Hepatites virais
Diagnóstico e tratamento
Dra. Elisa de Carvalho
Hepatites virais
Problema de saúde
pública
Hepatites virais: agentes etiológicos
Herpes vírus
EBV
CMV
Enterovírus
Adenovírus
Febre amarela
Vírus
hepatotrópicos
Outros vírus
Hepatite viral aguda: EUA (1982 – 1993)
34%
47%
16%
3%
Hepatite A
Hepatite B
Hepatite C
Hepatite
Não-AG
* CDC: Sentinel Counties Study on Viral Hepatitis
Hepatite A
Vírus da hepatite A
Picornaviridae: hepatovírus
27 nm
RNA
Incubação: 15 a 50 dias (média 30)
Genótipos: I*, II*, III*, IV, V, VI, VII* (*isolados em humanos)
VHA: concentração nos fluídos corporais
Fezes
Sangue
Saliva
102
100
Cópias/mL
104
106
108
1010
Viral Hepatitis and Liver Disease 1984; 9 -22
J Infect Dis 1989;160: 887-890
Modo de transmissão
Hepatite A: transmissão fecal-oral
•Alimentos ou água contaminados
•Contato pessoal íntimo
(domicílio, creches)
•Exposição sangüínea (rara)
(usuário de drogas, transfusões)
Distribuição geográfica do VHA
Prevalência do
anti-VHA
Alta
Intermediária
Baixa
Muito baixa
HEPATITE VIRAIS POR FAIXA ETÁRIA
DISTRITO FEDERAL 2003
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
60 e +
50 a 59
40 a 49
hepatite B
30 a 39
hepatite A
20 a 29
15 a 19
10 a 14
5a9
1a4
<1
0
hepatite C
Crianças: transmissão
Idade da vacinação
Hepatite A: quadro clínico
Assintomática
Sintomática
Anictérica
1 a 2 anos:
I
Ictérica
c
t 4 anos:
3a
Colestática
e
50% assintomáticos
r
Polifásica
>í 5 anos:
c
Prolongada20% assintomáticos
i
e
Fulminante Adolescentes
a
10%
adultos jovens:
3% a
20% assintomáticos
Manifestações
<6
extra-hepáticas
85% assintomáticos
40%
a
50%
6 -14
Idade (anos)
70%
a
80%
>14
Hepatite A: quadro clínico
Anictérica
Diarréia, dor abdominal,
esplenomegalia, fadiga, febre,
hepatomegalia, mal-estar, mialgia,
náuseas e vômitos.
Hepatite A: quadro clínico
Colestática
Icterícia e prurido
 ALT – AST
 GGT – FA
 Bilirrubinas
Hepatite A: quadro clínico
Manifestações extra-hepáticas
Anemia aplástica, artralgia trombocitopenia,
púrpura de Henoch-Schönlein, GuillainBarré, mononeurite, pancreatite, artrite,
meningoencefalite, crioglobulinemia,
vasculites e exantema.
Hepatite A: quadro clínico
Polifásica
1 a 3 meses do início da doença
(0,14% a 6%)
Hepatite A: evolução
Insuficiência hepática fulminante
Não cronifica
Etiologia: insuficiência hepática aguda
3% 2%
35%
60%
Tóxico
Tóxica
Auto-imune
Auto-imune
Hepatite
HepatiteAA
Indeterminado
Indeterminada
Hosp. Juan P. Garrahan
Ciocca, maio 2001
Hepatite A: diagnóstico
Inespecífico
Específico
ALT - AST
Anti - VHA
Inflamação/necrose
IgM: Infecção atual recente
IgG: Infecção pregressa
FA - GGT
Colestase
Albumina - TAP
Função hepática
Imunidade permanente
RNA - VHA
Diagnóstico: anti- VHA
Sintomas
Anti-VHA - IgG
ALT
VHA
fezes
Anti-VHA IgM
0
1
2
3
4
Meses após a exposição
5
6
12
24
Hepatite A
ALT
10
Recaída
VHA fezes
Log10 VHA
8
IgG anti- VHA
6
IgM anti- HVA
4
Viremia
2
0
2
4
6
8
10
12
14 sem
Hepatite A
Diagnóstico de hepatite A:
IgM – VHA: infecção aguda
IgG – VHA: contacto com o vírus
PCR- VHA: infecção aguda
Hepatite A prolongada- associação com HLADRB1*1301
Fainboim et al., Hepatology 2001;33:1512
Hepatite A: tratamento
Sintomáticos
Suporte
Repouso: relativo
Dieta: habitual para a idade
Internação hospitalar: vômitos incoercíveis, distúrbios
hidroeletrolíticos, coagulopatias e insuficiência hepática
fulminante.
IFH: transplante hepático
Hepatite A: Prevenção
Vacina contra hepatite A
Hepatite A: Diferentes cepas
Imunidade
Sem variação significativa
na conformação do
epítopo que determina a
neutralização do vírus.
Hepatite B
O vírus da hepatite B
42 nm
22 nm
Família: Hepadnaviridae
Medida: 42nm
Genoma: DNA - 3200 pares de bases
07 genótipos: A, B, C, D, E, F, G e H
Incubação: 45 a 180 dias (média de 60 a 90 dias)
Epidemiologia: Prevalência do vírus da hepatite B
Distribuição mundial
Canadá
<1,0%
Europa Ocidental
1- 2%
Estados Unidos
1- 2%
Gabão
>10%
Rússia
1- 2,4%
Oriente Médio
1- 2,4%
América Central
<1,0%
África
1- 10%
Bolívia
>10%
Brasil
1- 2,4%
China
2,5 - 4,9%
Índia
1- 2,4%
Japão
1- 2%
Prevalência
>8% - Alta
2-7% - Intermediária
<2% - Baixa
Total Global : 300 a 400 milhões de portadores
Reservatório: disseminação
Austrália
<1,0%
Hepatite B: transmissão
Concentração elevada
Concentração baixa
Sangue
Exsudatos
Urina
Fezes
Suor
Lágrimas
Leite materno
Concentração moderada
Sêmen
Fluído vaginal
Saliva
Crianças
Parenteral
Sexual
Horizontal
Vertical
Vias de transmissão perinatal
Contágio:
Intra-útero: 5%
No momento do parto: 95%
Prevalência dos marcadores do VHB por áreas de
endemicidade
Baixa
AgHBs+
Infecção passada
Infecção perinatal
Infecção infância
Infecção adolescência
e adultos
0,1-1%
4-15%
rara
(<10%)
rara
(<10%)
comum
(70-90%)
Intermediária
2-7%
16-55%
comum
(10-20%)
comum
(10-60%)
comum
(20-50%)
Alta
8-15%
40-90%
comum
(30-50%)
muito comum
(>60%)
incomum
(10-20%)
Hepatite B: transmissão
Endemicidade
Idade de
contaminação
Clínica
Evolução
Hepatite B: quadro clínico
Sintomática
Assintomática
Ictérica
Colestática
Fulminante
Manifestações
extra-hepáticas
Icterícia
Anictérica
<10%
30
a
50%
<5
>5
Idade (anos)
Hepatite B: evolução e complicações
Hepatite B
Aguda
Crônica
Cirrose
Cura
IHF: óbito
CHC
Principais complicações em crianças
Hepatite B: risco de evolução para cronicidade
100%
C
R
O
N
I
C
I
D
A
D
E
90%
80%
60%
40%
20%
6 a 10%
0%
RN
Lactente
Criança
Adulto
Hepatite B na infância: grande proporção de hepatite B crônica.
Hepatite B: clínica X cronicidade X idade
(%)
(%)
100
100
80
80
Infecção crônica
60
60
40
40
20
20
Sintomas
0
Nascimento 1-6 meses
7-12 meses
0
1-4 anos Crianças maiores
adultos
Idade da infecção
Hepatite B: transmissão perinatal
Mãe AgHBs +, AgHBe + ,
DNA+
risco de infecção- 90%
80-90% - portador crônico
Mãe AgHBs +, anti-HBe + ,
DNA risco de infecção- 10-30%
alto risco de HA ou HF
mutantes: selecionados
durante a transmissão
Infecção pelo VHB no período neonatal
Evolução para cronicidade
• Imaturidade do sistema imunológico do RN
• Tolerância imunológica
Passagem transplacentária do AgHBe materno:
ausência de resposta específica ou
tolerância das células T ao AgHBe e AgHBc
Infecção pelo VHB
Quadro clínico em Recém-nascidos

Grande maioria – assintomáticos
 6% das crianças de mães anti-HBe+:
hepatite aguda auto-limitada
hepatite fulminante com alta mortalidade
2-3 meses de idade
Broderick AL and Jonas MM. Semin Liver Dis 23:59-68, 2003
 > freqüência de mutações precore e/ou
core do genoma viral
Friedt M et al. Hepatology 29:1252-8, 1999
Vírus da Hepatite B
2.1kb RNA
2.4kb RNA
Pre-S1
Pre-S2
-strand
ORF-S
+strand
3.5kb RNA
5’
DR1
ORF-C
A
A
A A
A AA A
A AA
A
5’
ORF-P
DR2
Pre-C
ORF-X
0.7kb RNA
VHB - Replicação
Exportação
Entrada
do vírus
“Uncoating”
Montagem e
desabrochar
ER
Síntese
positiva da
fita
HBsAg
Importação
nuclear
Remoção
do
pregenome
cccDNA
Reparação
Transcrição
5’
5’
3’
3.5 kb RNA
3’
2.4/2.1 kb RNA
Translação
Síntese
negativa da
fita
Encapsidação
Produção do HBsAg: independente da replicação
VHB - Imunopatogênese
HBV
TH
Ig
APC
CD4
Class II
Citocinas
Céls B
CD8
Class I
CTL
Apoptose
HBV
Citocinas
Hepatócitos
Clearance
Citotoxicidade
direta ?
Céls NK,
NKT
Céls. não
especificas e
inflamatórias
Hepatite B aguda: cura
Boa evolução: cura
Hepatite B: evolução
Resposta imune adequada
Fase aguda exuberante
Cura: 90 a 95% (adultos)
Resposta imune inadequada
Fase aguda assintomática
ou subclínica
 Cronificação
Hepatite B crônica
HBsAg+
> 6meses
ALT
Resposta celular e humoral
Presentes, porém insuficientes
Fator de risco
Lesão hepática crônica
Cirrose
CHC
Infecção < 5 anos
Hepatite B: evolução
Óbito
INTENSA
Lise e apoptose
imunomediada
dos hepatócitos
Hepatite
fulminante
Cura
Baixa
Lise e apoptose
imunomediada
dos hepatócitos
Hepatite
crônica
Não relata
fase aguda
no passado
Adultos: fases da infecção
Fase replicativa
Fase não-replicativa
HBeAg positivo
HBeAg negativo
Anti-HBe negativo
Anti-HBe positivo
DNA VHB *
DNA VHB negativo*
ALT elevada
ALT normal
Histologia: inflamação
Histologia: sem inflamação
Soroconversão
HBeAg: 10% a 20% ao ano
Soroconversão
HBsAg: 0,5% a 2% ao ano
Cronificação
Clearance viral
Crianças (vertical): fase de tolerância imune
Fase replicativa
Tolerância imunológica
Fase replicativa
Clearance imunológico
Fase não-replicativa
HBeAg positivo
HBeAg positivo
HBeAg negativo
Anti-HBe negativo
Anti-HBe negativo
Anti-HBe positivo
DNA VHB 
DNA VHB 
DNA VHB negativo
ALT normal
ALT 
ALT normal
Histologia: sem
inflamação
Histologia: inflamação
( reação imune)
Histologia: sem
inflamação
Soroconversão HBeAg
- baixa taxa
Assintomático
Duração: 10 a 30 anos
Soroconversão HBeAg
- 10% a 20% ao ano
- em geral com 15 a 35
anos
Soroconversão espontânea: baixa
< 2%/ano das crianças < 3 anos
4 a 5 %/ano das crianças > 3 anos
Hepatite crônica B na infância
Características:
• Maioria são assintomáticos
• Transaminases normais ou levemente aumentadas
• HBV- DNA elevado
• Lesão histológica leve/moderada
Hepatite B crônica: prognóstico em crianças
Biopsia inicial
n= 185 crianças
1975 -1985
Cirrose 3 %
H crônica 93 %
Mín. Lesão 4 %
2
0%
1.1 %
HCC
Evolução 10 a 20 anos
14
Hepatite
HBe+
7.5 %
155
Estável
Anti-HBe+
6+5
Hepatite anti-HBe
84 %
6%
Descompensação
HBsAg negativo 6 %
Bortolotti, Jara
J Hepatol 1998
Hepatite B: diagnóstico
Sorologia
Antígenos:
HBsAg: presença do VHB
HBcAg
HBeAg: replicação viral
Anticorpos:
anti-HBs: cura
anti-HBc: contato - VHB
anti-Hbe:  replicação
Biologia molecular
DNA VHB: presença do VHB
Hepatite B
Diagnóstico
AgHBs - infecção aguda ou crônica
Anti-HBs - imunidade pós-infecção ou pós vacina
AgHBe - > replicação viral
- > risco de transmissão do VHB
Anti-HBe - < replicação viral
- < risco de transmissão do VHB
Anti-HBc - infecção aguda, crônica ou resolvida
Anti-HBc IgM - infecção aguda ou recente,
- diagnóstica durante a “janela imunológica”
- reativação viral
Hepatite B aguda: cura
Sintomas
HBeAg
anti-HBe
anti-HBc total
Título
HBsAg
0
4
8
anti-HBs
IgM anti-HBc
12 16 20 24 28 32 36
Semanas após a exposição
52
100
Hepatite B: cronificação
Aguda
(6 meses)
Crônica
(anos)
HBeAg
anti-HBe
HBsAg
anti-HBc total
Título
IgM anti-HBc
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36
52
Semanas após a exposição
Anos
Hepatite B crônica: seguimento
HBsAg+
> 6meses
ALT
Hepatite crônica
Cirrose
CHC
400
With flares
and normalization
300
73 pts
200
100
0
Sorologia
Enzimas hepáticas
TAP
Proteinograma
400
A
L
T
Asympt
90% of
Without flares
300
200
100
0
400
300
200
59 pts
Anual:
Ecografia abdome
AFP
With flares and
Flare-up
frequen
• once
• twice
• < onc
without normalization
32 pts
100
0
0
12
months
24
Hepatite B crônica
Imunizar todos os contatos familiares
Imunizar todos os pacientes com vacina para hepatite A
Hepatite B: objetivos do tratamento
Diminuir ou cessar a replicação viral
Induzir: portador inativo
(Perda do AgHBe / seroconversão anti-HBe)
Erradicar a infecção.
Clareamento do DNA –VHB
Perda do AgHBs
Normalizar as enzimas e a histologia
Diminuir inflamação e fibrose
Evitar a integração do HBV-DNA

Prevenção das complicações tardias (cirrose).

< índice de evolução para HCC
Quem deve ser tratado?
Probabilidade de
resposta sustentada
Gravidade da
doença hepática
Efeitos adversos
Idade do paciente
Co-morbidade
Custos
Resistência
à drogas
Hepatite B: tratamento
Objetivos
Modular
seroconversión
Acortar período
de inflamación
HBeAg+
Disminuir tasa de HC
HBeAg(-)
Suprimir
replicación HBeAg-
Disminuir riesgo Cirr/HCC
Curar la infección
Hepatite B: critérios de tratamento

Idade > 2 anos

AgHBs + > 6 meses

AgHBe+ e/ou DNA-VHB + > 4 log

ALT > 2x ln em pelo menos 2 determinações
intervalos > 30 dias e nos últimos 6 meses

Biópsia hepática (> A1/2(?) e/ou > F2 Metavir/Sociedade
Brasileira de Patologia)
Conceitos de resposta ao tratamento
DNA-VHB(-) HBeAg (-)
seroconversión
antiHBe
Asocia mejoría BQ e H
mantenida en el tiempo
tras retirada de tto
Hepatite crônica B
HBeAg+
HC
leve
DNA
+++
VHB
antiHBe+
HC
mod
++
+
HC leve
ou
normal
ALT
Aumento da ALT:
soroconversão
Não requer tratamento
40
1
2
3
4
Fase replicativa
5
6
7
8
9
10
Fase não replicativa
11
12
Hepatite B crônica: indicações do tratamento
Hepatite crônica
ALT alterada (> 2x/normal)
Biópsia: atividade
IFN
ou
Antiviral
Inmunomodulador
Lamivudina
Adefovir
Análogo nucleotídeo
Inibe a replicação do DNA-VHB
Bloqueia a DNA polimerase
Tratamento com que medicamento, e por
quanto tempo ?
Eficácia
Duração da
resposta
Efeitos adversos
Contra-indicações
Facilidade de administração
Duração do tratamento
Custos da terapia e monitorização
Resistência
à drogas
TRATAMENTO HVB
FÁRMACOS
Duração tto
Resistências
Via
Eliminação
HBsAg
Exacerbação
Efeitos adversos
Custo
IFN
LAM
Limitada
NÃO
Subcutânea
Incerta
mutante YMDD
Oral
Possível
SIM
SIM
US$ 3073 6m
NÃO
Infreqüente
NÃO
US$ 599 12 m
Hepatite crônica B: tratamento com IFN
Pico ALT precede a
soroconversão anti-HBe
Soroconversão pode ocorrer durante o Tratamento ou até 12
meses após sua suspensão
Interferon-
Consenso europeu: tratamento
Idade > 2 anos
ALT alterada
Prednisona prévia ??
Não funciona
IFN -  5 MU/ m2
3 vezes/ semana
6 meses
3º mês
DNA++
dose IFN ou trocar por outro IFN
Jara & Bortolotti JPGN 29:163,1999
Lamivudina
3 mg/kg/dia – oral (máximo:100 mg/día)
Duração: mínima de 01 ano
Mantida: 6 meses após a seroconversão
Asociado a manutenção da resposta pós-retirada
Lamivudina: Definição de resposta
Intratratamento
Soroconversão (HBE → anti-HBe)
Negativização DNA-VHB
Normalização ALT
Melhora histológica
EFEITO LAMIVUDINA
Tratamento prolongado adultos
% seroconversão (HBE → anti-HBe)
40%
29%
22%
LAM 1a
LAM 2a
LAM 3a
Chang 1998
Lamivudina
DNA-VHB
+++
-
-
Factor limitante
MUTACIONES
YMDD
+
ALT
-12
-6
0
Recaída DNA VHB
e/ou ALT > basal
2
12-24 meses
ineficácia
Suspender
e acompanhar
Solução: adefovir dipivoxil?
Lamivudina: mutantes YMDD em crianças
Aumento progressivo com
o tempo de tratamento
Jonas
NEJM 2002
33%
19%
(54/163)
(31/166)
>70%
a 3 anos
Mês 12
Mês 18
NUC30903/26
Hepatology 2001;34:349A
Tratamento com LAM em crianças
Vantagem:
Seguro em pacientes portadores de
cirrose descompensada.
Esquema de tratamento

1ª droga: IFN  - duração 6 meses
Consenso Europeu - 5 MU/m2 3 vezes/ semana
Recomendação AASLD - 6 MU/m2 3 vezes/ semana
AGUARDAR 6 – 12 MESES PARA SEROCONVERSÃO
Se não houver resposta – DNA-VHB + ; ALT elevada

LAM 3mg/kg/dia no máximo 100 mg/dia
Duração: 6 meses após seroconversão ou
indefinido?
Outros medicamentos em estudo
Entecavir, a telbivudina, a valtorcitabina, a
elvucitabina, a emitricitabina, a clevudina, o tenofovir, o
famciclovir, o ganciclovir, o MCC-478, o amdoxovir, o
remofovir e o thymalfasin.
Alguns são promissores, mas ainda há muito o que se
avaliar antes que saibamos qual as vantagens e
desvantagens de cada um deles e quais serão
utilizados para o tratamento da hepatite B.
HEPATITE B:
prevenção
TRANSMISSÃO PERINATAL
A infecção em crianças, por sua elevada taxa de
evolução para cronicidade, é o principal fator de
persistência do VHB na população geral
TRANSMISSÃO PERINATAL DO VHB
100%
80%
60%
70-90%
70-90%
40%
10-30%
10-30%
20%
0%
AgHBe+
Anti-HBe+
Mãe portadora
AgHBs+
1o e 2o
trimestre
3o
trimestre
Mãe com
hepatite aguda
Mudando a evolução natural
Hepatite B: profilaxia da transmissão perinatal
Mãe HBsAg
> 90%
Cirrose e CHC
VACINA
HBIG (12 horas) < 5%
American Liver Foundation
- Se você está grávida: triagem
- Se você está infectada:vacine seu bebê !!!
TRANSMISSÃO PERINATAL DO VHB
LEITE MATERNO
O AgHBs pode ser detectado no LM de mães AgHBs+
Estudos em Taiwan e Inglaterra mostraram que o
aleitamento materno não aumenta o risco de infecção
dos RN
A profilaxia pós nascimento com HBIG + vacina
eliminam o risco de transmissão viral através do
aleitamento
IMPACTO DA VACINAÇÃO CONTRA VHB
Prevalência VHB
5% - RN
10% - 2 anos
0,7% - < 15 anos
Mortalidade por
hepatite fulminante
(casos/100.000)
5,36
1,71
Incidência anual
de HCC
(casos/100.000)
0,7
0,36
Incidência de
nefropatias
48/381
(12,6%)
8/231
(3,5%)
p<0,001
A Hepatite B pode ser prevenida!
Hepatite C
O vírus da hepatite C
Família: Flaviviridae
Medida: 30 a 60nm
Genoma: RNA
Prevalência do vírus da hepatite C
Canadá
?
Europa Ocidental
0,6-2,4%
Grécia
2,5-7,5%
Estados Unidos
0,1-0,4%
Egito
7,3-38,2%
América Central
0,3-1,7%
Chile
0,2-0,5%
Rússia
1-5%
Japão
1- 2%
África
4- 8%
Brasil
1- 3%
Argentina
0,5-2,8%
Total
Global
: 170 milhões
de portadores
Causa
mais
comum
de doença
hepáticacrônicos
crônica e
transplante
em
adultos
Casos
novos:1 hepático
a 3 /100.000
pessoas/ano
Evolução do percentual de positividade dos marcadores sorológicos e da
ALT em doadores de Brasília no período de 1994 a 1997.
* Dados da Fundação Hemocentro de Brasília
8,00%
Percentual
7,00%
1994
1995
1996
1997
6,00%
5,00%
4,00%
3,00%
2,00%
1,00%
0,00%
HBsAG
Anti-HBc
ALT
Anti-HCV
Anti-HIV
1,24%
0,28%
1994
0,67%
1995
0,37%
7,40%
0,77%
0,99%
0,32%
1996
0,34%
6,04%
1,35%
0,69%
0,22%
1997
0,31%
5,62%
1,11%
0,95%
0,82%
Hepatite C: transmissão
Parenteral
Sexual
Vertical
Infecção pelo VHC
Modos de transmissão
Transfusão de sangue ou derivados
Hemodiálise (duração do tratamento)
Transplante de doador infectado
Uso de drogas injetáveis
Acidentes de punção com agulhas
Sexual
Procedimento médico odontológico
Tatuagem, manicure, piercing
Domiciliar (barbeador, escova de dente, alicate, etc)
Vertical (Mãe infectada)
*Desconhecido – 40-50% casos
Hepatite C pós-transfusional
% of Recipients Infected
30
All volunteer donors
HBsAg
25
20
15
Donor Screening for HIV Risk Factors
Anti-HIV
10
ALT/Anti-HBc
Anti-HCV
5
0
1965
Improved
HCV Tests
1970
1975
1980
1985
1990
1995
2000
Year
(Adapted from HJ Alter and Tobler and Busch, Clin Chem 1997)
Resultados da pesquisa do anti-HCV associados à
faixa etária em hemofílico do DF
100
Percentual
Anti-HCV
90
80
Negativo
Positivo
66,67
70
60
50
33,33
40
23,53
30
20
10
0
< 15a<15a
n=36
> 15a
>15a
n=17
Faixa etária
< 06 anos: 0%
Carvalho et al, 1999.
VHC na infância
Modos de transmissão
Antes de 1992
Transfusão de sangue e derivados
Órgão transplantado
Após 1992
Materno - infantil
Epidemiologia em crianças: Transmissão vertical
mães HCV - RNA : 4,6 – 7,8% (6,2%)
(> carga viral > risco)
HIV coexistente:
11,8 – 19,8% (15,8%)
BJM, 1997
transmissão materno-infantil
Definição de transmissão materno- infantil
• Anti-VHC positivo em cças mais de 18 m. de idade
• RNA-VHC positivo em cças a partir de 3 m. de idade
• RNA-VHC positivo em pelo menos duas dosagens
• Aminotransferases elevadas
• Genótipo idêntico mãe e filho
Hepatite C: História natural
Transmissão vertical
70-80%
20-30 %
Hepatite C - História Natural
Cura (15%)
Hepatite
Aguda
Crônica (85%)
Cirrose (20%)
(Seef, 2002)
CHC (4% / ano)
O vírus da hepatite C
Região
hipervariável
Vírus da hepatite C: alta taxa de mutações
Genótipos
Subtipos
Quasispécies
Escape do sistema imune
Alto índice de cronificação
(85%)
Árvore filogenética da seqüência nucleotídica da região NS5 do HCV.
(Fontes: SIMMONDS et al., 1993; SIMMONDS, 1995)
Distribuição geográfica: genótipos e subtipos
Distribuição dos genótipos do HCV no
Brasil
Genótipo
Incidência
1
70%
2
2,5%
3
28%
Vírus da Hepatite C - Replicação
Lipoproteinas
Entrada
Vírus da Hepatite C - Replicação
Lipoproteinas
Entrada
NS5B
NS4B
NS3/4A
“uncoating”
NS2
NS5A
ER
C
E
1 E2
Chaperones
ER
Translação
E1-E2
núcleo
Vírus da Hepatite C - Replicação
Lipoproteinas
Progeny
genome
Entrada
Replicação
+
NS5B
NS4B
NS3/4A
“Uncoating”
NS2
NS5A
ER
C
E
1 E2
Chaperones
ER
E1-E2
Translação
Núcleo
Vírus da Hepatite C - Replicação
Lipoproteinas
Saída
Progeny
genome
Entrada
Montagem
Replicação
+
E1-E2
NS5B
Golgi
NS4B
NS3/4A
“Uncoating”
NS2
NS5A
ER
C
E
1 E2
Chaperones
ER
E1-E2
Translação
núcleo
Vírus da Hepatitis C - Imunopatogênese
APC
Ig
CD4
Class II
TH
VHC
Cél. B
Citocinas
CD8
Class I
CTL
HCV
Hepatócitos
Vírus da Hepatitis C - Imunopatogênese
APC
Ig
CD4
Class II
TH
VHC
Cél. B
Citocinas
CD8
Class I
CTL
HCV
Citocinas
Hepatócitos
Céls. não
especificas e
inflamatórias
Vírus da Hepatitis C - Imunopatogênese
APC
Ig
CD4
Class II
TH
VHC
Cél. B
Citocinas
CD8
Class I
CTL
Apoptose
ou
citopática
replicação
Clearance
viral
HCV
Esteatose
Citocinas
Hepatócitos
Céls. não
especificas e
inflamatórias
Hepatite C - cronicidade
Definição
Adultos
>6 meses
desde detección
•Disfunção
•RNA VHC+
Crianças
>3 anos
desde inóculo
•RNA VHC+
Mínima ou nULA
possibilidade de cura espontânea
Hepatite C: quadro clínico
Sintomática
Assintomática
Anictérica
Ictérica
Fulminante
(rara)
Manifestações
extra-hepáticas
VHC
Manifestações extra-hepáticas
Hematológica
Crioglobulinemia
Endócrina
Diabetes mellitus
Anemia aplásica
Ocular
Trombocitopenia
Úlcera de córnea
Linfoma B
Uveíte
Dermatológica
Vascular
Porfiria cutânea tarda
Poliarterite nodosa
Líquen plano
Vasculite necrotizante
Renal
Neuromuscular
Glomerulonefrite
Mialgia
Síndrome nefrótica
Neuropatia periférica
Doenças auto-imunes
Artralgia
(Hadziyannis, 1999)
Hepatite C: diagnóstico
Sorologia
Anti-VHC
-ELISA
- RIBA
Biologia molecular
RNA VHC
Hepatite C: cura
Anti-HCV
Sintomas +/-
Nível
HCV RNA
ALT
Normal
0
1
2
3
4
Meses
5
6
1
Tempo após Exposição
2
3
Anos
4
VHC – Infecção crônica
Anti-HCV
Sintomas +/-
Nível
HCV RNA
ALT
Normal
0
1
2
3
4
Meses
5
6
1
2
3
Anos
Tempo após exposição
4
Hepatite C:
Tratamento
Hepatite C: objetivos do tratamento
Eliminar os sintomas
Eliminar o vírus
Interromper a progressão da doença
Retardar a progressão fibrose
Prevenir descompensação
Prevenir CHC
(Worman, 2002; Peters, 2002)
Hepatite C: tratamento
Interferon & Ribavirina
Hepatite C: tratamento recomendado
RVS
Peg-IFN + RBV 56%
IFN + RBV 41%
Peg-IFN 39%
IFN 22%
1990: IFN alfa
1997: IFN alfa + ribavirina
2002: Peg-IFN alfa + ribavirina
Interferon alfa
•Antiviral
•Inmunomodulador
• Vida média: curta
• Dose: 3 MU/m2 3 vezes/semana
Local onde uma molécula do PEG
se use à molécula de IFN alfa 2b
Interferon pegilado
1000
pg/ml
Peg-IFN
100
União ao Polietilenglicol
Aumenta tamanho
Prolonga vida média
10
30
IFN
UI/ml 10
Peg-IFN alfa 2b: 1.5 µg/kg
Peg-IFN alfa 2a: 90-180 µg
0
0
24
48
72
96
120
144
165 horas
Tratamento
Idade: > 2 anos ?
> 3 anos
% RVS
HC-VHC na infância
Contra-indicações
idem aos adultos
Genótipo
2 ou 3
Genótipo
1
IFN-
50 %
25 %
IFN+Ribavirina
100 %
52 %
Peg-IFN + Ribavirina
estudos em crianças ainda em
andamento e não aprovado
HEPATITE C
PREVENÇÃO
Atividade sexual monogâmica
Não se recomenda preservativos
Transmissão Vertical
Não tem relação tipo-parto
Não suspender amamentação
Imunoglobinas
Vacina
Amamentação não está contra-indicada!!!
transmissão materno-infantil
CDC: o aleitamento materno não é contraindicado em mães VHC+
AAP: mães VHC+ devem ser aconselhadas de
que, embora a transmissão do VHC pelo LM não
esteja claramente documentada, é teoricamente
possível e a decisão deve ser feita
individualmente
transmissão materno-infantil
Conclusões
• Gravidez não está contra indicado em mulheres VHC +
• Transmissão vertical está restrita principalmente
nos casos com viremia e alta carga viral
• A associação entre o risco de infecção neonatal e os
genótipos ainda não está bem estabelecido
• Não há diferença de infecção nas crianças nascidas de
parto cesárea e vaginal
• Não há evidências de maior risco de transmissão
com aleitamento materno
A
Não cronifica
IHF fulminante
VACINA
B
Cronifica
Profilaxia nos
RN VACINA
Obrigada!
Cronifica: 85%
Evolução
lenta, silenciosa
e progressiva
C