificação para as empresas do setor fitoterápico (109, 110). Os editais nada mais
eram do que uma notificação às empresas neles listadas, para que estas se
104
manifestassem quanto à manutenção do interesse na análise das petições antigas
(protocoladas anteriormente à publicação da RDC nº 48/2004) relacionadas a
medicamentos fitoterápicos que se encontravam na Anvisa aguardando análise
técnica. O objetivo de tal medida foi racionalizar os procedimentos de revisão de
processos cuja análise técnica ainda não havia sido finalizada. Nos dois editais
publicados foram listadas 955 petições. No entanto, as empresas manifestaram a
manutenção do interesse na análise de apenas 60 petições. Para a análise destas
petições, as empresas deviam apresentar adequação à RDC nº 48/2004 no prazo de
30 dias. Assim, muitas petições e processos foram encerrados e indeferidos,
principalmente pelo fato de as empresas terem pouco tempo para adequarem vários
processos ou petições ao novo regulamento ao mesmo tempo.
As espécies vegetais mais frequentes entre aquelas com derivados
indeferidos, tanto para as solicitações de registro quanto para as de renovação de
registro de medicamentos fitoterápicos simples (Tabelas 6 e 8), coincidem com
aquelas
que
possuem
o
maior
número
de
derivados
registrados
como
medicamentos fitoterápicos simples (Tabela 2).
Como o sistema Datavisa não possibilita a identificação direta da espécie
vegetal por meio do número do processo ou do expediente protocolado, torna-se
extremamente trabalhoso tomar conhecimento, por exemplo, do número de
solicitações de registro e renovação de derivados de
protocoladas na
Anvisa em determinado período. Tal dado seria importante para que se pudesse
identificar o percentual de indeferimentos em relação ao número de solicitações de
registro e renovação de derivados de determinada espécie vegetal.
Atualmente, o acesso a tal dado somente seria possível se realizada a análise
de cada um dos processos e pareceres elaborados no período, o que demonstra a
dificuldade de acesso a informações importantes para empresas e profissionais que
compõem o SNVS.
Deste modo, somente é possível estabelecer uma relação entre o número de
registros válidos e o número de indeferimentos de medicamentos fitoterápicos
simples para derivados de determinadas espécies vegetais (Tabela 10).
105
Tabela 10 - Relação entre o número de registros e o de indeferimentos de
medicamentos fitoterápicos simples para derivados de algumas espécies vegetais
Espécie vegetal
,
Número de
Número de
registros
indeferimentos
(jul/2011)
(mar/2005 a mar/2010)
23
8
21
9
20
30
17
10
17
13
17
6
16
4
16
8
14
5
14
17
10
11
8
6
8
4
8
3
e
Contudo, infelizmente, estes dados foram coletados em períodos de tempo
diferentes, o que dificulta relacioná-los. Entretanto, é possível notar que a frequência
de indeferimentos relacionados a derivados de
,
e
no período avaliado foi superior aos casos de deferimentos
de novas solicitações de registro e renovação.
Para os fitoterápicos compostos, a associação mais indeferida, com seis
indeferimentos, é a composta por
+
+
, que coincide com aquela com o maior número de registros.
Com relação às principais razões de indeferimento, elas estão relacionadas,
em ordem decrescente de frequência, ao CQ, ausência de cumprimento de
exigência, relatório de estabilidade, segurança e eficácia, CBPFC, relatório técnico,
cumprimento de exigência fora do prazo + ausência de desarquivamento, relatório
documental e relatório de produção.
É possível notar certa semelhança entre as frequências para razões de
indeferimento que dizem respeito a registro e a renovação. Para os dois casos, as
principais razões estão relacionadas ao CQ, ausência de cumprimento de exigência,
106
relatório de estabilidade e segurança e eficácia. Contudo, ao se estratificar estes
dados entre medicamentos fitoterápicos simples e compostos, é possível verificar
que apesar da dificuldade de transpor o gargalo relativo ao CQ, há certa dificuldade
dos medicamentos fitoterápicos compostos em comprovar segurança e eficácia,
principalmente nos casos de novas solicitações de registro (Figura 13). Tal fato pode
estar relacionado à flexibilização da legislação, que permite a comprovação por
tradicionalidade de uso. Assim, produtos em renovação podem conseguir comprovar
segurança e eficácia por meio do tempo de mercado, o que pode não ser factível
para um novo registro.
É possível notar também que é muito frequente a desistência do pleito pela
empresa solicitante, tendo em vista que 29% dos casos de indeferimento das novas
solicitações de registro e 27% dos indeferimentos das solicitações de renovação
estão relacionados ao não cumprimento de exigência técnica. Isso quer dizer que
dos 309 indeferimentos de registro e renovação analisados neste trabalho, 86 foram
devidos pela à ausência do cumprimento da exigência técnica.
De menor ocorrência, mas não menos importante, é o cumprimento de
exigência fora do prazo ou ausência de solicitação de desarquivamento de petições
(17% dos casos de indeferimento de solicitações de registro). E para os casos de
indeferimentos de renovações de registro, o número chega a 5,5% relacionados a
cumprimento de exigência ou solicitação de renovação de registro fora do prazo.
Tais dados podem estar relacionados ao nível das solicitações em exigência,
bem como ao despreparo de muitas indústrias farmacêuticas para trabalhar com a
especificidade que o medicamento fitoterápico requer. Conforme será discutido mais
adiante, para muitos casos, a exigência demanda novo desenvolvimento analítico,
nova validação de metodologias, novo estudo de estabilidade, entre outras
alterações. Isso, muitas vezes, inviabiliza o cumprimento de exigência no prazo
estipulado pela legislação sanitária e/ou levam as empresas à desistência do pleito.
Portanto, é indispensável ao setor produtivo que, ao desenvolver um produto, tenha
vasto conhecimento da legislação sanitária específica para medicamentos
fitoterápicos, de forma a instruir as petições da forma mais correta e completa
possível.
Outro dado importante é que seis indeferimentos de solicitações de
renovação de registro foram devidos à alteração nas características do medicamento
sem prévia anuência da Anvisa. Conforme descrito anteriormente, quaisquer
107
modificações nas características do medicamento, tais como alterações ou
inclusões, devem ser precedidas de protocolo junto a Anvisa, seguindo sempre o
disposto na RE nº 91/2004 (67). Além disso, a Lei nº 6.360/1976 (46) prevê que
qualquer modificação de fórmula, alteração de elementos de composição ou de seus
quantitativos, adição, subtração ou inovação introduzida na elaboração do produto,
dependerá de autorização prévia e expressa da Anvisa.
Em um estudo anterior (111), foi demonstrado que a frequência de ocorrência
de indeferimentos e arquivamentos das petições de registro e renovação dos
medicamentos obtidos de fontes naturais (vegetais e animais) análogos a produtos
alimentícios e cosméticos no período de 2000 a 2005 estavam relacionadas ao CQ e
a segurança e eficácia. Neste levantamento, foram considerados como análogos a
produtos alimentícios, os medicamentos produzidos a base derivados passíveis de
registro também como alimento, tais como óleo de fígado de bacalhau, óleo de
peixe,
,
, gelatina,
,
,
ou
e
, e análogos a
cosméticos, medicamentos produzidos a base derivados passíveis de registro
também como cosmético, tais como
,
,
,
ou
,
e
. Apesar de o resultado final coincidir em grande parte com os deste
trabalho, não se aplica a comparação direta aos dois casos, pois naquele trabalho
foram selecionadas algumas espécies para avaliação, além de terem sido
considerados alguns derivados de origem animal.
A seguir são tecidas algumas considerações técnicas, tomando por base a
legislação sanitária vigente e orientações prestadas pela Anvisa, relacionadas às
razões de indeferimento encontradas e aos recortes utilizados neste trabalho.
7.2.1 Indeferimentos relacionados ao controle da qualidade
Problemas relacionados ao CQ, sejam da matéria-prima ou do produto
acabado, foram, de forma expressiva, os mais frequentes entre as razões de
indeferimento encontradas neste trabalho. Cerca de metade das solicitações de
108
registro e renovação indeferidas no período apresentou ao menos um problema
relacionado ao CQ. Apenas para as solicitações de registro de medicamentos
fitoterápicos compostos, o CQ não foi a principal causa de indeferimento.
Para a matéria-prima, os indeferimentos estiveram relacionados, em ordem
decrescente de freqüência, a: análise quantitativa, análise qualitativa e laudo do
fornecedor do derivado vegetal empregado como ativo, controle dos excipientes
empregados na formulação do medicamento, EET e análise microbiológica do
derivado vegetal.
Para o produto acabado, o medicamento fitoterápico, os indeferimentos
estiveram relacionados, em ordem decrescente de frequência, a: análise
quantitativa, análise qualitativa, problemas nas especificações do medicamento e
análise microbiológica.
Assim, é nítida a dificuldade encontrada para padronizar e quantificar
produtos de origem vegetal.
Segundo a OMS (2011), a maioria dos eventos adversos relacionados ao uso
de fitoterápicos e medicamentos fitoterápicos é atribuível à falta de qualidade de
muitos desses produtos (112). Portanto, torna-se fundamental garantir a qualidade
no acesso aos fitoterápicos. A qualidade não está relacionada, obviamente, apenas
aos resultados dos testes de laboratório, mas a um conjunto de práticas, como
planejamento da produção, cultivo da planta medicinal, emprego das BPFC e da
garantia da qualidade (113).
Devido a existência de variedade de nomenclaturas populares para espécies
vegetais diferentes, antes de tudo, é preciso garantir que se esteja trabalhando com
a espécie correta. Assim, é importante o conhecimento da espécie pelos
trabalhadores do campo, distribuidores do material vegetal e fornecedores de
insumos vegetais. Além disso, é necessário dispor de técnicas macro e
microscópicas que confirmem a identidade de cada amostra (114).
Desenvolver um método analítico para aplicação em materiais de origem
vegetal não é tarefa simples e demanda, além de vasto conhecimento, tempo e
recursos. O principal desafio a ser vencido é o de trabalhar a extração das
substâncias de interesse a partir de uma matriz complexa. Vencida esta etapa, outra
dificuldade é a variação da composição química do material vegetal, dependente de
clima, época do ano, localidade, processos de coleta, manuseio e processamento.
Essa variação de composição dificulta sobremaneira a padronização do material e a
109
reprodutibilidade dos resultados dos ensaios entre diferentes lotes. Outro desafio é a
ausência de descrição da maioria das espécies nativas ou em uso em códigos
oficiais e oficializados. Por último, a falta de substâncias ou padrão de referência
para a realização dos ensaios também é uma dificuldade a ser vencida (103, 114).
Assim, considerando a frequente variação na composição da matéria-prima
vegetal, a padronização torna-se uma importante aliada na tentativa de tornar
constantes os efeitos terapêuticos de seus subprodutos, além de oferecer segurança
aos usuários. Dessa forma, torna-se fundamental a determinação dos constituintes
químicos, e de um marcador químico para a espécie vegetal.
Como algumas substâncias são características de determinadas espécies,
elas irão auxiliar na análise qualitativa do material (caracterização e identificação),
sendo que uma ou um conjunto delas, de preferência as relacionadas com o efeito
terapêutico, serão definidas como marcadores para as análises quantitativas.
Considerando o ambiente natural onde crescem as plantas e todo o processo
de manipulação e processamento do material vegetal, importante também é o
controle sobre os contaminantes microbiológicos, metais pesados, materiais
estranhos, defensivos agrícolas, resíduos de solventes e micotoxinas.
Assim, é fundamental, para todo ensaio de CQ, que sejam observadas as
BPFC e que seja feita uma amostragem adequada do material a ser analisado,
garantindo assim a representatividade da análise frente ao conteúdo de todo o lote e
a validade dos testes.
As metodologias empregadas deverão estar descritas detalhadamente e
presentes em farmacopeias ou compêndios reconhecidos pela Anvisa, conforme
descrito na RDC nº 37/2009 (78). Quando a metodologia empregada não constar
nos compêndios oficiais, deve ser feita a validação com o objetivo de demonstrar
que ela é apropriada para a finalidade pretendida, ou seja, a determinação
qualitativa, quantitativa e/ou semi-quantitativa de fármacos e outras substâncias em
produtos farmacêuticos. Para tanto, o método deve apresentar os parâmetros
especificados para validação de métodos analíticos explicitados na RE nº 899/2003
(79).
Além da FB, são consideradas oficializadas as últimas edições das seguintes
farmacopeias e seus formulários: Farmacopeia Alemã, Farmacopeia Americana,
Farmacopeia
Argentina,
Farmacopeia
Britânica,
Farmacopeia
Européia,
110
Farmacopeia Francesa, Farmacopeia Internacional (OMS), Farmacopeia Japonesa,
Farmacopeia Mexicana e Farmacopeia Portuguesa (78).
A legislação admite que não há necessidade de validação das metodologias
farmacopeicas. No entanto, é interessante observar que, durante o processo de
produção de um derivado vegetal e de um medicamento, inúmeras são as etapas
que poderão interferir no resultado da análise, como: a forma de extração a partir da
planta, o solvente utilizado, a adição de excipientes, forma farmacêutica, etc..
Portanto, é primordial que se avalie a aplicabilidade de determinada metodologia
farmacopeica frente a casos reais e a necessidade de se realizar algumas
alterações, o que inevitavelmente acarreta a obrigatoriedade de validação. Por
exemplo, caso o derivado vegetal em análise tenha sido extraído da planta com o
mesmo solvente utilizado na metodologia farmacopeica e não possua adição de
excipientes, a metodologia pode ser considerada validada, desde que seja
comprovada sua adequabilidade ao caso em específico. Contudo, qualquer
alteração na obtenção do derivado ou adição de algum excipiente na etapa de
produção do derivado ou do medicamento que leve a uma composição diferente,
requer a validação integral da metodologia analítica, de acordo com a RE nº
899/2003 (79).
Ao se empregar determinada metodologia oficial, é importante observar a que
etapa da produção ela se refere: droga vegetal, derivado ou produto final. Assim,
uma metodologia para o derivado vegetal não pode ser utilizada para o produto final
sem antes passar por validação (115).
Os maiores problemas relacionados à análise qualitativa, detectados neste
trabalho foram: seleção de marcadores inadequados e resultados fora da faixa de
aceitação.
Conforme discutido anteriormente, o desenvolvimento de métodos analíticos
para produtos de origem vegetal é uma tarefa demasiadamente complexa, tendo em
vista a natureza do material e os fatores que afetam sua composição química.
Contudo, atualmente, com o desenvolvimento da tecnologia, algumas técnicas
despontam pela sua aplicabilidade a estes produtos, seja isoladamente ou
acopladas (116).
No entanto, ainda persiste uma série de dificuldades a serem superadas, tais
como: para um número considerável de espécies vegetais não há marcadores
definidos para ser empregados nas análises de CQ (68); número ainda pequeno de
111
monografias farmacopeicas para derivados vegetais e seus produtos finais; o
emprego das modernas tecnologias que, apesar de dar credibilidade ao produto,
oneram o medicamento fitoterápico; o número insuficiente de profissionais
qualificados a trabalhar no desenvolvimento analítico; entre outros.
Os marcadores são compostos ou classe de compostos químicos que devem,
preferencialmente, manter correlação com o efeito terapêutico (9). No entanto, como
para muitas espécies os compostos ativos são desconhecidos, deve-se selecionar
um de seus constituintes de forma a padronizar a preparação e que este sirva de
parâmetro para o CQ. Assim, durante o desenvolvimento de um medicamento
fitoterápico e seleção do marcador, é importante considerar os dados que serão
apresentados para embasar a segurança e eficácia do produto. Por exemplo, ao se
utilizar dados de literatura, é importante ter em mente que a padronização
empregada nos estudos de segurança e eficácia deve ser semelhante à proposta da
empresa para o medicamento, de forma a tornar a justificativa de doses e sistema
posológico racional.
Outro fator que dificulta as análises quantitativas de CQ para medicamentos
fitoterápicos e sua etapas intermediárias é a estreita faixa de aceitação de variação
do teor de marcador que é +/- 10% em relação ao valor rotulado no produto. Esta é a
mesma faixa aplicada a medicamentos sintéticos e torna-se um problema quando
não se trabalha com fornecedores qualificados ou quando há mais de um grupo de
marcadores a serem quantificados, como é o caso dos ginkgoflavonóides e
terpenolactonas de
.
Até a publicação da RDC nº 14/2010, não era aceito o doseamento de uma
substância única para associações de espécies vegetais ou o estabelecimento de
um marcador contido em mais de uma das espécies presentes na associação. Era
necessário que se determinasse e quantificasse um marcador específico para cada
uma das espécies da associação. Tal fato acarretou o indeferimento de inúmeras
solicitações de renovação de registro de medicamentos fitoterápicos compostos.
Contudo, a RDC nº 14/2010 trouxe como novidade alternativa para as associações
em que a determinação quantitativa de um marcador por espécie não seja possível.
Para estes casos, é possível que se apresente justificativa técnica detalhada
acompanhada dos perfis cromatográficos e a determinação quantitativa do maior
número possível de marcadores específicos.
112
Além disso, outra importante alternativa apresentada pela RDC nº 14/2010,
visando transpor a dificuldade de se trabalhar as técnicas de quantificação com
produtos de origem vegetal, é a possibilidade de substituir a análise quantitativa pelo
controle biológico da atividade da droga vegetal, derivado e medicamento
fitoterápico. Como para muitas das espécies os princípios ativos são desconhecidos
e utiliza-se como padrão para seu CQ marcadores, o controle biológico pode acabar
sendo uma alternativa viável e mais apropriada na comprovação da atividade do
medicamento fitoterápico (117, 118).
Como parte da análise qualitativa dos princípios ativos e/ou marcadores,
segunda maior razão de indeferimento ligada ao CQ, a Anvisa solicita que seja
apresentado, tanto para o derivado vegetal, quanto para o produto acabado, perfil
cromatográfico ou prospecção fitoquímica. Essas duas formas servem basicamente
para auxiliar na identificação da espécie vegetal em questão e na diferenciação dela
de outras espécies relativamente próximas. O perfil cromatográfico é o padrão
cromatográfico de constituintes característicos, obtido em condições definidas, que
possibilita a identificação da espécie vegetal em estudo e a diferenciação de outras
espécies (9). A prospecção fitoquímica, por sua vez, são testes de triagem,
qualitativos ou semi-quantitativos, que utilizam reagentes de detecção específicos
para evidenciar a presença de grupos funcionais característicos na matéria-prima
vegetal e que auxiliam na identificação da espécie vegetal e sua diferenciação de
outras espécies (9).
Por meio do perfil cromatográfico, que pode ser obtido por técnicas
cromatográficas, como cromatografia em camada delgada (CCD), cromatografia
líquida de alta eficiência (CLAE), cromatografia gasosa (CG), técnicas hifenadas,
dentre outras, é também possível identificar a presença de adulterantes e
contaminantes na amostra em análise, bem como a falsificação do material. No
entanto,
é
importante
observar
que
cromatograma(s)
contendo
um
perfil
cromatográfico deve(m) ser capaz(es) de revelar os principais constituintes da
espécie, possibilitando sua identificação e diferenciação, e não apenas os princípios
ativos ou marcadores. Assim, muitas vezes, as condições para obtenção desse(s)
cromatograma(s) podem ser diferentes daquelas estabelecidas para a análise
quantitativa e requererem metodologia específica.
Os indeferimentos avaliados neste trabalho e relacionados aos laudos do
fornecedor devem-se à ausência de testes e informações importantes, como:
113
identificação; metais pesados; parte da planta utilizada; solventes e excipientes
utilizados na preparação do derivado. Para os casos em que a empresa solicitante
do registro ou renovação não seja a produtora do derivado vegetal, e para fins de
verificação da droga vegetal utilizada na produção do derivado, deve ser
apresentado laudo do fornecedor contendo toda a caracterização do derivado e do
material de partida para sua produção.
Assim como as matérias-primas empregadas como ativos nas formulações,
os excipientes também devem passar pela etapa de monitoramento lote-a-lote de
sua qualidade. Para maioria dos excipientes empregados hoje existem monografias
em compêndios oficializados (78) contendo todos os testes a que devem ser
submetidos a fim de garantir sua qualidade e a dos medicamentos produzidos a
partir deles.
Outro controle previsto na legislação dá-se sobre a utilização de matériasprimas e produtos obtidos a partir de tecidos ou fluidos de animais ruminantes.
Visando o controle da EET, é necessário comprovar a origem de uma série de
matérias-primas obtidas de ruminantes, tais como estearato de magnésio e gelatina,
empregadas costumeiramente na produção de medicamentos. Assim, é necessário
apresentar laudo do fornecedor contendo a substância de partida para a sua
produção e, em sendo de origem animal, comprovar que este não é proveniente de
áreas de risco, conforme estabelecido na RDC nº 305, de 14 de novembro de 2002
(119).
Para o produto acabado, além das análises qualitativa e quantitativa,
problemas relacionados às especificações do medicamento também aparecem
como uma das principais razões de indeferimento. Para muitos dos casos não foram
realizados todos os testes necessários à garantia da qualidade do medicamento, ou
as especificações definidas não se encontravam adequadas, ou as análises
conduziram a resultados insatisfatórios e fora dos limites aceitáveis. As
especificações servem de base para a avaliação da qualidade do medicamento e
das matérias-primas (74) e são estabelecidas pelo fabricante, tomando-se por base
a legislação e as farmacopeias. Assim, ao se desenvolver um medicamento, é
necessário definir os ensaios a que o produto acabado e suas matérias-primas
devem passar e estabelecer os limites de aceitação a fim de garantir sua qualidade.
Desta forma, quando disponível, o fabricante deve utilizar-se das monografias
farmacopeicas para matérias-primas e produto acabado, sendo necessário que se
114
conduza os ensaios e se observe os limites de aceitação estabelecidos pelo
compêndio. Quando não houver monografias disponíveis nas farmacopéias
reconhecidas, outra possibilidade é a do fabricante estabelecer, observando as
exigências regulatórias, os ensaios a ser realizados em cada caso. Para isso, devem
ser utilizados os ensaios advindos dos métodos gerais das farmacopéias
reconhecidas, respeitando sempre os limites de aceitação definidos no compêndio, e
na ausência destes, desenvolver e validar métodos próprios. Um dos grandes
problemas reside justamente na ausência de monografias para muitas das espécies
vegetais utilizadas atualmente na produção de fitoterápicos, e tal fato se agrava
ainda mais ao se considerar que, para produtos finais, o número de monografias
existentes é ainda bem inferior.
Assim, tomando-se por base as exigências da RDC nº 14/2010 e da RDC nº
17/2010, as especificações para matérias-primas vegetais e medicamentos
fitoterápicos devem incluir, ao menos, as seguintes informações, quando aplicável:
Para a droga vegetal:
I - testes de autenticidade, caracterização organoléptica, identificação macroscópica
e microscópica;
II - descrição da droga vegetal em farmacopéias reconhecidas pela Anvisa, ou, em
sua ausência, publicação técnico-científica indexada ou laudo de identificação
emitido por profissional habilitado;
III - testes de pureza e integridade, incluindo:
a) cinzas totais e/ou cinzas insolúveis em ácido clorídrico;
b) umidade e/ou perda por dessecação;
c) pesquisa de matérias estranhas;
d) pesquisa de contaminantes microbiológicos;
e) pesquisa de metais pesados;
f) resíduos de pesticidas e fumigantes*; e
g) radioatividade*;
IV - método de estabilização, quando empregado, secagem e conservação
utilizados, com seus devidos controles, quando cabível;
V - método para eliminação de contaminantes, quando empregado, e a pesquisa de
eventuais alterações;
115
VI - avaliação da ausência de aflatoxinas, a ser realizada quando citada em
monografia específica em farmacopéia reconhecida ou quando existir citação em
literatura científica da necessidade dessa avaliação ou de contaminação da espécie
por aflatoxinas;
VII - local de coleta;
VIII - perfil cromatográfico ou prospecção fitoquímica; e
IX - análise quantitativa do(s) marcador(es) ou controle biológico.
*A RDC nº 14/2010 não explicitou a necessidade de realização de testes para
avaliação de resíduos de pesticidas e fumigantes e de radioatividade em materiais
vegetais. No entanto, a RDC nº 17/2010 incluiu estes testes entre as informações
mínimas a serem fornecidas pelo fabricante. Como é a primeira vez que tais
exigências aparecem na legislação nacional e, considerando que foram incluídas
após período considerado na avaliação dos indeferimentos, estes pontos não
figuram nos resultados deste trabalho.
Para o derivado vegetal:
I - solventes, excipientes e/ou veículos utilizados na extração do derivado;
II - relação aproximada droga vegetal:derivado vegetal;
III - testes de pureza e integridade, incluindo:
a) pesquisa de contaminantes microbiológicos;
b) pesquisa de metais pesados; e
c) resíduos de solventes (para extratos que não sejam obtidos por etanol e/ou água);
IV - método para eliminação de contaminantes, quando empregado, e a pesquisa de
eventuais alterações;
V - caracterização físico-química do derivado vegetal incluindo:
a) caracterização organoléptica, resíduo seco, pH, teor alcoólico e densidade (para
extratos líquidos);
b) umidade/perda por dessecação, solubilidade e densidade aparente (para extratos
secos);
c) densidade, índice de refração, rotação óptica (para óleos essenciais);
d) índice de acidez, de éster, de iodo (para óleos fixos);
VI - avaliação da ausência de aflatoxinas, a ser realizada quando citada em
monografia específica em Farmacopéia reconhecida ou quando existir citação em
116
literatura científica da necessidade dessa avaliação ou de contaminação da espécie
por aflatoxinas;
VII - perfil cromatográfico ou prospecção fitoquímica; e
VIII - análise quantitativa do(s) marcador(es) ou controle biológico.
Outros testes podem ser adicionados ou substituir os descritos de acordo com
monografia farmacopeica respectiva.
**As especificações estabelecidas pelo fabricante relativas às matérias-primas
devem ser discutidas com os fornecedores (74).
Para o medicamento fitoterápico:
I - perfil cromatográfico ou prospecção fitoquímica;
II - análise quantitativa do(s) marcador(es) específico(s) de cada espécie ou controle
biológico;
III - resultados de todos os testes realizados no CQ de acordo com a forma
farmacêutica;
a) testes para determinação de contaminação microbiológica;
b) uniformidade de peso, tempo de desintegração, dureza e friabilidade, viscosidade,
consistência e tempo de dissolução, quando aplicável;
c) aparência física: cor, odor, forma, tamanho e textura;
d) perda por secagem ou conteúdo de água;
g) testes limite para solventes residuais.
IV - especificações do material de embalagem primária; e
V - controle dos excipientes utilizados na fabricação do medicamento.
Apesar da análise microbiológica aparecer em último lugar entre as razões
relacionadas aos indeferimentos em CQ, até a publicação em 2010 da 5ª edição da
FB, posterior ao período final da coleta de dados para avaliação dos indeferimentos,
não havia, nas edições anteriores, limites microbianos estabelecidos para produtos
não estéreis. A 4ª edição da FB determinava que, para todo produto não estéril,
deveria ser realizada a contagem de bactérias e fungos totais, sem estabelecer
limites de aceitação, além da verificação da ausência dos microrganismos
patogênicos
spp e
. Dessa forma, a Anvisa sempre orientou que quando não houvesse
117
monografia do produto estipulando os limites microbianos máximos aceitáveis,
deveriam ser considerados os descritos na Farmacopeia Internacional (OMS):
102 UFC/g ou mL e bactérias totais
fungos totais
103 UFC/g ou mL. Contudo, a
5ª edição da FB estabeleceu limites específicos, considerando a etapa de
processamento do material vegetal, conforme mostra a Tabela 11.
Tabela 11 - Limites microbianos para produtos não estéreis de origem vegetal,
mineral e/ou animal, segundo FB 5ª edição
Etapa de
processamento
Preparação para uso
oral contendo
matéria-prima de
origem natural
Drogas vegetais que
serão submetidas a
processos extrativos
a quente
Drogas vegetais que
serão submetidas a
processos extrativos
a frio
Tintura, Extrato
fluido
da
Contagem
total de
fungos/
leveduras
Pesquisa de patógenos
Ausência de
4
10 UFC/g
ou mL
7
10 UFC/g
ou mL
5
10 UFC/g
ou mL
4
10 UFC/g
ou mL
3
10 UFC/g
ou mL
10 UFC/g
ou mL
10 UFC/g
ou mL
10 UFC/g
ou mL
10 UFC/g
ou mL
4
10 UFC/g
ou mL
Extrato seco
Além
Contagem
total de
bactérias
aeróbias
2
4
3
Farmacopeia
3
e
em 1 g, ou mL.
Ausência de
em 10 g, ou 10
2
mL. Limite máximo de 10 bactérias Gram
negativa bile tolerante em 1 g, ou mL.
2
Limite máximo de 10
em
4
1 g. Limite máximo de 10 bactérias Gram
negativa bile tolerante em 1 g, ou mL.
Ausência de
em 10 g
1
Limite máximo de 10
em
3
1 g. Limite máximo de 10 bactérias Gram
negativa bile tolerante em 1 g, ou mL.
Ausência de
em 10 g
Ausência de
spp e
em 10 g
-
Internacional,
outras
publicações
da
OMS
recomendadas pela Anvisa para se trabalhar com o CQ de fitoterápicos são os
quatro volumes das monografias da OMS para plantas medicinais,
(120-123), e o guia para CQ de materiais
vegetais,
(112).
118
7.2.1.1 Indeferimentos relacionados à validação de métodos analíticos empregados
no controle da qualidade
Os dados mostram que a validação de metodologias analíticas é outra grande
dificuldade encontrada pelas empresas no momento do registro e renovação. O
número de indeferimentos relacionados a todos os parâmetros é expressivo. No
entanto, a linearidade, seguida da especificidade/seletividade e da exatidão, são os
parâmetros mais recorrentes entre aqueles relacionados aos indeferimentos.
Foi possível notar que a ocorrência de problemas com a validação de
metodologias analíticas foi mais frequente entre as renovações de registro e que há
uma frequência maior de indeferimentos relacionados à validação de metodologias
relacionadas ao produto acabado do que às matérias-primas.
Foi grande também o número de indeferimentos relacionados ao emprego do
padrão de referência para CQ da matéria-prima ativa e produto acabado,
principalmente pela ausência de laudo do fornecedor, ou laudo sem a caracterização
completa da substância.
O padrão de referência pode ser uma substância definida quimicamente (por
exemplo, um componente ativo conhecido ou uma substância marcadora ou uma
classe de compostos químicos presentes na matéria-prima vegetal) ou um extrato
padrão. Deve ser oficializado pela FB ou outros compêndios reconhecidos pela
Anvisa. Atualmente, não há padrões para fitoterápicos oficializados pela FB. Neste
caso, não havendo substâncias oficializadas por qualquer um dos códigos
reconhecidos pela Anvisa (78), admite-se o uso de padrões de referência
devidamente caracterizados ou de padrões de trabalho, desde que a identidade e o
teor
sejam
devidamente
comprovados.
Para
os
padrões
de
referência
caracterizados, deve-se apresentar laudo de análise completo, incluindo resultados
de análises por ressonância magnética nuclear, espectrometria de massas,
infravermelho, ponto de fusão e/ou HPLC. O extrato padrão deve ser referenciado
em relação a um padrão primário, para comprovação da identidade e do teor de
marcador (74).
A etapa de validação de metodologia analítica é de grande importância para a
garantia da qualidade analítica, e além de ser uma das exigências para o registro, é
também requisito fundamental para a comprovação de produção conforme as BPFC.
119
Tem como objetivo demonstrar a qualidade das medições químicas, fornecendo
informações confiáveis e interpretáveis, ou seja, é uma forma experimental de
estabelecer que o método analítico é apropriado para as aplicações analíticas
pretendidas. Assim, além das exigências feitas para os padrões, os equipamentos e
materiais utilizados na validação devem estar devidamente calibrados e o analista
qualificado. O ensaio realizado deve demonstrar que a metodologia analítica é
específica, robusta, sensível, precisa e exata, constituindo fundamental importância
para o controle da qualidade dos medicamentos (74, 79).
A especificidade/seletividade é a capacidade que o método possui de medir
exatamente um composto em presença de outros componentes, tais como
impurezas, produtos de degradação e componentes da matriz. Para a análise
qualitativa (teste de identificação) é necessário demonstrar a capacidade de seleção
do método entre compostos e estruturas relacionadas que podem estar presentes.
Isto deve ser confirmado pela obtenção de resultados positivos (preferivelmente em
relação ao material de referência conhecido) em amostras contendo o marcador,
comparativamente com resultados negativos obtidos com amostras que não contêm
o marcador, mas compostos estruturalmente semelhantes. Para análise quantitativa
(teor) e análise de impurezas, a especificidade pode ser determinada pela
comparação dos resultados obtidos de amostras (derivado vegetal ou medicamento
fitoterápico) contaminadas com quantidades apropriadas de impurezas
ou
excipientes e amostras não contaminadas, para demonstrar que o resultado do teste
não é afetado por esses materiais (79). Para medicamentos fitoterápicos e
Quando da utilização de métodos cromatográficos, deve-se tomar as
precauções necessárias para garantir a pureza dos picos de interesse. A pureza dos
picos cromatográficos é uma garantia de pureza de uma determinada substância
pela ausência, por exclusão, da possibilidade de presença de outras substâncias,
mesmo que em pequena quantidade, sobrepostas ao pico do marcador (79).
Portanto, deve-se tomar o cuidado de garantir que o espectro de absorção do
marcador na amostra de derivado vegetal ou medicamento fitoterápico seja
120
semelhante ao de seu padrão de referência. Equipamentos com detector de arranjo
de fotodiodos acoplado ou de espectrometria de massas são capazes de gerar este
tipo de resultado. Contudo, alternativamente, a apresentação de cromatogramas
obtidos em comprimentos de onda diferentes, associado à variação de fluxo da fase
móvel, mudança de polaridade de solvente e co-injeções, pode ser aceita como
indicativo da pureza do pico cromatográfico.
Para métodos espectrofotométricos, é preciso cautela na interpretação de
resultados de testes de quantificação em relação a interferentes que absorvem no
mesmo comprimento de onda. Possíveis interferentes devem ser avaliados com
cautela durante a validação do parâmetro especificidade/seletividade. Assim, de
antemão, deve-se garantir que excipientes e impurezas não apresentem absorção
no mesmo comprimento de onda.
A especificidade/seletividade é o primeiro passo no desenvolvimento de um
método analítico, e quando conduzida de forma inadequada ou quando não se
tomam os devidos cuidados com vistas a garantir a pureza dos picos
cromatográficos de interesse, esta poderá levar ao comprometimento de todos os
outros parâmetros de validação.
A linearidade é a capacidade de uma metodologia analítica em demonstrar
que os resultados obtidos são diretamente proporcionais à concentração do
marcador na amostra, dentro de um intervalo especificado. É recomendado que a
linearidade seja determinada pela análise de, no mínimo, cinco concentrações
diferentes. No caso da determinação quantitativa do marcador em matérias-primas
ou em formas farmacêuticas, os limites percentuais do teor do marcador que devem
estar contidos no intervalo de linearidade devem ser de 80 a 120% da concentração
teórica do teste. Caso haja relação linear aparente após exame visual do gráfico
obtido, os resultados dos testes deverão ser tratados por métodos estatísticos
apropriados para determinação do coeficiente de correlação, intersecção com o eixo
Y, coeficiente angular, soma residual dos quadrados mínimos da regressão linear e
desvio padrão relativo. Se não houver relação linear, deve-se realizar transformação
matemática (79). O critério aceitável do coeficiente de correlação (r) para
medicamentos fitoterápicos deve ser, no mínimo, 0,98, mesmo valor considerado
para os métodos bioanalíticos (124). No entanto, apenas o valor do coeficiente de
correlação não é suficiente para garantir a adequação do ajuste linear à curva de
calibração. Modelos de calibração com alto resíduo no sinal analítico ou pontos mal
121
distribuídos ao longo da faixa de calibração também poderão fornecer um bom
coeficiente de correlação, mesmo que uma função linear não seja a melhor
descrição para o comportamento entre as variáveis dependente e independente
(125). Assim, faz-se necessária a apresentação do gráfico de resíduos de regressão
linear. Os pontos do gráfico devem distribuir-se de forma aleatória em torno da reta
que corresponde ao resíduo zero, formando uma espécie de mancha de largura
uniforme. Dessa forma, é esperado que os erros sejam independentes, de média
nula e de variância constante.
acrescida
de padrão.
Precisão é a avaliação da proximidade dos resultados obtidos em uma série
de medidas de uma amostragem múltipla de uma mesma amostra. Deve ser
demonstrada pelos ensaios de
repetibilidade
e
precisão
intermediária. A
repetibilidade se refere à concordância entre os resultados dentro de um curto
período de tempo com o mesmo analista e mesma instrumentação. A repetibilidade
do método é verificada por, no mínimo, nove determinações, contemplando o
intervalo linear do método, ou seja, três concentrações, baixa, média e alta, com três
réplicas cada, ou mínimo de seis determinações a 100% da concentração do teste.
A precisão intermediária se refere à concordância entre os resultados do mesmo
laboratório, mas obtidos em dias diferentes, com analistas diferentes e/ou
equipamentos diferentes. Neste caso, recomenda-se um mínimo de dois dias
diferentes com analistas diferentes. A precisão pode ser expressa como desvio
padrão relativo ou coeficiente de variação e o valor máximo aceitável deve ser
definido de acordo com a metodologia empregada, a concentração do marcador na
amostra, o tipo de matriz e a finalidade do método, não se admitindo valores
superiores a 5% (79). A precisão, no caso de derivados vegetais e medicamentos
fitoterápicos, não é realizada na presença do placebo, pois este é inexistente. Esta é
realizada apenas com a amostra.
A exatidão pode ser definida como a proximidade dos resultados obtidos pelo
método em estudo em relação ao valor verdadeiro. Deve ser determinada após o
estabelecimento da linearidade, do intervalo linear e da especificidade, sendo
verificada a partir de, no mínimo, nove determinações que contemplem o intervalo
linear do procedimento, ou seja, três concentrações, baixa (80%), média (100%) e
alta (120%), com três réplicas cada (79). Para medicamentos fitoterápicos,
122
recomenda-se o ensaio com adição de padrão, onde o padrão de referência deve
ser adicionado a uma mistura dos componentes da formulação (excipientes +
derivado vegetal) ou amostra do produto final, haja vista que deve ser considerado o
efeito da matriz complexa dos fitoterápicos, e que não existe placebo de derivado
vegetal e de medicamento fitoterápico. Como em uma matriz complexa geralmente
há constituintes que afetam as propriedades da substância a ser determinada, a
ideia é realizar as medidas experimentais nas mesmas condições ou mais próximas
possíveis das condições da matriz, minimizando os efeitos decorrentes desta.
Contudo, o método de adição de padrão deve contemplar concentrações que
estejam contempladas pela faixa de linearidade. A exatidão é expressa pela relação
entre a concentração média determinada experimentalmente e a concentração
teórica correspondente (124).
A robustez de um método analítico é a medida de sua capacidade em resistir
a pequenas e deliberadas variações dos parâmetros analíticos. Indica a confiança
do método durante seu uso normal. No decorrer do desenvolvimento da
metodologia, deve se considerar a avaliação da robustez. Constatando-se a
susceptibilidade do método a variações nas condições analíticas, estas devem ser
controladas e precauções devem ser incluídas no procedimento operacional padrão
(POP) para condução do ensaio (79).
Dependendo do método analítico a ser validado, os fatores que devem ser
considerados são: variação do pH da fase móvel, variação na composição da fase
móvel, diferentes lotes ou fabricantes de colunas, temperatura, fluxo da fase móvel,
diferentes fabricantes de solventes e velocidade do gás de arraste (79).
As diretrizes da RE nº 899/2003, embora tenham sido elaboradas para
aplicação em medicamentos sintéticos, são aplicáveis também, com algumas
adaptações,
aos
medicamentos
fitoterápicos.
Para
estes,
no
entanto,
o
estabelecimento de parâmetros de aceitação do método deve levar em consideração
as peculiaridades dos fitoterápicos enquanto matrizes biológicas complexas (126),
sendo aplicados os valores correspondentes aos métodos bioanalíticos, conforme
anteriormente comentado. Contudo, ainda é preciso que os fitoterápicos sejam
tratados de acordo com suas especificidades e é possível que com o emprego de
uma norma específica para validação de metodologias analíticas aplicadas a estes
produtos isso seja conseguido de forma mais efetiva.
123
7.2.2 Indeferimentos relacionados ao relatório de estabilidade
Comparativamente, o percentual de indeferimentos relacionados ao relatório
contendo os estudos de estabilidade foi maior para as renovações do que para as
novas solicitações de registro. Adicionalmente, tanto para os casos de registro como
para os de renovação, o percentual de indeferimentos relacionados à estabilidade
dos medicamentos fitoterápicos compostos foi superior ao dos medicamentos
fitoterápicos simples. Quando considerados os indeferimentos relacionados à
estabilidade na renovação de registro dos medicamentos fitoterápicos compostos, a
ocorrência chegou a 39% dos casos.
Para todos os casos, os problemas mais comumente detectados foram nos
ensaios de teor, com ocorrência variando de 64% a 80% dos casos relacionados à
estabilidade, e de limites microbianos, de 32% a 47,5%.
É possível notar que, para as renovações, também foram comumente
encontrados problemas relacionados às condições de temperatura, umidade e
frequência em que os estudos foram conduzidos; estudos incompletos e problemas
com a análise qualitativa.
Além dos problemas relacionados à análise quantitativa, principalmente para
os medicamentos fitoterápicos compostos, e aos limites microbianos, discutidos
anteriormente no CQ, a adequação às condições de estudo exigidas pela RE nº
1/2005 foi um problema constante, principalmente para as renovações de registro.
A RE nº 1/2005 revogou a RE nº 398, de 12 de novembro de 2004 que
estabelecia parâmetro de umidade relativa (UR) diferente, 65% ± 5% (77, 127). O
estabelecimento deste valor de UR deve-se ao fato de que no final do ano de 2000,
o ICH alterou a classificação da zona climática IV, clima quente e úmido, de 30°C ±
2ºC/70% ± 5% UR para 30°C ± 2ºC/65% ± 5% UR. A OMS passou a adotar essa
nova classificação, e o Brasil, por meio da RE nº 398/2004 internalizou as condições
estabelecidas para zona IV pela OMS. Contudo, foram apresentados cálculos
baseados em dados meteorológicos, aplicando a metodologia do ICH, que
demonstraram que as atuais condições para estabilidade de longa duração adotadas
pela OMS para a zona IV (30ºC/65% UR) não refletiam as condições climáticas em
muitos países que possuem áreas quentes e muito úmidas, como Brasil, Cuba,
China, Índia e os países que fazem parte do sudeste asiático (128).
124
Assim, os representantes dos países nessas reuniões chegaram a conclusão
que os parâmetros estabelecidos pelo ICH, reconhecidos pela OMS como zona IV,
não atendiam à avaliação da estabilidade nas condições de comercialização e
definiram que os novos parâmetros de temperatura e umidade para a zona IV seriam
de 30°C ± 2ºC/75% ± 5% UR (128). Desse modo e considerando estas condições,
foi publicada a RE nº 1/2005. No entanto, considerando o prazo para adequação, a
Anvisa aceitou até 31 de julho de 2007, estudos de estabilidade de longa duração
com o parâmetro de UR abaixo de 75% (77).
Conforme a RE nº 1/2005, a estabilidade de produtos farmacêuticos depende
de fatores ambientais como temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao
próprio produto como propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e
excipientes farmacêuticos, forma farmacêutica e sua composição, processo de
fabricação, tipo e propriedades dos materiais de embalagem. Assim, os testes de
estabilidade de medicamentos têm a função de prever, determinar ou acompanhar o
seu prazo de validade (77).
A legislação brasileira estabelece que o prazo de validade de um
medicamento a ser comercializado no país é determinado por um estudo de
estabilidade de longa duração e que, por ocasião do registro, poderá ser concedido
um prazo de validade provisório de 24 meses se aprovado o relatório de estudo de
estabilidade de longa duração de 12 meses ou o relatório de estudo de estabilidade
acelerado de seis meses acompanhado dos resultados preliminares do estudo de
longa duração. Além disso, o estudo de estabilidade deve ser executado com o
medicamento em sua embalagem primária. Caso a embalagem primária do
medicamento seja constituída de material impermeável, o fabricante está isento do
controle de umidade durante o estudo (77).
O estudo de estabilidade acelerado, a ser realizado a 40°C ± 2ºC/75% ± 5%
UR, é projetado para acelerar a degradação química e/ou mudanças físicas de um
produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento (77). Os dados
assim obtidos, juntamente com aqueles derivados dos estudos de longa duração,
podem ser usados para avaliar efeitos químicos e físicos prolongados em condições
não aceleradas e para avaliar o impacto de curtas exposições a condições fora
daquelas estabelecidas no rótulo do produto, que podem ocorrer durante o
transporte, por exemplo. O estudo de longa duração, a ser realizado a 30°C ±
2ºC/75% ± 5% UR, é projetado para verificar as características físicas, químicas,
125
biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico durante e, opcionalmente,
depois do prazo de validade esperado. Os resultados são usados para estabelecer
ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de armazenamento. Já
o estudo de estabilidade de acompanhamento, a ser realizado a 30°C ± 2ºC/75% ±
5% UR, é realizado para verificar se o produto farmacêutico mantém suas
características físicas, químicas, biológicas, e microbiológicas conforme os
resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração. Portanto, é
requisito para a renovação de registro de medicamentos, e somente poderá ser
realizado se o produto não sofrer nenhuma alteração após a conclusão do estudo de
estabilidade de longa duração (77). É fundamental demonstrar, através de análise
quantitativa, que a quantidade de marcador se mantém estável durante todo o
estudo e período de validade do medicamento, bem como, através da apresentação
de cromatogramas no período final do estudo de estabilidade, que o perfil
cromatográfico apresentado no tempo zero do estudo não foi consideravelmente
alterado.
De acordo com a RE nº 1/2005, a frequência para realização dos testes é a
seguinte: estudo acelerado - 0, 3 e 6 meses para doseamento, quantificação de
produtos de degradação, dissolução (quando aplicável) e pH (quando aplicável), e,
para as demais provas, deve-se apresentar estudo aos 6 meses, comparativo ao
momento zero; estudo de longa duração: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses para
doseamento, quantificação de produtos de degradação, dissolução (quando
aplicável) e pH (quando aplicável), e, para as demais provas, deve-se apresentar
estudo no prazo de validade requerido, comparativo ao momento zero, e; estudo de
acompanhamento: a cada 12 meses deverão ser realizados todos os testes de um
relatório de estudo de estabilidade (77).
Em caso de medicamentos com mesma formulação, mas com tamanhos de
recipientes diferentes, os extremos devem ser avaliados, considerando as várias
características do recipiente que podem afetar a estabilidade do produto (espessura
da parede do recipiente, área de superfície do volume envasado, taxa de
o assumir que qualquer nível
intermediário é representado pelos extremos. Ainda, conforme plano de estudo de
estabilidade reduzido de medicamentos, a necessidade de realização de estudo
apenas com extremos se aplica à mesma formulação com concentração de ativo
diferente e volumes envasados diferentes (129).
126
Para o estudo de estabilidade de medicamentos fitoterápicos é aceita uma
variação no cont
e análise da liberação do lote
e não são solicitados os testes de produtos de degradação e dissolução. Contudo,
devem ser apresentados os resultados para o teste de desintegração (130). Tais
isenções devem-se ao fato de a execução destes testes ser um tanto quanto
complexa para a aplicação a medicamentos fitoterápicos, quando considerado que a
matéria-prima para estes medicamentos contém centenas de substâncias químicas,
algumas delas presentes em concentrações muito baixas, sendo que muitas não são
identificadas (113). Além disso, não haveria como saber se os produtos de
degradação seriam o próprio marcador, ou seja, as centenas de substâncias
químicas que formam o fitocomplexo, ao se degradarem, poderiam ser responsáveis
pela formação do próprio marcador (131).
Também não é solicitado teste de fotoestabilidade, caso a empresa comprove
que o medicamento é protegido da luz durante a produção, além de possuir
embalagem que impeça a passagem de luz (130).
7.2.3 Indeferimentos relacionados à segurança e eficácia
Os indeferimentos relacionados à comprovação de segurança e eficácia são
praticamente semelhantes para registro (21,5%) e renovação (19%). Contudo, foi
verificado que a frequência de ocorrência de indeferimentos deste tipo é mais
pronunciada em relação aos medicamentos fitoterápicos compostos, chegando a ser
a principal razão de indeferimento das novas solicitações de registro de
medicamentos fitoterápicos compostos (42% dos casos). Isso pode ser devido à
dificuldade de se encontrar dados disponíveis na literatura e de se aplicar
informações de tradicionalidade de uso a associações, e ainda, de se comprovar
cientificamente a racionalidade das associações de espécies vegetais em um
medicamento. Para as renovações de registro, a não comprovação da segurança,
eficácia e racionalidade das associações chega a 35,5% dos casos de
indeferimentos relacionados à segurança e eficácia.
127
Para as novas solicitações de registro, as razões de indeferimento estão
ligadas, em ordem decrescente de frequência de ocorrência, a:
medicamentos fitoterápicos de registro sim
técnico-científica, ensaios pré-clínicos e clínicos, tradicionalidade de uso e
racionalidade da associação.
E para as renovações de registro, a ordem de frequência decrescente das
razões de indeferimento é a seguinte: pontuação em literatura técnico-científica,
ensaios pré-
Infelizmente, como não há qualquer registro pela Anvisa, além do processo
físico, da forma escolhida pelas empresas durante o registro e/ou renovação de
cada medicamento fitoterápico para comprovação de sua segurança e eficácia, não
há como contabilizar a proporção de indeferimentos para cada uma dessas opções e
nem apontar a opção mais utilizada. Contudo, considerando que a maioria dos
medicamentos fitoterápicos com o maior número de registros é produzida a partir de
essa seja a forma mais empregada para se comprovar
a segurança e eficácia desses medicamentos.
7.2.3.1 A
fitoterápicos de registro sim
epois, com a
publicação, em 2004, da RE nº 89/2004, passou a figurar com 34 espécies, e hoje,
como IN nº 5/2008, possui 36 espécies.
Pa
mentos
perfil de indicações terapêuticas de interesse, segurança e eficácia comprovadas,
marcador definido e dose (posologia) definida em função do marcador.
Conforme estabelecido pela própria Anvisa, esta lista poderá ser revisada
periodicamente e novas plantas podem ser incluídas, com o avanço de estudos
128
científicos comprovando a segurança e eficácia das mesmas. Além disso, sugestões
de inclusões e exclusões de plantas podem ser enviadas à Anvisa para análise.
Dentre as espécies constantes da Renisus (38), apenas 13 fazem parte da
,
,
,
,
,
,
Além de
,
,
,
,
e
,
.
, mais três espécies que integram a lista de
financiamento pelo SUS (106) não fazem parte da
:
e
,
.
Portanto, considerando ser a Renisus e a lista de financiamento pelo SUS
prioridades para o país, é importante que seja avaliada a possibilidade de inclusão
pela Anvisa do maior número possível de espécies constantes destas listas, na
7.2.3.2 A
Sobre a comprovação de segurança e eficácia através de pontuação em
literatura técnico-
Lista de referências bibliográficas para avaliação de
era composta, quando da RDC
nº 17/2010, por 15 referências. Com a publicação da RE nº 88/2004, a lista passou a
figurar com 17 referências, e atualmente, a IN nº 5/2010 é composta por 35
referências que podem ser utilizadas para comprovar a segurança e eficácia de
medicamentos fitoterápicos.
Conforme dito anteriormente, a IN nº 5/2010 é composta por três grupos de
referências (grupos A, B e C) e a cada um destes grupos é atribuída uma pontuação
de acordo com o nível de evidências apresentadas pelo conjunto da obra. Assim, no
Grupo A, composto por sete obras, estão aquelas que apresentam o melhor nível de
evidência dos dados clínicos e toxicológicos de plantas medicinais e fitoterápicos.
129
No Grupo B, também composto por sete obras, estão aquelas que apesar de sua
qualidade científica ser amplamente reconhecida, apresentam dados mais limitados
sobre a eficácia clínica e segurança dos produtos, geralmente baseados em uma
revisão mais restrita dos dados disponíveis. E, finalmente, no Grupo C, que
compreende 21 obras, estão aquelas com um menor peso de evidência sobre
segurança e eficácia.
A comprovação de eficácia, ou seja, a soma de seis pontos, deve ser atingida
para cada indicação terapêutica solicitada, sendo que, quando a comprovação da
segurança e eficácia for feita pontuando-se apenas com referências da "Lista de
referências bibliográficas para avaliação de segurança e eficácia de medicamentos
fitoterápicos", pelo menos uma referência deve compreender informações de
estudos em seres humanos. Já no caso de a pontuação ser feita apenas com
publicação técnico-científica indexada, no mínimo 50% da pontuação obtida deverá
originar-se de informações de estudos em seres humanos. E ainda, quando uma
referência apenas remete à informação de outra já pontuada, é considerada apenas
a pontuação da referência já citada e pontuada (72).
É importante salientar que para que a pontuação seja obtida, as obras
apresentadas devem referir-se ao derivado vegetal e não a um componente de
origem natural isolado; que este derivado esteja padronizado, ou que, ao menos
indique a relação droga vegetal:derivado; e ainda, que o derivado empregado na
produção do medicamento a ser registrado seja obtido a partir do mesmo solvente
indicado na referência utilizada (72).
Portanto, não é o simples fato de uma determinada espécie vegetal estar
presente em uma das obras da IN nº 5/2010 que lhe garante a pontuação referente a
ela. Cada informação, como indicação terapêutica, presença de referências clínicas,
posologia, dados toxicológicos, farmacológicos, entre outras, é minuciosamente
avaliada, podendo a referência ser aceita ou não, dependendo da espécie e das
informações que são extrapoladas da referência para o produto que se pretende
registrar.
Um dos grandes entraves para o registro de derivados nativos da flora
brasileira a partir desta lista, é que no grupo A, o de mais alto nível de evidências, e
o que soma mais pontos, não há nenhuma referência nacional, o que dificulta a
comprovação de segurança e eficácia de espécies nativas.
130
7.2.3.3 Os estudos de tradicionalidade de uso e etnofarmacológicos
O estudo etnofarmacológico constitui a exploração científica interdisciplinar
dos agentes biologicamente ativos, tradicionalmente empregados ou observados
pelo homem. A abordagem etnofarmacológica consiste em combinar informações
adquiridas junto a usuários da flora medicinal (comunidades e especialistas
tradicionais), com estudos químicos e farmacológicos. O método permite a
formulação de hipóteses quanto às atividades farmacológicas e às substâncias
ativas responsáveis pelas ações terapêuticas relatadas (132).
O reconhecimento do uso tradicional como parte da comprovação da eficácia
e segurança de produtos naturais é previsto em algumas legislações internacionais,
como no Canadá, México, Austrália e Comunidade Européia, e recomendado pela
OMS desde a Conferência de Alma Ata (1978). Além disso, é uma das diretrizes da
PNPMF. No entanto, ao contrário do que ocorre hoje no Brasil, nestes países, os
produtos registrados como base na tradição de uso não se enquadram na categoria
de medicamentos, havendo restrições às alegações que podem ser feitas para os
mesmos (132).
Em geral, a etnofarmacologia deve caracterizar o início da pesquisa,
orientando o pesquisador sobre a melhor forma de uso da planta e das possíveis
indicações terapêuticas que a espécie vegetal possui, sendo necessário que a
mesma seja estudada cientificamente, tanto do ponto de vista químico como
farmacológico, para que se possa comprovar sua segurança e eficácia (132).
Portanto, o uso tradicional é analisado como mais uma forma de subsidiar a
segurança e eficácia, sendo necessária a complementação destes dados com
estudos toxicológicos e farmacológicos ou dados destes na literatura.
A RDC nº 14/2010 estabelece que os medicamentos que tenham sua
segurança e eficácia comprovadas pela tradicionalidade de uso cumpram com os
seguintes critérios:
a) Indicação de uso episódico ou para curtos períodos de tempo - a alegação
terapêutica do medicamento deve ser para uma doença de uso episódico e não
deve abranger aquelas que requerem uso contínuo da medicação;
131
b) Indicação para doenças de baixa gravidade - medicamentos que tenham
sua segurança e eficácia validadas com base no uso tradicional não podem ser
indicados para doenças graves ou severas;
c) Coerência das indicações terapêuticas propostas com as comprovadas
pelo uso tradicional - deve ser apresentada mais de uma referência para cada
indicação terapêutica proposta para o medicamento. Não havendo entendimento de
que haja coerência dos dados apresentados com a indicação terapêutica proposta,
devem ser apresentados resultados de testes pré-clínicos farmacológicos ou
estudos de caso;
d) Ausência de risco tóxico ao usuário - é necessária a avaliação toxicológica,
no mínimo pré-
-
clínica de fitoterápicos (66) ou a apresentação de dados pré-clínicos em literatura
científica. Para este caso, devem ser apresentados todos os testes exigidos para os
estudos de toxicidade aguda e subcrônica, considerando que o período de tempo
proposto de uso para o produto deve ser curto, e não apenas a DL 50;
e) Ausência de grupos ou substâncias químicas tóxicas, ou presentes dentro
de limites comprovadamente seguros
devem ser apresentados dados, como
prospecção fitoquímica do derivado vegetal, mostrando que o mesmo não possui
substâncias químicas reconhecidamente tóxicas, como, no mínimo, alcalóides
pirrolizidínicos, harmala, eritrínicos, glicosídeos cianogênicos e cardiotônicos, em
concentração que cause dano ao usuário; e
f) Comprovação de continuidade de uso seguro por período igual ou superior
a 20 anos
devem ser apresentadas informações que mostrem que a espécie
vegetal proposta como ativo para o medicamento fitoterápico, ou associações de
espécies vegetais, tem um uso superior a esse período, como, por exemplo, estudos
etnofarmacológicos, referências em publicações, monografias, dissertações e teses
defendidas, artigos publicados, documentos de agências regulatórias internacionais,
citações em livros, como farmacopeias, mementos e guias fitoterapêuticos, presença
em listas oficiais de programas de fitoterapia em municípios e estados e
levantamentos de uso dos produtos nesses programas. Para os casos de renovação
de registro do medicamento, podem ser apresentadas todas as informações
anteriormente citadas e ainda, comprovantes de registro e renovação (certificados,
publicação no DOU ou notas fiscais), além de parte do relatório técnico que mostre
que não houve modificações na composição do produto e nas indicações
132
terapêuticas propostas, devendo também ser apresentado um relatório da empresa,
com parecer conclusivo que mostre que, ao longo desses anos, não existiram
relatos de reações adversas graves e/ou efeitos colaterais graves e/ou intoxicações
diretamente ligadas ao uso do medicamento nas condições recomendadas. Para as
associações, é necessário apresentar os dados referentes à associação e não às
espécies vegetais em separado. Os dados apresentados podem ser de uso da
espécie vegetal ou do medicamento no Brasil ou em outros países.
Para fazer uso de uma informação tradicional para comprovar a segurança e
eficácia de um medicamento fitoterápico, é necessário que informações de
dosagem, via de administração recomendada e método de preparação sejam
semelhantes àquelas tradicionalmente utilizadas. Os estudos etnofarmacológicos
estão lastreados no uso da planta medicinal, principalmente na forma de infusos e
decoctos. Portanto, para que um produto possa ser avaliado considerando este
aspecto, este deve seguir o mais proximamente possível a forma de uso tradicional,
pois seu perfil químico poderá ser bastante diferente do perfil utilizado no uso
tradicional, dependendo da forma e tipo de extração utilizada para obtenção do
derivado (132).
Quando um medicamento fitoterápico é registrado com base no uso
edicamento
registrado com base no uso tradicional, não sendo recomendado seu uso por
deverá constar na bula, embalagem e material publicitário do
medicamento (9).
7.2.3.4 Os ensaios clínicos com medicamentos fitoterápicos
As boas práticas clínicas devem ser aplicadas em todos os estágios de
experimentações clínicas para assegurar que os requisitos de qualidade e de ética
sejam contemplados (133). O guia para realização de pesquisa clínica publicado
pela Anvisa determina que, antes da realização de cada pesquisa, as propostas de
estudos sejam aprovadas pela Anvisa com a emissão do Comunicado Especial
(CE). Esse documento é necessário para a execução de protocolo de pesquisa no
133
Brasil de produtos que venham a ser registrados como medicamentos. Essa norma
se aplica a todas as pesquisas clínicas com medicamentos Fase I, II e III que
possam subsidiar registros e alterações pós-registro de medicamentos. Assim,
qualquer pesquisa clínica com espécies vegetais e seus derivados que venha a ser
utilizada para registro de medicamentos fitoterápicos deverá ter a anuência prévia da
Anvisa. Deve ser solicitada, ainda, a autorização do Comitê de Ética em pesquisa
antes do início do estudo, de modo a resguardar a população submetida a ele (82).
Ao contrário dos medicamentos sintéticos, quimicamente definidos, de forma
geral, as plantas medicinais e os fitoterápicos têm sido utilizados pela humanidade
muito antes de passarem por avaliações experimentais clínicas. No sentido de
aproveitar estas informações em protocolos para a avaliação desses produtos, é
importante que a composição química e a forma de fabricação mimetizem a
formulação utilizada tradicionalmente.
Os ensaios clínicos Fase I e II com medicamentos fitoterápicos são realizados
com um número reduzido de participantes e sob supervisão médica rigorosa. Os
ensaios de Fase III são executados com maior número de pacientes e frequentemente são realizados antes do registro e do uso do medicamento fitoterápico pela
população. Na prática, isto geralmente significa que é preciso realizar os mesmos
procedimentos necessários para os ensaios de Fases I e II, mas com maior número
de sujeitos de pesquisa. Deve-se também garantir que, para todas as fases dos
ensaios clínicos, técnicas estatísticas sejam aplicadas para assegurar que o
tamanho da amostra seja suficiente para satisfazer os objetivos fundamentais do
estudo (133).
Assim, os estudos de Fase I são projetados para determinar a segurança
associada a doses crescentes em voluntários saudáveis, como um teste preliminar
dos estudos de Fases II e III. Além disso, os estudos de Fase I avaliam os
mecanismos de ação e a ocorrência de efeitos tóxicos (133).
Os estudos de Fase II avaliam a eficácia de uma faixa de doses em indivíduos
que apresentam a doença. São tipicamente iniciados a partir da determinação da
dose máxima tolerada, previamente determinada em indivíduos saudáveis, na Fase I
(133).
Os estudos de Fase III são experimentos expandidos da segurança e da
eficácia. São realizados após a constatação de evidências preliminares sugerindo
que existe eficácia para a intervenção. Seu objetivo é obter informações adicionais,
134
que são necessárias para uma ampla avaliação da relação risco-benefício na
intervenção e fornecem uma base adequada para o uso clínico do produto. Estudos
da Fase III geralmente incluem um número maior de participantes (várias centenas
ou milhares) e podem envolver populações humanas com características mais
diversificadas do que aquelas utilizadas nos estudos de Fase II. Exigem comparação
estatística entre grupo de intervenção e grupo que recebe o tratamento padrão
(controle positivo) e/ou grupo de intervenção e grupo que recebe placebo (controle
negativo) (133).
Os estudos de Fase I que utilizam voluntários saudáveis são geralmente
desnecessários para plantas medicinais e fitoterápicos de uso tradicional. O uso
humano
prévio
envolvendo
informações
tradicionais
de
doses
geralmente
proporciona uma razoável confiança em que tais doses possam ser administradas
com segurança a um pequeno número de participantes cuidadosamente
monitorados nos experimentos de Fase II (133).
Para alguns fitoterápicos pode existir pesquisa anterior que determine a
melhor dose para o tratamento. Para outros, estudos de Fase II envolvendo doses
variadas serão necessários antes de se iniciarem os estudos mais extensos de Fase
III. Consequentemente, se a literatura científica não apresentar dados sobre
avaliação de doses variadas, o pesquisador deve primeiramente executar ensaios
de Fase II para gerar esses dados (133).
Para estudos com doses variadas, devem ser aplicadas técnicas estatísticas
para que sejam obtidos exemplos de esquemas de variação de dose e então torne
possível a definição do esquema que melhor irá atender às necessidades do
problema clínico em questão (133).
A informação quanto à provável segurança do produto para a população mais
ampla deve ser fornecida pela equipe responsável pelo estudo, e o protocolo da
Fase III deve incluir uma nova avaliação dos parâmetros de segurança. Outra razão
para reexaminar os parâmetros de segurança é a maior probabilidade de
identificação de eventos adversos raros devido ao maior número de participantes
incluídos na Fase III.
Todos os princípios éticos fundamentais para a participação humana em
pesquisas aplicam-se igualmente aos medicamentos fitoterápicos e às pesquisas
envolvendo esses compostos. O consentimento livre e esclarecido dos participantes
deve ser obtido, a seleção dos sujeitos deve ser equitativa, os riscos e os benefícios
135
devem ser ponderados e claramente favoráveis aos potenciais participantes, e o
projeto experimental deve ser elaborado dentro do rigor científico e ético (80, 81).
7.2.4 Indeferimentos relacionados à certificação em boas práticas de
fabricação e controle
Os números de indeferimentos relacionados à ausência de comprovação do
atendimento às exigências das BPFC foram relativamente altos e bem semelhantes
para registro (18,5%) e renovação (16,5%).
Como não foi feita análise dos relatórios de inspeção para certificação em
BPFC, não há como tecer considerações a respeito de suas particularidades.
Ressalta-se, no entanto, que foram aqui enquadrados os casos de empresas que,
no momento da análise da solicitação de registro ou renovação encontravam-se: 1)
em situação insatisfatória após inspeção; 2) em exigência, sendo que estas não
tiveram o CBPFC concedido por razão de haver pendências técnicas referentes às
BPFC a serem cumpridas; 3) com o CBPFC vencido e não haviam ainda solicitado
sua renovação; e 4) interditadas.
É importante ressaltar que toda a análise realizada neste trabalho considerou
o período de vigência da RDC nº 210/2003 (73), e que, em abril de 2010, logo após
a publicação da RDC nº 14/2010, foi publicada nova norma que dispõe sobre as
BPFC de medicamentos, a RDC nº 17/2010 (74).
Entre as novidades apresentadas pela RDC nº 17/2010, está um título
exclusivo para medicamentos fitoterápicos que complementa as BPFC de
medicamentos, considerando a necessidade de direcionamento específico do
controle de medicamentos fitoterápicos.
A norma exige, dentre outros aspectos, que para cada etapa de produção,
exista um responsável habilitado, com experiência e conhecimento específico para
trabalhar a especificidade do material vegetal, seus derivados e do medicamento
fitoterápico.
136
7.2.5 Indeferimentos relacionados ao relatório técnico
O relatório técnico esteve entre as razões de indeferimento de 17% das
solicitações de registro e 18,5% das solicitações de renovação.
A bula foi a principal razão de indeferimento relacionado ao relatório técnico,
tanto para registros como renovações. Inúmeras foram as alegações imputadas a
muitos dos medicamentos e para as quais não há dados na literatura científica ou
informações de tradicionalidade de uso que as suportem. Também foi comumente
detectado ausência de racional posológico, falta de informações mínimas exigidas
pela legislação, ausência de frases obrigatórias e informações de interações
medicamentosas para casos já comprovados e descritos na literatura.
Inúmeros são os relatos da comunidade científica de descumprimento da
legislação vigente e da falta de homogeneidade nas bulas dos medicamentos
fitoterápicos disponíveis no mercado (134-137). Esses relatos apontam a existência
de textos de bula longos, com informações sem comprovação e ausência de efeitos
adversos e interações medicamentosas, além de falta de padronização quanto à
posologia, informações aos usuários, como indicações de uso, efeitos adversos e
interações medicamentosas entre bulas de medicamentos fitoterápicos diferentes,
porém, obtidos a partir de um mesmo derivado vegetal (134-137).
Conforme dados de Caldeira e colaboradores (2008), em uma análise da
evolução histórica das bulas de medicamentos no Brasil, entre 1946 e 2006, o
número de itens obrigatórios nos textos de bula aumentou e sua descrição também
foi aprofundada, sem, no entanto, conseguir com que se efetivasse a padronização
da informação para os medicamentos com o mesmo princípio ativo (135).
O fato é que os textos de bula são analisados e passíveis de exigência como
qualquer outro item previsto na RDC nº 14/2010. Entretanto, como há quatro formas
de se comprovar a segurança e a eficácia, é possível que exista no mercado
diversos medicamentos fitoterápicos registrados com base no mesmo derivado
vegetal, mas com diferentes perfis de uso, ou seja, diferentes indicações, posologias
e restrições de uso.
Nesse sentido, em 2008, a Anvisa optou por padronizar as informações
fornecidas sobre medicamentos fitoterápicos à população e aos profissionais de
saúde por meio de bulas, e publicou a RDC nº 95/2008 (70). A norma previa a
137
padronização dos textos de bula para derivados de 13 espécies vegetais (
e
),
selecionadas entre as mais registradas e constantes do registro simplificado. Além
de padronizar as informações disponíveis, a RDC nº 95/2008 visava promover o uso
racional destes medicamentos. Em 2009, a RDC nº 95/2008 foi revogada pela RDC
nº 47/2009 (71), que atualizou a forma e o conteúdo dos textos de bula de
medicamentos, mantendo os textos das bulas-padrão que foram adequados quanto
à sua forma. As 13 bulas-padrão e mais outras cinco, posteriormente publicadas
(
), estão hoje disponíveis no portal da Anvisa, no bulário
eletrônico. Os fabricantes de medicamentos fitoterápicos simples obtidos a partir
destas 18 espécies devem adotar integralmente os textos das bulas-padrão,
conforme disposto no bulário eletrônico da Anvisa.
Os textos de bulas foram elaborados pelo corpo técnico da COFID e
revisados pela Câmara Técnica de Fitoterápicos (Catef). Os textos padronizados só
podem ser modificados em dois casos: quando da republicação da norma, que pode
ocorrer por iniciativa da Anvisa ou por solicitação de qualquer interessado; e quando
forem apresentados estudos clínicos específicos para o produto conforme disposto
na RDC nº 47/2009.
Os outros medicamentos fitoterápicos que ainda não tiveram suas bulas
padronizadas devem, de acordo com as informações comprovadas no momento do
registro ou renovação, seguir a RDC nº 47/2009 em forma e conteúdo. Para tanto, é
importante destacar que dentre outras informações, as bulas devem:
- informar a parte da planta medicinal utilizada, a composição do
medicamento, indicando a relação real, em peso ou volume, da matéria prima
vegetal e a correspondência em marcadores e/ou princípios ativos;
- apresentar somente indicações terapêuticas, modo de ação e ação
esperada comprovados junto a Anvisa no momento do registro ou renovação;
- apresentar os efeitos adversos, interações e contra-indicações relatados em
literatura e aprovados no momento do registro ou renovação; e,
138
- a posologia e a via de administração devem coincidir com aquelas
referenciadas pela literatura, pela IN nº 5/2008, pelo uso tradicional ou conforme
esquema adotado em ensaios clínicos.
Problemas relacionados à rotulagem também estiveram entre as principais
causas de indeferimentos. Alguns dos problemas encontrados foram: ausência de
nomenclatura botânica nas embalagens, referências a
congêneres, empregos de elementos de natureza promocional e de propaganda,
ausência de modo de uso e dos cuidados de conservação do medicamento e
designação incorreta quanto à restrição de venda do produto.
É importante salientar que a presença na rotulagem de informações como
nomenclatura botânica, modo de uso e cuidados de conservação são fundamentais
para o correto uso, manutenção da estabilidade e identificação do medicamento
fitoterápico, tendo em vista que inúmeros deles são de venda isenta de prescrição
médica.
Além disso, quaisquer informações que possam transmitir ao consumidor a
ideia de produto inócuo ou possuidor de propriedades especiais não são permitidas.
Não podem constar da rotulagem informações que possibilitem interpretação
errônea quanto à origem, procedência, natureza, composição ou qualidade, ou que
atribuam ao produto, finalidades ou características diferentes daquelas que
realmente possuam (46). Estão proibidas, nos rótulos de quaisquer medicamentos, a
inclusão de selos, marcas nominativas, figurativas ou mistas de instituições
governamentais, entidades filantrópicas, fundações, associações e sociedades
médicas, organizações não-governamentais, associações que representem os
interesses dos consumidores ou dos profissionais de saúde e selos de certificação
de qualidade, exceto se exigidos em normas específicas; e a inclusão de imagens
ou figuras que remetam à indicação do sabor do medicamento (76).
O emprego de figuras é permitido desde que tenham caráter de orientação
sobre o modo de uso do medicamento; neste caso, é válido o emprego de figuras
anatômicas (76), ou ainda, da espécie vegetal que deu origem ao medicamento.
Com a publicação da RDC nº 71/2009, torna-se obrigatória a apresentação do
nome do medicamento em Braille em suas embalagens secundárias, fazendo com
que haja maior acessibilidade e segurança no uso dos medicamentos por portadores
de deficiência visual (76).
139
Além disso, os rótulos deverão trazer alertas sobre cuidados de conservação
após preparo do medicamento ou tempo de validade reduzido após abertura de sua
embalagem. A inclusão de mecanismos de identificação e segurança que
possibilitem o rastreamento do produto desde a fabricação até o momento de
dispensação também está prevista na norma (76).
Entretanto, a análise realizada neste trabalho não contemplou estas últimas
exigências da RDC nº 71/2009, pois as empresas ainda se encontram em período
de adequação a esta norma (138).
As propostas de nomes comerciais apresentadas pelas empresas também
estiveram entre as principais razões de indeferimentos, principalmente para as
novas solicitações de registro.
A RDC nº 71/2009 revogou parte da RDC nº 333, de 19 de novembro de
2003, sua antecessora, que ainda está vigente quanto às regras relacionadas a
nomes comerciais de medicamentos, em conjunto com o disposto na Lei nº
6.360/1976 e no Decreto nº 79.094/1977 (46, 47, 139).
Especificamente no que diz respeito aos nomes adotados para medicamentos
fitoterápicos, a RDC nº 333/2003 estabelece a possibilidade de se adotar o nome
popular da espécie vegetal que lhe deu origem ou sinônimo usual na literatura
técnica, e que na falta destes, poderá ser adotada uma parte da nomenclatura
botânica associada ao nome da empresa (139).
Além disso, o nome comercial não pode causar confusão ou semelhança com
quaisquer letras ou números na forma impressa, manuscrita ou falada, e também
não são permitidas no
edicamento n
que transmitam ao consumidor ideia de produto inócuo ou possuidor de
propriedades especiais. Também não é permitido, como parte da marca ou nome
comercial, expressões que valorizem uma ação terapêutica, induzindo o consumidor
a acreditar que este medicamento tenha um efeito terapêutico maior que outro
medicamento com mesmos princípios ativos e concentrações, a não ser que a
empresa apresente ensaios clínicos comprovando maior eficácia, mantendo os
mesmos níveis de segurança (139). Deste modo, e considerando o disposto na
Portaria nº 34, de 20 de dezembro de 1966, que proíbe o uso das expressões
"concentrado", "forte", "fraco", e de outras com o mesmo propósito para identificação
de uma especialidade farmacêutica apresentada em diferentes concentrações (140),
140
o emprego dos complementos de marca
permitido.
É importante também observar a possibilidade de o nome escolhido vir a
induzir o consumidor ou o profissional de saúde a erro, por se assemelhar a outro
nome já existente no mercado. Por este motivo, é necessário que haja uma distinção
em pelo menos três letras, com relação ao nome de outro medicamento já
comercializado (46, 139).
Problemas relacionados à restrição de uso e venda tiveram uma participação
pequena nos indeferimentos, mas merecem que algumas considerações seja feitas.
Conforme informado anteriormente, a restrição de uso e venda é definida pela
RDC nº 138/2003 (83). Contudo, para os medicamentos fitoterápicos que forem
registrados
IN nº 5/2008 (69), a descrição da restrição de uso e venda encontra-se disposta na
norma, já que a indicação terapêutica é padronizada para cada uma das espécies.
Os medicamentos fitoterápicos que não forem registrados pela lista de registro
simplificado, devem seguir as determinações da RDC nº 138/2003. Caso seja
solicitado registro para um medicamento fitoterápico cuja espécie vegetal esteja
presente na IN nº 5/2008, mas seja apresentada outra forma de comprovação de
segurança e eficácia, ou seja, possuam indicações terapêuticas diferentes, o mesmo
seguirá o disposto na RDC nº 138/2003, podendo figurar com restrição diferente
daquela determinada pela IN nº 5/2008.
Para os medicamentos em que suas classes terapêuticas estiverem descritas
na RDC nº 138/2003, sua classificação de venda deverá ser como isenta de
prescrição médica. Todas as classes não previstas nesta norma devem ter sua
venda restrita à apresentação, ou ainda, à retenção de receita médica, dependendo
da indicação terapêutica alegada para o medicamento (83, 115).
7.2.6 Indeferimentos relacionados ao relatório documental
O relatório documental esteve entre as razões de indeferimento de apenas 11
solicitações de registro e 10 solicitações de renovação de registro. Dois terços
destes indeferimentos foram motivados pelo preenchimento incorreto dos FPs.
141
Os FPs devem conter todas as informações sobre a composição do produto
(matéria(s)-prima(s) ativa(s) e excipiente(s)), nome comercial, forma farmacêutica,
embalagens, restrição de venda, prazo de validade e cuidados de conservação. É
importante ressaltar que características essenciais da(s) matéria(s)-prima(s) ativa(s),
tais como tipo de extrato, parte da planta utilizada e teor de marcador(es), também
devem ser informadas. Os cuidados de conservação e prazo de validade devem ser
aqueles confirmados no estudo de estabilidade, e a restrição de venda deve
obedecer à norma específica (83).
7.2.7 Indeferimentos relacionados ao relatório de produção
O relatório de produção esteve entre as razões de indeferimento de apenas
três solicitações de registro e 11 solicitações de renovação de registro. Quase todos
os casos foram motivados pela não apresentação das metodologias de controle do
processo produtivo.
Alinhado com as normas de garantia da qualidade, o acompanhamento de
todo o processo de produção de um medicamento, desde a aquisição da matériaprima até sua transformação em produto acabado, faz parte da rotina aplicada à
diminuição dos riscos, muitos dos quais não podem ser detectados apenas através
da análise dos produtos acabados (74). Além disso, as técnicas de CQ que farão
parte do controle em processo, além dos equipamentos e materiais empregados,
deverão ser conhecidas, de forma a permitir uma avaliação quanto à possibilidade
de contribuírem efetivamente para a qualidade final desejada para cada
medicamento (104).
142
7.3 A ATUALIZAÇÃO DA NORMA: CONTRIBUIÇÕES E PARTICIPAÇÃO NA
CONSULTA PÚBLICA Nº 31/2009
A legislação sanitária brasileira para o registro de medicamentos fitoterápicos
é considerada exigente (111, 141). Dessa forma, considerando o mercado de
plantas medicinais e fitoterápicos e ainda, todas as discussões, grupos de trabalho e
atores envolvidos na PNPMF e na PNPIC, era esperado um volume considerável de
participações e contribuições à CP nº 31/2009.
Contudo, após período em que a CP esteve aberta à participação, a Anvisa
contabilizou o recebimento de contribuições de apenas 20 participantes. Destas
contribuições, as de cinco dos participantes não se aplicavam ao assunto em
discussão, o registro de medicamentos fitoterápicos. Todas elas tratavam de
assuntos relacionados ao processamento e manipulação de plantas medicinais e
fitoterápicos, discutidos pela Anvisa em outra proposta de norma, publicada por meio
da CP nº 85, de 10 de agosto de 2010 (142).
Este número mostra como ainda é incipiente a participação das diversas
representatividades do setor de plantas medicinais e fitoterápicos e da população
brasileira junto ao órgão regulador. Considerando que a proposta visa a
regulamentação de interesses nobres e relativamente poderosos, seria razoável
contar com uma participação mais expressiva, conferindo legitimidade ao processo.
Ainda mais, ao se considerar que ações relacionadas a medicamentos fitoterápicos
envolvem diferentes áreas de atuação, como meio ambiente, química, farmacologia,
toxicologia, agronomia, tecnologia farmacêutica, entre outras.
Neste sentido e considerando que as ações de Vigilância Sanitária
perpassam diversas áreas do conhecimento, Neto e colaboradores (2006) (39)
foram categóricos ao afirmar que estas não devem ser baseadas apenas no aparato
legal, mas na articulação deste com o conhecimento implícito das questões
relacionáveis às atividades desse campo. Os autores ainda afirmam que:
... ação de Vigilância Sanitária deve sempre ser balizada pela regra (lei,
portaria, resolução, ou outra hierarquia legislativa) e esta deve ser fruto do
conhecimento. O conhecimento que suporta a regra sanitária deve ser
produzido a partir de um espaço cooperativo entre a Vigilância Sanitária e a
sociedade, cooperação ainda a ser construída. Nos órgãos de Vigilância
Sanitária não é possível encontrar todo o conhecimento necessário no
enfrentamento de realidades cada vez mais complexas e de riscos
sanitários oriundos de novas tecnologias introduzidas nos processos
143
produtivos de bens e serviços, por exemplo. A articulação de produção de
saberes na área entre universidades, institutos de pesquisas, setor
regulado, nas organizações da sociedade é o desafio para uma atuação
mais presente e consistente desta política de proteção (39).
Desta forma, a participação popular e dos diversos setores da sociedade é
um processo que deve ser capaz de desenvolver a cidadania e induzir o
compromisso com o interesse público na saúde.
Os resultados deste levantamento mostraram também que a maioria das
contribuições é proveniente das regiões Centro-Oeste e Sudeste. Esse dado pode
ser justificado por outro que é apresentado em seguida, onde a maioria das
contribuições recebidas são advindas de associações ou entidades representativas
do setor regulado, ou ainda, em segundo lugar, de órgãos ou entidades do Governo
(federal, estadual ou municipal). Como a maioria das associações e entidades
representativas do setor industrial farmacêutico se concentra na região Sudeste,
mais especificamente em São Paulo, e a maioria dos órgãos ou entidades do
Governo (federal) está em Brasília, e ainda, tendo em vista a importância para o
setor industrial farmacêutico de sua atuação junto ao órgão regulador e que boa
parte dos atores envolvidos na PNPMF e na PNPIC são servidores de entidades
governamentais federais com sede em Brasília, já seria esperada uma participação
considerável destes segmentos e regiões.
Um fato interessante é que não houve contribuições da região Norte. Região
que possui uma das maiores biodiversidades do planeta e com extenso
conhecimento tradicional do poder curativo das espécies vegetais, que vem
chamando a atenção de pesquisadores nacionais e internacionais. Uma das razões
pode ser a baixa ocorrência naquela região de indústrias farmacêuticas com
medicamentos fitoterápicos registrados.
Atualmente, comissões trabalham junto a Anvisa, assessorando-a em quase
todas as áreas. No caso específico dos fitoterápicos, a Agência conta com a Catef
(143) e com os Comitês Técnicos Temáticos (CTT) de Plantas medicinais, de
Marcadores e padrões de referência de produtos fitoterápicos e de Apoio à PNPMF
(144), ambos pertencentes à FB. Estas comissões são formadas em sua maioria por
professores universitários e profissionais de saúde que assessoram a Agência na
regulamentação
de
plantas
medicamentos fitoterápicos.
medicinais,
drogas
vegetais,
fitoterápicos
e
144
Entretanto, apesar da necessidade e da abertura possibilitada pela Anvisa, os
dados deste levantamento refletem que nesta CP a participação da academia,
instituições de ensino e pesquisa, e de profissionais de saúde, foi relativamente
baixa.
Os dados também mostraram que o
da Anvisa e a conversa com amigos
e colegas de trabalho foram as fontes de conhecimento da CP mais frequentes entre
os participantes. E também, que todos eles foram, com diferentes graus de
satisfação, favoráveis à revisão e adequação da norma, reconhecendo a importância
da atualização do marco regulatório para o registro de medicamentos fitoterápicos
no país.
O conteúdo técnico das poucas contribuições recebidas coincidiu com aquele
relacionado às principais razões de indeferimento das solicitações de registro e
renovação de registro de medicamentos fitoterápicos, o CQ e a segurança e
eficácia. Assim, foi possível notar a preocupação do setor com tais assuntos.
Entretanto, não foram apresentadas ou sugeridas alternativas ou novidades que
resultassem em notável diferença em relação ao texto publicado originalmente na
CP.
A saber, as principais contribuições relacionadas ao CQ foram:
-
s
Farmacopeias reconhecidas pela Anvisa e utilizadas no CQ;
-
Ampliação da faixa aceita para variação dos marcadores de +/- 10%
para +/- 15%, sob a justificativa de que a variação aceita hoje é muito
estreita;
-
Retirar a alternativa apresentada para as associações fitoterápicas sob
a justificativa de que fitoterapia não é homeopatia. Assim, se um
marcador não pode ser quantificado, não faz sentido a inclusão da
espécie na associação;
-
Condicionar a substituição do controle químico de marcadores pelo
controle biológico apenas para os casos em que a quantificação dos
marcadores não for possível;
-
Incluir testes para caracterização físico-química do derivado vegetal;
-
Incluir necessidade de avaliação da ausência de aflatoxinas.
145
A maioria das contribuições relacionadas à segurança e eficácia foram:
-
Incluir livros e monografias brasileiras no Grupo A da
referências bibliográficas para avaliação de segurança e eficácia de
;
-
Incluir a validação por uso tradicional como forma de se pontuar na
comprovação de segurança e eficácia;
-
Incluir as espécies vegetais da Renisus na
;
-
Possibilidade de se conferir três pontos a cada artigo científico
referente a estudos clínicos controlados, randomizados, duplo cego,
publicados em periódicos, jornais ou revistas de reconhecido valor
cientifico;
-
Adotar os mesmos critérios dos dados de segurança e eficácia para os
casos de utilização da droga vegetal como ativo nos medicamentos
fitoterápicos, tendo em vista que diversas publicações referem-se
diretamente à droga vegetal, ou seja, não haveria necessidade de
realização de estudos pré-clínicos e clínicos nos casos em que existem
informações disponíveis sobre a droga vegetal.
Assim, pode-se inferir que muitas destas sugestões não foram aceitas pelos
seguintes motivos:
Reconhecer informações da literatura para utilização no CQ, como é feito com
as farmacopeias, não é tecnicamente viável, posto que as farmacopeias são códigos
oficiais e que a oficialização de metodologias demanda uma série de avaliações e
validações, pelas quais se desconhece que estas metodologias da literatura tenham
passado. No entanto, nada impede que informações da literatura sejam empregadas
no CQ, desde que sejam validadas.
A faixa para variação do teor de marcadores (+/-10%) está baseada em
informações farmacopeicas que determinam a variação máxima aceita para o teor
do ativo de cada medicamento. Assim sendo, são parâmetros estabelecidos
considerando os medicamentos sintéticos, cuja variação de teor pode ser mais
estreitamente controlada. Para os medicamentos fitoterápicos, considerados uma
matriz complexa, e ainda mais, para os casos em que seja necessário o doseamento
de mais de um marcador, como no caso do
em que é determinada a
146
necessidade do doseamento das terpenolactonas e dos ginkgoflavonóides, o
atendimento aos limites de tal faixa torna-se extremamente complicado. Contudo,
devido à necessidade de estabelecimento de posologia, e ainda, considerando o
decaimento durante o tempo de prateleira, torna-se extremamente necessário o
estabelecimento de uma faixa limite de aceitação não muito extensa. A falta de
metodologias analíticas adequadas a este tipo de avaliação é fator determinante
neste caso. Assim, muito há que se avançar no sentido de dar o tratamento técnico
necessário a estes produtos. Ainda neste contexto, a alternativa apresentada para
os medicamentos fitoterápicos compostos ou em associações, e ainda, a proposta
de um controle biológico, é um importante passo para os medicamentos fitoterápicos
tradicionais.
A inclusão de referências brasileiras no
Lista de referências
bibliográficas para avaliação de segurança e eficácia de medicamentos fitoterápicos
é dependente do nível de evidências clínicas e toxicológicas presentes nessas
publicações. Como a maioria das espécies descritas nestas referências são nativas,
e considerando a ausência de publicações que validem a segurança e a eficácia
para estas espécies, ainda não foi possível a inclusão de publicações nacionais
neste Grupo. Por este mesmo motivo, muitas das espécies da Renisus, que são
A possibilidade de se conferir três pontos, através do sistema de pontuação, a
cada artigo científico referente a estudos clínicos controlados, randomizados, duplos
cego, publicados em periódicos, jornais ou revistas de reconhecido valor cientifico,
também é algo questionável, tendo em vista que para se publicar este tipo de
estudo, muitos dados são omitidos propositalmente por limitação do tamanho da
publicação. Assim, muitas informações extremamente relevantes não estariam
disponíveis para avaliação do Órgão regulador. Além disso, existindo este tipo de
estudo, as empresas poderiam apresentá-lo a Anvisa na íntegra, como forma única
de comprovação de segurança e eficácia.
Também, a validação por uso tradicional é uma das formas hoje aceitas pelas
normas brasileiras para se comprovar a eficácia e a segurança dos medicamentos
fitoterápicos. Esta forma de comprovação é totalmente independente do sistema de
pontuação através da
Lista de referências bibliográficas para avaliação de
segurança e eficácia de medicamentos fitoterápicos .
147
Sobre a possibilidade de se adotar os mesmos critérios para a comprovação
da segurança e eficácia para os casos de utilização da droga vegetal como ativo nos
medicamentos fitoterápicos, embora a legislação não deixe claro, há algumas
exceções, como é o caso de espécies como
ou
,
onde se utiliza apenas a droga vegetal por ser essa responsável direta pelo efeito
terapêutico, e, nesse caso, se aceita a comprovação através de qualquer uma das
quatro formas previstas pela RDC nº 14/2010.
É importante ressaltar que duas importantes contribuições recebidas foram
aceitas e hoje fazem parte das exigências da RDC nº 14/2010. São elas: 1) a
exigência da caracterização físico-química do derivado vegetal, e 2) a necessidade
da avaliação da ausência de aflatoxinas.
A primeira delas é necessária já que os resultados para controle da droga
vegetal não são solicitados quando a empresa não é a produtora do derivado
vegetal. Assim sendo, são necessários mais dados sobre o derivado, sendo inserida
a exigência dos testes de caracterização. Tais testes, além de fornecerem
resultados importantes sobre o derivado vegetal a ser utilizado como matéria-prima
na produção do medicamento fitoterápico, são de baixo custo e fácil realização. A
segunda, a inclusão da pesquisa de aflatoxinas, deve ser realizada quando citado
em monografia específica em farmacopeia reconhecida ou quando existir citação em
literatura científica da necessidade dessa avaliação ou de contaminação da espécie
por aflatoxinas. Para tanto, essas toxinas devem ser controladas tanto na droga
vegetal como no derivado vegetal, por serem contaminantes comuns em matériasprimas vegetais e por seu potencial risco à saúde humana.
Desta forma, sem grandes novidades, as contribuições à CP nº 31/2009 foram
consolidadas e deram origem à RDC nº 14/2010.
Conforme análise do conteúdo/exigências das três normas já elaboradas pela
Anvisa para o registro de medicamentos fitoterápicos (Quadro 3), é possível notar
que a RDC nº 14/2010 trouxe como principais novidades:
- a alternativa de se apresentar o controle biológico em substituição ao
controle químico de marcadores em cada uma das etapas do processamento do
material vegetal e para o produto acabado;
- a alternativa para as associações em que a determinação quantitativa de um
marcador por espécie não seja possível, sendo aceita a apresentação de justificativa
148
técnica detalhada, acompanhada dos perfis cromatográficos e determinação
quantitativa do maior número possível de marcadores específicos;
- a exigência de avaliação de uma série de itens relacionados ao derivado
vegetal, tais como caracterização físico-química, resíduos de solventes e relação
aproximada droga vegetal:derivado vegetal;
- a exigência do teste para avaliação de aflatoxinas, para os casos em que
monografias oficiais ou a literatura apontem necessidade;
- voltou a permitir o registro de medicamentos fitoterápicos contendo drogas
vegetais como ativo, todavia, desde que apresentada comprovação de segurança e
eficácia através de ensaios pré-clínicos e clínicos para a forma farmacêutica
específica a ser registrada; e,
- a possibilidade de registro de fungos multicelulares e algas conforme a
norma, enquanto regulamento específico não for publicado.
Conforme Quadro 3, é possível observar que a RDC nº 17/2000 já
apresentava a possibilidade de realização de controle farmacológico como
alternativa ao controle químico de marcadores. Entretanto, essa possibilidade se
aplicava apenas ao produto acabado, não sendo extensiva às outras etapas de
processamento do material vegetal.
Nenhuma das três normas trouxe os testes de CQ tão bem definidos e
delimitados para cada etapa de processamento (droga vegetal, derivado vegetal e
medicamento) como a RDC nº 14/2010. Além disso, a norma atual trouxe também
alternativa para o controle químico de marcadores em associações fitoterápicas.
Anteriormente à publicação da RDC nº 48/2004, sempre foi possível o registro
da droga vegetal como ativo no medicamento fitoterápico. No entanto, em 2004,
considerando parecer da Câmara Técnica de Medicamentos (Cateme), tal prática foi
proibida, impedindo o registro de novos produtos e a renovação de registro daqueles
já disponíveis no mercado. Não há qualquer documento oficial da Agência que
explique tal decisão. Contudo, muito se fala na necessidade de se comprovar
através da realização de ensaios com a forma farmacêutica específica, que o
organismo humano seja capaz de extrair da droga vegetal as substâncias
responsáveis pela atividade do medicamento fitoterápico, e ainda, que estas são
capazes de ser absorvidas e exercerem sua atividade. Em 2010, a RDC nº 14/2010
tornou a permitir o registro de droga vegetal, condicionada à apresentação de
149
resultados de ensaios pré-clínicos e clínicos realizados com a forma farmacêutica
específica que se pretende registrar.
Quadro 3 - Análise do conteúdo e/ou exigências das RDC nº 17/2000, RDC nº
48/2004 e RDC nº 14/2010
Conteúdo/Exigências
Isenção de registro
Possibilidade de registro de droga vegetal como ativo
Possibilidade de registro de fungos e algas como ativo
Bula e rotulagem
Notificação prévia da produção de lotes-piloto
Descrição das etapas de produção e metodologia de
controle em processo
Testes de pureza e integridade
Laudo do fornecedor da matéria-prima vegetal
Informações sobre o local de coleta da matéria-prima
vegetal
Método para eliminação de contaminantes e pesquisa de
alterações
Solventes, excipientes e/ou veículos utilizados na
extração do derivado vegetal
Relação aproximada droga vegetal:derivado vegetal
Resíduos de solventes
Caracterização físico-química do derivado vegetal
Avaliação da ausência de aflatoxinas
Análise qualitativa, perfil cromatográfico ou prospecção
fitoquímica
Análise quantitativa
Controle biológico ou farmacológico (alternativa)
Controle quantitativo em associações (alternativa)
Validação de metodologias analíticas
Controle dos excipientes
Especificações do material de embalagem primária
Controle da EET*
Estudo de estabilidade
Quatro opções para comprovar segurança e eficácia
Farmacovigilância
Requisitos para registro de produtos importados
RDC nº
17/2000
X
X
X
X
RDC nº
48/2004
X
X
X
RDC nº
14/2010
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
-
X
X
X
X
X
X
-
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
-
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
*EET= Encefalopatia Espongiforme Transmissível
Outro ponto a ser comentado é que, na verdade, como nunca houve
regulamento específico, as solicitações de registro de derivados de fungos e algas
como medicamentos já eram analisadas pela Anvisa, tomando-se por base as
normas para o registro de medicamentos fitoterápicos mesmo antes da publicação
da RDC nº 14/2010. Este fato pode ser comprovado pela simples análise das
Tabelas 6 e 8 que trazem as espécies com derivados indeferidos de março de 2005
a março de 2010.
150
É importante salientar que com a publicação da RDC nº 14/2010 não houve
qualquer alteração nas formas anteriormente estabelecidas pela RDC nº 48/2004
para comprovação da segurança e eficácia de medicamentos fitoterápicos. Na
verdade, as quatro possibilidades se mantêm desde a RDC nº 17/2000. Contudo,
para a comprovação da segurança e eficácia através da tradicionalidade de uso era
necessário comprovar a continuidade de uso seguro por período igual ou superior a
10 anos no caso da RDC nº 17/2000, e 20 anos no caso da RDC nº 48/2004 e da
atual RDC nº 14/2010.
151
8 CONCLUSÃO
Considerando todos os requisitos necessários para a comprovação da
qualidade, segurança e eficácia do medicamento fitoterápico, pode-se dizer que, no
Brasil, estes produtos são alvo de extensa regulamentação e se igualam, no que se
refere às exigências técnicas para o registro, aos medicamentos sintéticos,
abrangendo avaliações e controles desde a matéria-prima vegetal, passando pelo
derivado de droga vegetal e finalmente o medicamento fitoterápico. É perceptível,
considerando o nível técnico de suas disposições, que a legislação sanitária
brasileira para o registro destes produtos é exigente.
Contudo, é importante que se reconheça que fatos como a diminuição do
número de medicamentos registrados e o grande número de indeferimentos, além
de serem resultados do aprimoramento do processo regulatório, estão também
ligados diretamente à ausência de investimentos, durante muitos anos, em pesquisa,
desenvolvimento e tecnologia por parte da indústria farmacêutica. Além disso, a
acentuada queda detectada no número de registros dos medicamentos fitoterápicos
compostos não é um dado que se resume ao universo dos medicamentos
fitoterápicos, mas segue uma tendência mundial que abarca também os
medicamentos produzidos a partir de substâncias isoladas, de origem vegetal ou
não.
A falta de modernização e competitividade do setor industrial no passado
culminou em certa dificuldade da indústria farmacêutica em cumprir com os
requisitos estabelecidos atualmente para o registro desses medicamentos no país.
Atualmente, é possível notar que, de certa forma, a estrutura deficiente do
sistema regulador no passado, possibilitou a subsistência de produtos no mercado
sem
as
condições
mínimas
necessárias
para
tratar
adequadamente
as
enfermidades. No entanto, pensando construtivamente em tudo que já foi realizado
até o momento (produtos padronizados, qualidade reprodutível, doses seguras e
eficazes, conquista de pacientes e profissionais de saúde), não se deve
desregulamentar o que está regulamentado. Desta forma, é de extrema importância
que se estabeleçam meios de suplantar as dificuldades identificadas por este
trabalho, de forma a garantir a alternativa do medicamento fitoterápico à população
com segurança, eficácia e qualidade.
152
Uma das maiores dificuldades a serem vencidas, aquelas relacionadas ao
CQ, poderia ser amenizada por meio de planejamento visando a inclusão de
monografias de plantas medicinais, derivados e produtos finais na FB, privilegiando
as espécies de interesse ao SUS que tenham segurança e eficácia comprovada,
através de um trabalho conjunto entre Anvisa, FB, universidades, gestores da
PNPMF e indústrias farmacêuticas. Impactaria também de forma positiva o
desenvolvimento de marcadores para as espécies constantes da FB e de uso no
país.
Contudo, é preciso um envolvimento maior de todo o setor, de forma que a
baixa participação em momentos decisivos, como na CP nº 31/2009, não se torne
comum, e também, que as várias oportunidades para discussão e construção sejam
verdadeiramente aproveitadas.
Os resultados apontaram que a maior parte dos medicamentos fitoterápicos
registrados no Brasil são oriundos de derivados de espécies vegetais exóticas e de
uso universal. Dessa forma, o emprego em grande escala de espécies vegetais
exóticas na produção de medicamentos fitoterápicos além de não resolver o
problema do déficit comercial do setor farmacêutico brasileiro, ajuda a agravá-lo. Em
relação às plantas brasileiras, existem poucos dados de pesquisas sistematizadas,
não havendo informações completas sobre muitas das espécies nativas que validem
sua segurança, eficácia e qualidade de modo a subsidiar o registro a partir delas.
Logo, a capacidade de se trabalhar a biodiversidade e a necessidade da população
brasileira também precisa ser estimulada.
A capacidade de se utilizar a biodiversidade nacional é que fará com que o
setor se desenvolva no país. Portanto, é necessário que se dê vazão ao processo de
desenvolvimento, através do investimento em pesquisa, desenvolvimento e
inovação.
Os dados deste estudo servirão de base para análise das ações tanto da
Anvisa, frente a possibilidade de aprimoramento da atividade regulatória, de
normatização e fiscalização, quanto do setor industrial farmacêutico, que poderá
focar as ações de pesquisa, desenvolvimento e inovação na tentativa de corrigir e
avançar frente aos principais desafios e dificuldades identificados.
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ingresso e a comercialização de matéria-prima e produtos acabados, semielaborados ou a granel para uso em seres humanos, cujo material de partida seja
obtido a partir de tecidos/fluidos de animais ruminantes, relacionados às classes de
medicamentos, cosméticos e produtos para a saúde, conforme discriminado. (2002).
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161
ANEXO A
MODELO DE FORMULÁRIO PARA ENVIO DE CONTRIBUIÇÕES EM
CONSULTA PÚBLICA
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
) Consumidor (pessoa física)
) Associação ou entidade de defesa e proteção do consumidor
) Profissional de saúde (pessoa física)
) Entidade de classe ou categoria profissional de saúde
) Empresário ou proprietário de estabelecimento empresarial
) Associação ou entidade representativa do setor regulado
) Academia ou instituição de ensino e pesquisa
) Órgão ou entidade do Governo (Federal, Estadual ou Municipal)
) Outro. Especifique:
) Diário Oficial da União
) Site da Anvisa
) Ofício ou carta da Anvisa
) Outros sites
) Televisão
) Rádio
) Jornais e revistas
) Associação, entidade de classe ou instituição representativa de categoria ou setor da sociedade civil
) Amigos, colegas ou profissionais de trabalho
) Outro. Especifique:
162
(
(
(
(
(
(
) Fortemente favorável
) Favorável
) Parcialmente favorável
) Parcialmente desfavorável
) Desfavorável
) Fortemente desfavorável