Produção de Imunobiológicos
no Brasil
Instituto de Química/Hemocentro
UNICAMP
20 maio 2004
Dr. Akira Homma, Bio-Manguinhos/Fiocruz
IMUNOBIOLÓGICOS ESTRATÉGICOS
VACINAS
KITS PARA DIAGNÓSTICO
LABORATORIAL
BIO-FÁRMACOS
 POLÍTICA DE SAÚDE - SUS
 NECESSIDADE DE GARANTIA DE SUPRIMENTO
DE GRANDES VOLUMES DE INSUMOS DE FORMA
OPORTUNA
•ATENDIMENTO ÀS DOENÇAS ÓRFÃS E
EMERGENTES
•ESPECIFICIDADES EPIDEMIOLÓGICAS
HEMODERIVADOS
 PRODUTOS DE BAIXO CUSTO
SOROS ANTI-OFIDICOS;
ANTI-TÓXICOS
BIO-INSETICIDAS
VACINAS E SOROS CONTRA BIOTERRORISMO
 CRESCENTE DEMANDA POR NOVOS
PRODUTOS
As dez principais biotecnologias para melhoria da
saúde nos países em desenvolvimento (Nature, 2002)
Ranki
ng
Biotecnologia
Score
Final
1
Tecnologias de modificação molecular para diagnóstico simples de
baixo custo das doenças infecciosas
288
2
Tecnologias recombinantes para desenvolvimento de vacinas contra
agentes infecciosos
262
3
Tecnologias para “delivery systems” mais eficientes de drogas e
vacinas
245
4
Tecnologias para melhoria ambiental
193
5
Sequenciamento de genomas de patógenos para entendimento da
biologia e identificação de antimicrobianos
180
6
Proteção e controle de doenças sexualmente transmissíveis para
mulheres
171
7
Bioinformática para identificação de drogas-alvo e exame de
interações patógeno-hospedeiro
168
8
Culturas geneticamente modificadas com nutrientes para
deficiências específicas
159
9
Tecnologia recombinante para fabricar produtos terapêuticos de
baixo custo(ex: insulina, interferon)
155
10
Química combinatória para descobrimento de drogas
129
Mercado Nacional de Imunobiológicos -Vacinas,
soros, hemoderivados, reativos para diagnóstico
(US$ 600 milhões)

Aquisição pelo setor público - Secretária Vigilância em Saúde

Programa Nacional de Imunizações




Coordenação dos Laboratórios de Saúde Publica
CN DST AIDS
Programa de Sangue e Hemoderivados
Outros programas – insumos para saúde

Preços públicos controlados

Pressão por novos produtos: bio-fármacos e vacinas
Mercado privado de vacinas e reativos para diagnóstico em
crescimento
COBERTURAS DAS CAMPANHAS CONTRA PÓLIO E
TAXA DE INCIDÊNCIA DE POLIOMIELITE
BRASIL - 1968 a 2001
4
TAXA DE INCIDÊNCIA POR 100.000 HAB.
Cobertura Vacinal (%)
100
80
3
60
2
40
1
20
0
0
68
70
72
74
76
78
80
TAXA DE INCIDÊNCIA
82
84
86
88
90
1ª CAMPANHA
FONTE:COVEPI e CGPNI/CENEPI/FUNASA-MS
Último isolamento de polívirus selvagem no Brasil, ocorreu em 1989
no município de Souza/PB.
92
94
96
98 99 00 01
2ª CAMPANHA
Nenhum laboratório privado produz vacinas no
Brasil – Sintex do Brasil, encerrou suas atividades no
início da década de 80-
1983 - PASNI >10 anos, US$ 120 milhões,
na modernização dos laboratórios públicos
produtores de soros e vacinas;
• Racional da produção reduziu 17 produtores
em 1980, para apenas 4 produtores;
• Política do MS: garantia de compra de
laboratórios públicos – preço referência Fundo
Rotatório OPAS;
• Participação Laboratórios Públicos vem
aumentando e atende >90% demanda PNI.
Características do Setor
•
•
•
•
•
•
•
•
Intensa base científica e tecnológica
Atividade de alto custo fixo - economia de escala
Longo ciclo de produção – > 6 meses
Crescentes exigências regulatórias – BPL, BPF,
ISO 9000 (produção, desenvolvimento, controle,
estudos clínicos e registro e pós-marketing)
Número de produtos e produtores limitado
Mercado essencialmente público
Pressão por novos produtos + complexos tecnolog.
Inovação tecnológica demanda altos investimentos,
de risco, de longa duração (10- 20 anos)
Mercado Público Nacional de Vacinas - 2003
Vacina
Aquisição total PNI (doses)
BCG
17.000.000
DTP+Hib
16.000.000
Dupla Adulto (dT)
40.000.000
Dupla Infantil (DT)
20.000
Febre Amarela
30.000.000
Hepatite B
32.000.000
Influenza
16.400.000
MMR
20.000.000
MR
25.000.000
Polio Oral
83.000.000
Raiva uso canino
29.000.000
Raiva em Cultivo Vero 1.200.000
Tríplice (DPT)
10.000.000
Total
319.620.000
Produção Nacional
17.000.000 (FAP)
16.000.000 (BIO+IB)
40.000.000 (IB)
20.000 (IB)
30.000.0000 (BIO)
28.000.000 (IB)
16.400.000 (IB)
0
----0
----30.000.000 (BIO)
29.000.000 (Tecpar)
1.200.000 (IB)
10.000.000 0 (IB)
217.620.000
Importação
0
0
0
0
0
4.000.000
0
20.000.000
25.000.000
53.000.000
0
0 (*)
0
102.000.000
Produção Nacional – 100%
68%
32%
Fonte: PNI
Mercado Público Nacional de Vacinas - 2004
Vacina
BCG
DTP+Hib
Dupla Adulto (dT)
Febre Amarela
Haemoph. Influenzae b
Hepatite B
Influenza
MMR (TVV)
Raiva p/ uso canino
Polio Oral
Raiva em Cultivo Vero
Tríplice (DPT)
Total
Fonte: PNI
Aquisição total
PNI (doses)
19.000.000
16.000.000
40.000.000
30.000.000
20.000
32.000.000
16.400.000
20.000.000
29.000.000
42.000.000
1.600.000
9.000.000
255.020.000
Produção
Importação
Nacional
%
19.000.000
FAP
0
16.000.000 IB+BIO
0
40.000.000
IB
0
30.000.000
BIO
0
20.000
BIO
0 (*)
27.400.000
IB
15
16.400.000
IB
0 (*)
20.000.000
BIO
0 (*)
29.000.000 Tecpar
0
42.000.000
BIO
0
1.600.000
IB
0 (*)
4.000.000
IB
56
245.420.000 96%
4%
Inovação tecnológica em vacinas
•
•
•
•
Elevado custo – US$ 100-300 milhões
Investimento de alto risco
Tempo longo de maturação – 10-20 anos
No mundo desenvolvido - > US$ 2 bilhões
em DT&I de vacinas
• A dependência de importação deverá
aumentar
• Necessidade de criar um Programa de
DT&I de vacinas
ETAPAS DE DESENVOLVIMENTO
TECNOLÓGICO DE VACINAS
~=
10-20 anos
Descoberta
Estudos
Experimentais
Estudos
Clínicos
Scale-up
Estudos
Clínicos
Fase I
Estudos
Clínicos
Fase II
Estudos
Clínicos
Fase III
-1-
-2-
-3-
-4-
-5-
-6-
-7-
Registro
Produto
-8-
-9-
Fase IV
Características: multidisciplinar; longo período de
maturação; alto risco de investimento. Cumprimento de
BPL; BPF; BPC.
- 10 -
-
VACINAS PRIORITÁRIAS PARA INVESTIMENTO EM INOVAÇÃO
TECNOLÓGICA – PROJETO INOVAÇÃO EM SAÚDE
Critérios, por relevância, para a seleção de prioridades:
(1) Impacto epidemiológico (considerar a existência ou não, de tecnologia
alternativa para controle e prevenção);
(2) Necessário ao PNI. Se necessário importar, estudo do impacto do custo;
(3) Existência de base tecnológica e o domínio tecnológico do processo no
país e no exterior;
(4) Estágio de desenvolvimento do produto no país;
(5) Existência de grupos de PD&I no país;
(6) Estudo da viabilidade técnica e econômica;
(7) Existência de tecnologia alternativa para controle e prevenção da doença
(p. ex. controle e/ou erradicação de vetores).
 Vacinas requeridas pelo PNI que não existam grupos envolvidos no país,
deve-se levar em consideração:
– a premência da necessidade do produto;
– o custo-benefício da vacina;
– avaliação tecnológica e econômica e definição das bases para transferência
tecnológica.
Vacinas prioritárias para InovaçãoTecnológica
autóctone
a) curto prazo – até 3 anos:
- Pentabrasil – DTP/HBV+Hib;
- Vacina contra Raiva, CT, purificada;
- Meningite meningocócica, sorogrupo B;
- Men meningocócica, sg C, conjugada;
- Leishmaniose canina;
- DTP, pertussis sem LPS;
- Vacina DNA para uso terapêutico;
>>>Transferência de Tecnologia: Hepatite A;
Rotavirus; HPV; Varicela; Influenza pandêmica
Vacinas prioritárias para InovaçãoTecnológica
autóctone
b) Médio prazo – até 5 anos
- Strep. Pneumoniae 7 valente + proteina;
- Men meningocócica, B+C, conjugada;
- Febre Amarela inativada;
- Tríplice viral + varicela;
- Hepatite A;
- Poliomielite inativada.
- Bio-terrorismo: varíola; antrax;
Vacinas prioritárias para InovaçãoTecnológica
autóctone
c) médio prazo – 10 anos
• Rotavírus;
• HBV+HAV;
• Leishmaniose humana;
• Men menigocócica, sg C + Str.pneumoniae
+ Hib;
• Leptospirose
Vacinas prioritárias para
InovaçãoTecnológica autóctone
•
•
•
•
•
•
•
d) longo prazo >15-20 anos
Dengue;
Malária;
HIV/Aids;
Hepatite C;
Tuberculose;
Diarréias bacterianas: E. coli; Shiguelas;
Salmonelas;
LABORATÓRIOS NACIONAIS PRODUTORES
DE VACINAS
•Biomanguinhos/Fiocruz - Rio de Janeiro
•Instituto Butantan - São Paulo
•Tecpar – Curitiba
• Fundação Ataulpho de Paiva - RJ
Autoridade Nacional de Regulação
Sanitária: ANVISA
Laboratório Nacional de Controle de
Qualidade: INCQS/Fiocruz - Rio de Janeiro

CONSUMO NACIONAL
PRODUTO
TRATAMENTO
Fator IX (base de preço Benefix)
Fator VIII - plasma - (base de preço Octavi®SDO e Monarc-M)
Hemofilias A e B
e outras
coagulopatias
Fator I - Fibrinogenio - plasma
sub-total
Anticorpo Monoclonal Humanizado anti-Receptor do Fator
de crescimento epidérmico/EGF-R
Anticorpo Monoclonal Humanizado anti-CD20 - 100mg (10ml)
Anticorpo Monoclonal Humanizado anti-CD20 - 500mg (50ml)
sub-total
Interferon alfa 2a/2b - 3.000.000UI - Injetável
Câncer
Cabeça e pescoço
Linfoma Não-Hodgkin
Infecções virais
Câncer
Interferon alfa 2a/2b - 4.500.000/5.000.000UI - Injetável
Interferon alfa 2a/2b - 9.000.000/10.000.000UI - Injetável
(contigenciado)
VALOR DA UI
ou Frasco (R$)
3,00
Unidades ou Frascos
FREQÜÊNCIA
PACIENTES
27.000.000 UI
1.000
0,54
110.362.424 UI
5.355
59.595.708,96
0,20
5.987.500 UI
202
1.197.500,00
141.793.208,96
1.580,02
3.880,00
2.963 fcs
3.880 fcs
13,60
509.134 fcs
27,87
24.274 fcs
99
55,90
9.370 fcs
60
2.438
VALOR
Anual (R$)
81.000.000,00
4.681.599,26
15.253.405,20
19.935.004,46
6.924.226,29
676.524,34
1.600,00
46.305 fcs
797
sub-total
Interferon beta 1a recomb. - 3.000.000 UI (11µg)-Injetável
139,89
13.776 fcs
50
523.798,97
8.124.549,60
74.087.314,29
74.087.314,29
1.927.124,64
Interferon beta 1 recomb. - 6.000.000UI (22µg)-Injetável
224,90
116.124 fcs
210
26.116.287,60
446,80
20.724 fcs
70
9.259.483,20
Interferon beta 1a recomb.- 12.000.000UI (44µg)-Injetável
255,93
42.102 fcs
60
10.775.164,86
Interferon beta 1b recomb. - 9.600.000UI (0,3mg)-Injetável
sub-total
Eritropoetina recombinante - 1.000UI - Injetável
121,01
115.234 fcs
110
6,86
46.108 fcs
306
13.944.466,34
62.022.526,64
316.300,88
6,38
809.164 fcs
3.994
5.162.466,32
10,22
530.313 fcs
4.147
5.419.794,48
10,22
2.968.877 fcs
173
30.341.924,40
65,22
7.104 fcs
39
463.322,88
41.703.808,96
347.666.412,91
sub-total
Interferon alfa Peguilado - Injetável
Hepatite C
Interferon beta 1 recomb. - 6.000.000UI (30µg)-Amp.Intram.Di.
Esclerose Múltipla
Eritropoetina recombinante - 2.000UI - Injetável
Anemias
Insuficiência renal
transplantes
Eritropoetina recombinante - 3.000UI - Injetável
Eritropoetina recombinante - 4.000UI - Injetável
Eritropoetina recombinante - 10.000UI - Injetável
sub-total
Total
Fonte: Relatório Estatístico do Cadastro de Coagulopatias Hereditárias de 1997-1999 - publicado em Janeiro/2002 - ANVISA;
Coordenação Geral de Articulação e Gestão de Programas/Programa de Medicamentos Excepcionais/MS - dados de 2002 e 2003;
Instituto Nacional do Câncer - INCA - dados de 2002 e 2003.
Dados atualizados Nov/2003.
Hemope – apresentação BNDES
Sangue e hemoderivados
• Empresa Brasileira para Fracionamento do Plasma
– Albumina; imunoglobulina; complexo protombinico; fator VIII; fator IX
• Instituto Butantan
– Albumina; imunoglobulina; complexo protombinico; fator VIII; fator IX
• Rede Bras.Clonagem Expressão Fatores de Coagulação
Hemocentro Ribeirão Preto; Biologia Celular & Molec. IQ USP; Biol Mol UnB;
Bioq e Biol Mol UFRGS
– Clones celulares Fator VIII; fator IX
 Tecnologias alternativas: animais
transgênicos; enxertos de pele genéticamente
modificada; produtos sintéticos;
Reativos para diagnóstico laboratorial de
doenças importantes em Saúde Pública
– Fundamental p/ Vigilância epidem. e sanitária
– Inexistência de kits para diagnóstico laboratorial
de importantes doenças;
– Doenças órfãs, não despertam interesse de
laboratórios privados;
– Especificidade de antígenos segundo região
geográfica;
– Necessidade de dar resposta rápida à vigilância;
– Tecnologia de ponta;
– Existência de capacidade científica e
tecnológica
Características básicas do produto
Alta Sensibilidade <<< falso negativo
Alta Especificidade <<< falso positivo
Alta Reprodutibilidade e repetitividade
Estabilidade – prazo de validade
Utilização simples >>> facilidade p/ usuário
Resultados rápidos
Conservação compatível com sistema
Tecnologia em rápida e constante evolução
•Reativos em produção rotineira
Diagnóstico de Dengue
- kit imunoenzimático para tipos 1,2
e 3.
Diagnóstico de diarréias virais
por Rotavírus e Adenovírus:
- kit imunoenzimático para triagem
e diferenciação.
Diagnóstico de Doença de
Chagas:
- kit imunoenzimático - ags
naturais;
- kit imunoenzimático
recombinante;
- kit de imunofluorescência.
Diagnóstico de Hepatite B:
- kit imunoenzimático para HBsAg.
•Diagnóstico de Leishmaniose:
- antígeno de Montenegro para teste
intradérmico;
•- kit imunoenzimático canino;
- kit de imunofluorescência canina;
- kit de imunofluorescência humana.
-Diagnóstico de Leptospirose:
- kit imunoenzimático – Ags naturais;
- kit de macroaglutinação (teste
rápido).
-Insumos para diagnóstico
sorológico:
- conjugado Anti-Ig Humano;
- conjugado Anti-Rábico.
- Painéis para controle de
qualidade
Tecnologias de diagnóstico laboratorial
•
•
•
•
•
•
Testes Sorológicos
Fixação de complemento, Reação de precipitação
Aglutinação, Floculação
Imunofluorescência
Elisa (Enzyme Linked Immuno Assay)
Western Blot, Dot Blot
Automação
Testes moleculares
–PCR (Polimerase Chain Reaction)
–Real Time PCR
Ambulatorial
“on the spot”
Testes rápidos e simples
-Colorimétricos
-Imunocromatografia (Lateral flow, dipstick)
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL (Sindrome febril aguda, Sindrome
hemorrágica, etc.)
MULTI-DIAGNÓSTICO EM UM ÚNICO ENSAIO !!!
Etapas de desenvolvimento
2 – 3 anos
DescobertaDesenvolvimento
Validação
Produção
“Proof of
concept”
Leasing de equipamentos
Distribuição de reagentes
Treinamento de usuários
Validação pós distribuição
Assistência técnica permanente
Prioridades diag doenças impacto Saúde Pública
 Testes rápidos baseados em detecção sorológica e captura de antígenos:
Leptospirose; Dengue; Leishamaniose; Malária;
 Constr vetores expressão proteinas recomb. interesse:
 Leishaminiose; Leptospirose; Dengue; Malária; TBc; Hepatites;
Hanseníase; HIV/AIDS, HTLV I e II, outros
 Testes moleculares –NAT- para SUS:
 Malária; Tbc; Hepatites; Hanseníase; outros
 Bancos de Sangue – Hepatite C; HIV/Aids, outros
 Reativos para doenças emergentes e re-emergentes
– Hantavirus, Oeste do Nilo, Herpes 6 e B19; Influenza pandêmica, etc
 Aperfeiçoamento conjugados enzimáticos, fluoresceinados e corados para
citometria de fluxo; proteinas A, G, coradas, com ouro coloidal, etc
 Equipamenos e software para automação de ensaios imunoenzimáticos
em microplacas
 Testes de gravidez, diabetes, e outros a baixo custo para SUS
Financiamento do setor
• Compléxo Industrial da Saúde – estudos da Cadeia
Produtiva – Prof. Luciano Coutinho; BNDES;
• Fórum Competitividade da Cadeia Farmacêutica;
• Fundo Tecnológico – FUNTEC – BNDES;
• Programa Apoio ao Desenvolvimento Cadeia
Produtiva Farmacêutica (Profarma) – BNDES;
• Politica Industrial, Tecnológica e Comércio Exterior
(PITCE) – Finep/BNDES;
• Fundos setoriais - MCT;
• Departamento Ciência e Tecnologia – MS;
 Programa de Desenvolvimento Tecnológico de
Insumos para Saúde (PDTIS) – Fiocruz
 Projeto de Lei 3476/2004 – incentivos à inovação e
à pesquisa científica e tecnológica