UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS DE RIBEIRÃO PRETO
Encapsulação de compostos bioativos de Syzygium aromaticum em
carreadores lipídicos sólidos
Tese de doutorado apresentada ao programa de PósGraduação em Ciências Farmacêuticas para obtenção do
título de Doutor em Ciências.
Área de concentração: Medicamentos e Cosméticos
Orientado: Diego Francisco Cortés Rojas
Orientador: Prof. Dr. Wanderley P. Oliveira
Co-orientadora: Dra. Cláudia R. F. Souza
Versão corrigida da Tese de Doutorado apresentada ao programa de Pós-Graduação em
Ciências Farmacêuticas em 04/09/2015. A versão original encontra-se disponível na
Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto/USP
RIBEIRÃO PRETO
2015
Trabalho realizado no Departamento de
Ciências Farmacêuticas da Faculdade de
Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto da
Universidade de São Paulo, no Laboratório de
P&D em Processos Farmacêuticos, sob a
supervisão do Prof. Dr. Wanderley Pereira de
Oliveira e Dra Cláudia R. Fernandes Souza.
Apoio Financeiro:
FAPESP
FICHA CATALOGRÁFICA
AUTORIZO A REPRODUÇÃO E DIVULGAÇÃO TOTAL OU PARCIAL DESTE
TRABALHO, POR QUALQUER MEIO CONVENCIONAL OU ELETRÔNICO, PARA
FINS DE ESTUDO E PESQUISA, DESDE QUE CITADA A FONTE.
Cortés-Rojas, Diego Francisco
Encapsulação de compostos bioativos de Syzygium aromaticum
em carreadores lipídicos sólidos. Ribeirão Preto, 2015.
160 p. : il. ; 30 cm
Tese de Doutorado, apresentada à Faculdade de Ciências Farmacêuticas
de Ribeirão Preto/USP - Área de concentração: Medicamentos e
Cosméticos.
Orientador: Oliveira, Wanderley Pereira.
Co-orientadora: Souza,Claudia R. Fernandes.
1. Microencapsulação. 2. Formulações lipídicas. 3. Cravo da Índia.
4. Eugenol. 5. Spray drying 6. Compostos bioativos
RESUMO
Cortés-Rojas, D.F. Encapsulação de compostos bioativos de Syzyguim aromaticum em
carreadores lipídicos sólidos. 2015. 157 f. Tese (Doutorado). Faculdade de Ciências
Farmacêuticas de Ribeirão Preto – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2015.
Compostos de origem vegetal podem apresentar inúmeros efeitos benéficos à saúde, havendo,
entretanto, uma necessidade de desenvolver formulações que permitam viabilizar seu uso
farmacêutico, alimentício, nutracêutico ou cosmecêutico. Syzygium aromaticum, conhecido
popularmente como cravo da Índia, é uma espécie vegetal aromática com marcada atividade
antioxidante, analgésica e antimicrobiana. A baixa solubilidade e estabilidade química, assim
como a volatilidade dos principais compostos associados às atividades biológicas da planta
justificam o desenvolvimento de formulações que melhorem suas propriedades físicoquímicas e características de liberação. Formulações lipídicas têm sido cada vez mais usadas
para o aumento da solubilidade de compostos no trato gastrointestinal e para o aumento da
biodisponibilidade. O principal objetivo deste projeto foi investigar a produção de
formulações lipídicas sólidas contendo compostos bioativos de S. aromaticum e avaliar o
efeito da composição da formulação e das variáveis operacionais nas propriedades físicoquímicas das partículas, estabilidade e permeação intestinal in vitro. O processo de extração
dos compostos a partir da matéria-prima vegetal também foi estudado. A formulação lipídica
foi otimizada com respeito ao tipo e a proporção dos lipídeos, do emulsificante e dos
carreadores de secagem. Os processos de emulsificação e secagem também foram
criteriosamente estudados. Os resultados mostraram que a composição da formulação teve
efeitos significativos nas propriedades físico-químicas do produto e no desempenho da
secagem. A formulação lipídica otimizada mostrou ser mais estável que a formulação não
lipídica em condições de armazenamento de alta umidade. Com relação à permeação
intestinal in vitro, utilizando eugenol como marcador, não foram observadas diferenças
significativas entre estas duas formulações. Este projeto permitiu obter informações relevantes
sobre a secagem por spray drying de formulações lipídicas contendo extratos vegetais. Esta
rota tecnológica representa uma estratégia interessante na obtenção de formulações lipídicas
estáveis que promovam o aumento da biodisponibilidade oral de compostos bioativos.
Palavras chave: antioxidante, atomização, cravo, spray drying, formulações lipídicas
ABSTRACT
Cortés Rojas, D.F. Encapsulation of bioactive compounds from Syzygium aromaticum in
solid lipid carriers. 2015. 157 f. Thesis (Doctoral). School of Pharmaceutical Sciences of
Ribeirão Preto – University of São Paulo, Ribeirão Preto, 2015.
Plant-derived compounds can provide important benefits to human health. However, these
compounds should be properly formulated in order to facilitate their pharmaceutical,
nutraceutical, food or cosmetic applications. Syzygium aromaticum commonly known as
Indian clove, is an aromatic tree with antioxidant, antimicrobial and analgesic properties. The
poor water solubility and the volatility of the compounds associated to the biological
activities, justify the development of formulations that improve its physicochemical and
release properties. Lipid based formulations have gained special attention for oral delivery
due to the improvement of solubility in the intestinal tract and increase of bioavailability. The
main objective of this project was to investigate the production of solid lipidic formulations
containing bioactive compounds of S. aromaticum and to test the effect of the formulation
composition and the process variables on the physhicochemical properties of the particles,
stability and in vitro intestinal permeation. The extraction methods of the compounds from the
plant were also studied. The lipid formulation was optimized with regard to the type and
proportion of the solid lipid, the surfactant and the drying carrier. The emulsification and the
drying processes were carefully evaluated. Results showed that the formulation composition
had significant effects on the physicochemical properties of the product and on the drying
performance. The optimized lipid formulation was more stable than the formulation without
lipids in high humidity stress storage conditions. With regard to the in vitro intestinal
permeation using eugenol as marker compound, not significant differences were observed
between the samples. This project allowed to obtain relevant information about the spray
drying process of lipid formulations containing plant extracts. This technique could be an
interesting strategy to obtain stable lipid formulations than enhance the oral bioavailability of
bioactive compounds.
Key words: antioxidant, spray drying, clove, lipid formulations
RESUMEN
Cortés-Rojas, D.F. Encapsulación de compostos bioactivos de Syzygium aromaticum em
sistémas lipídicos sólidos. 2015. 157 f. Tesis (Doctorado). Faculdad de Ciencias
Farmaceuticas de Ribeirão Preto – Universidad de São Paulo, Ribeirão Preto, 2015.
Compuestos de origen vegetal pueden presentar diversos efectos benéficos para la salud, sin
embargo, existe la necesidad de desarrollar formulaciones que permitan viabilizar su uso
farmacéutico, alimentício, nutracéutico o cosmético. Syzygium aromaticum, conocida
popularmente como clavo de la India, es una espécie vegetal aromática con elevada actividad
antioxidante, analgésica y antimicrobiana. La poca solubilidad y estabilidad química así como
la alta volatilidad de los principales compuestos de la planta asociados a la actividad biológica
justifican el desarrollo de formulaciones que mejoren sus propiedades fisicoquímicas y
características de liberación. Formulaciones lipidias están siendo cada vez más usadas para
aumentar a solubilidad de los compuestos en el tracto gastrointestinal y para aumentar la
biodisponibilidad. El principal objetivo de este proyecto fue investigar la producción de
formulaciones lipídicas sólidas de compuestos bioactivos de S. aromaticum y evaluar el efecto
de la composición de la formulación y de las variábles operacionales en las propiedades
fisicoquímicas de las partículas, estabilidad y permeación intestinal in vitro. El proceso de
extracción de los compuestos a partir del material vegetal también fue estudiado. La
formulación lipídica fue optimizada con respecto al tipo y proporción de los lípidos,
tensoactivos y adjuvantes de secado. Los procesos de emulsificación y secado también fueron
críticamente estudiados. Los resultados mostraron que la composición de la formulación tuvo
efectos significativos en las propiedades fisicoquímicas del producto y en el desempeño del
proceso de secado. La formulación lipídica optimizada fue mas estable que la formulación sin
lípidos cuando fue almacenada en condiciones de alta humedad. Con respecto a la permeación
intestinal in vitro, utilizando eugenol como marcador, no fueron observadas diferencias
significativas entre estas dos formulaciones. Este proyecto permitió obtener informaciones
relevantes sobre el proceso de secado por spray drying de formulaciones lipídicas
conteniendo extractos vegetales. Esta ruta tecnológica representa una estrategia interesante en
la obtención de formulaciones lipídicas estables que promuevan el aumento de la
biodisponibilidad oral de compuestos bioactivos.
Palabras clave: antioxidante, aspersión, clavo, spray drying, formulaciones lipídicas
1. INTRODUÇÃO
1. Introdução
Historicamente, a maioria dos fármacos tem surgido de metabólitos secundários de
produtos naturais ou seus derivados (Li & Vederas, 2009). As plantas medicinais e aromáticas
têm representado importantes fontes de compostos de elevado valor terapêutico e nutricional
para o tratamento e prevenção de diversas doenças. Dentre os medicamentos que tiveram
grande impacto na medicina e que foram obtidos a partir de fontes naturais estão a
vimblastina, placitaxel, podofilotoxina, campotecina, avermectina, quinina, artemisinina,
lovastatina, doxorubicina, captopril e taxol entre outros.
O cravo da Índia, em particular, é uma especiaria que tem sido usada por séculos por
suas propriedades antimicrobianas, anestésicas e antioxidantes, comprovadas em diversos
trabalhos científicos e associadas a compostos como o eugenol, β-cariofileno e α-humuleno
(Cortes-Rojas, Souza, & Oliveira, 2014). Entretanto, varias limitações relacionadas à
estabilidade, volatilidade, baixa solubilidade e biodisponibilidade dos seus compostos
bioativos representam um desafio e tornam o cravo uma matéria-prima vegetal de grande
interesse para o desenvolvimento deste projeto.
A encapsulação de princípios ativos vegetais é uma técnica que vem sendo empregada
para solucionar problemas relacionados com a volatilidade, baixa estabilidade, solubilidade e
baixa biodisponibilidade. Esta técnica consiste na inclusão do agente ativo em um invólucro
protetor utilizando diferentes tipos de materiais de parede. Os métodos de encapsulação
podem ser divididos em processos físicos como spray drying, químicos como a polimerização
interfacial ou físico-químicos como a coaservação (Fang & Bhandari, 2010). Os compostos
bioativos encapsulados são protegidos frente a fatores externos (oxidação, luz) e são
conferidas algumas propriedades fisico-químicas desejadas.
Sistemas lipídicos micro e nanoestruturados representam uma nova tendência de
sistemas de liberação por via oral aumentando a biodisponibilidade do fármaco por diversos
mecanismos os quais serão abordados na revisão da literatura. Este tipo de formulações
também têm sido utilizados para a proteção e liberação de compostos de origem vegetal como
a quercetina (Chen-yu et al., 2012), luteína (Liu & Wu, 2010), silibina (Jia et al., 2010),
psoralenos (Fang, Fang, Liu, & Su, 2008), β-caroteno (Hung et al., 2011) entre outros. A
simplicidade de preparo e de ampliação de escala tem contribuído para o aumento do interesse
das indústrias farmacêuticas e de alimentos.
Fatores como o tipo de lipídeo, emulsificantes, o processo de emulsificação, condições
de secagem/resfriamento influenciam as características das partículas obtidas. Por tanto deve
ser realizado um estudo detalhado de cada etapa do processo visando conhecer os mecanismos
de formação das partículas e alcançar as características desejadas do produto.
Por outro lado, as formas fitofarmacêuticas secas são preferidas devido à maior
estabilidade, facilidade de manuseio e armazenamento. A técnica de spray drying tem sido
utilizada com sucesso na secagem e microencapsulação de extratos vegetais, entretanto, a
secagem de formulações lipídicas contendo extratos vegetais por esta técnica é uma nova
abordagem que ainda carece de informações. Nesse sentido, este projeto de pesquisa teve por
objetivo desenvolver formulações secas de emulsões e sistemas lipídicos visando a melhora
da solubilidade e o aumento da estabilidade dos principais compostos ativos presentes em
extratos de cravo da Índia (Syzygium aromaticum).
O desenvolvimento de sistemas de liberação para extratos vegetais é uma área de
estudo relativamente nova, com poucos grupos consolidados no Brasil, justificando assim o
apoio ao desenvolvimento de pesquisas relacionadas. Nas páginas seguintes, serão abordadas
de maneira sistemática todas as etapas envolvidas na obtenção de partículas lipídicas sólidas,
avaliação das variáveis envolvidas em cada processo e a sua influência nas propriedades
físico-químicas, estabilidade e permeação intestinal in vitro.
6. CONCLUSÕES
Conclusões 11
6. CONCLUSÕES
A partir dos resultados obtidos nas condições experimentais analisadas, foram geradas
informações relevantes sobre a influência dos componentes da formulação etapas de
processamento e condições de secagem por spray drying na obtenção de sistemas particulados
de base lipídica incorporando compostos bioativos de S. aromaticum. A seguir são
apresentadas as conclusões obtidas em de cada etapa do desenvolvimento deste trabalho.
6.1. Extração micelar
Os resultados obtidos em esta etapa demonstraram que a extração de eugenol e de
compostos antioxidantes dos botões florais de S.aromáticum utilizando tensoativos representa
uma alternativa interessante ao uso de solventes orgânicos. Foi demonstrado que a eficiência
da extração depende do EHL dos tensoativos e sua concentração, obtendo-se melhores
resultados quando foram utilizados valores de EHL maiores que 10. Da mesma forma, foi
observado que a extração em meio básico foi mais eficiente e que a atividade antioxidante,
assim como o teor de polifenóis totais, estão diretamente correlacionados com o teor de
eugenol extraído. Deste modo, é possível dizer que a extração usando solventes reconhecidos
como seguros (GRAS), pode facilitar o desenvolvimento de formulações fitofarmacêuticas ou
de grau alimentício sem a necessidade de um processo posterior de eliminação do solvente.
Entretanto, foi obtida baixa retenção de eugenol quando as composições foram submetidas a
secagem em spray drying.
6.2. Influência da composição da formulação
Esta etapa do projeto permitiu fazer uma comparação inicial do efeito do tipo de
lipídeo, do tensoativo e do carreador na produção das formulações lipídicas submetidas a
secagem por spray drying. Em função da retenção de eugenol e acetato de eugenol e da
recuperação de produto, foram selecionados o compritol como lipídeo sólido, poloxamer 188
como tensoativo e maltodextrina DE10 como carreador de secagem. Foi determinado que a
concentração de eugenol e acetato de eugenol foi maior nos pós obtidos por liofilização do
que nos pós obtidos por spray drying. Por outro lado, não foram observadas diferenças
significativas entre os métodos de homogeneização de alta energia (ultraturrax, HAP,
sonicação) quanto à retenção de eugenol após a secagem em spray dryer.
Conclusões 12
6.3. Influência do EHL e temperatura de secagem da formulação
Esta etapa do projeto mostrou que o sistema de tensoativos (caracterizado pelo valor
de HLB) e a temperatura de secagem, influenciam na retenção de eugenol e acetato de
eugenol após secagem. As perdas de eugenol e acetato de eugenol foram em torno de 25 a 30
% maiores, quando as formulações foram atomizadas utilizando temperatura de secagem de
140 °C. Por outro lado nas formulações preparadas com o tensoativo de EHL 13 as perdas de
eugenol e acetato de eugenol foram menores.
6.4. Influência da proporção dos componentes na formulação
Esta etapa do projeto mostrou que mudanças nas proporções dos componentes têm
grande influência na viscosidade das formulações o que por sua vez, tem relação com a
estabilidade e retenção dos compostos ativos. Dentre as duas formulações selecionadas para
secagem por spray drying, a formulação com menor viscosidade, contendo goma arábica
como carreador de secagem e com menor proporção de fase lipídica teve maior retenção de
eugenol.
6.5. Comparação formulação lipídica e não lipídica
A partir da comparação da formulação lipídica com a formulação sem a adição de
lipídeos foi possível determinar que a adição de lipídeos à formulação aumenta a adesão das
partículas às paredes do secador, ocasionando um menor rendimento de produção de pó. Além
disso a formulação sem lipídeos (CSD5) apresentou maior retenção de eugenol e da atividade
antioxidante do que a formulação lipídica (CSD4).
Em relação ao estudo de estabilidade, a formulação lipídica mostrou ser mais estável
do que a formulação não lipídica em condições de alta umidade relativa. Da mesma forma, a
formulação lipídica teve menor variação de peso e menor ganho de umidade média do que a
formulação sem lipídeo em todas as condições de armazenamento avaliadas.
O estudo de permeação in vitro usando células CaCo-2 permitiu determinar que o
coeficiente de permeação do eugenol é alto o que indica uma boa absorção intestinal.
Consequentemente, não foram observados efeitos de bomba de efluxo na permeação de
eugenol. Em relação às formulações avaliadas, não foram observadas diferenças significativas
no coeficiente de permeação do eugenol quando comparado com o extrato liofilizado.
Conclusões 13
Neste projeto foi demonstrada a possibilidade da secagem de sistemas lipídicos
utilizando a técnica de spray drying. Foram estudados os efeitos das variáveis do processo nas
diferentes etapas de produção desde a obtenção do extrato até o processo de secagem. Estes
tipos de formulações são uma alternativa interessante para melhorar a estabilidade de sistemas
heterodispersos e segundo a literatura podem aumentar a biodisponibilidade de compostos de
origem natural o sintético.
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