GENÉTICA DO
DESENVOLVIMENTO
Profa. Dra. Ana Elizabete Silva
Genética Humana
BIOLOGIA E GENÉTICA DO
DESENVOLVIMENTO

Duas hipóteses da embriologia:

Preformacionismo (século XVII):
visão de que todos os órgãos adultos estariam
pré configurados no esperma ou óvulo.

Hartsoecker (1677): publicou em revista
científica a descrição do homúnculo presente
na porção cefálica do espermatozóide,
fortalecendo a teoria do animalculismo.
“Um organismo
desenvolve de si
próprio”
Duas Hipóteses Da Embriologia:

Epigênese: propunha que um organismo
adulto se desenvolveria a partir de uma
forma indiferenciada
ZIGOTO
TRANSFORMAÇÃO
ADULTO
Como é possível que grupos de células assumam diferentes
funções já que elas tem genoma idênticos?
DIFERENCIAÇÃO CELULAR: regulação e diferenciação da
atividade de genes
Expressão gênica: quando, onde e quanto?
DIFERENCIAÇÃO CELULAR
Transcrição gênica
controle da expressão
gênica durante o
desenvolvimento e toda
a vida
Base Genética do Desenvolvimento
Estudos em Drosophila melanogaster mostraram
presença de famílias de genes
codificam fatores de transcrição
ligam e desligam outros genes
cascata seqüencial coordenada para o controle do
desenvolvimento embrionário
Base Genética do Desenvolvimento
Introdução
Desenvolvimento Embrionário
indução
diferenciação
migração
segmentação
fases
apoptose
controle
Gene A
Proteína A de
sinal secretada
Gene C
Gene T
Fator de transcrição
Proteína
Citoplasmática
Gene R
Proteína receptora
ligada a membrana
Gene X
Proteína X em célula
diferenciada
Morfógenos
Base Genética do Desenvolvimento
Diferenciação
Células totipotentes
Células diferenciadas
Genes master
expressão diferencial segundo o tipo celular
reguladores do desenvolvimento
mantenedores do estado diferenciado
Outros genes diferenciadores
promotores
silenciadores
acentuadores
Mutações em genes que regulam a embriogênese normal
→ anomalias do desenvolvimento
DESENVOLVIMENTO ANIMAL:
processo pelo qual um zigoto se transforma em um
organismo maduro capaz de reprodução → muitas
instruções necessárias para o desenvolvimento normal
são codificadas pelos genes do organismo (ativação e
desativação gênica → metilação).


PERÍODO EMBRIONÁRIO
Primeiros 2 meses (8 semanas): embrião finaliza seu
desenvolvimento quando adquire características que
permitem seu reconhecimento como "ser humano "
Ovo ou zigoto unicelular (0,1 mm) → ser multicelular (3
cm, 300x)
PERÍODO FETAL: 9ª a 40 ª semanas → maturação e
diferenciação dos órgãos e sistemas. O feto cresce cerca de
17x atingindo cerca de 50 cm no momento do
parto
Fecundação
Mórula
Embrião 8s
Feto 11s
Feto ~ 34s
Etapas Do Desenvolvimento Embrionário
Humano:

Diferenciação das células somáticas diplóides x células
germinativas primordiais (gonócitos haplóides):
migração de cerca de 100 células germinativas primordiais
provenientes do endoderma extraembrionário do
saco vitelino → cristas genitais primitivas





3ª Semana:
Linha primitiva (dia 15): discreto sulco na linha mediana,
na extremidade caudal da região dorsal do embrião →
organização do embrião nos eixos da tridimensionalidade:
-eixo crânio-caudal
(anterior-posterior)
-eixo dorso-ventral
-eixo direito-esquerdo
(posicionamento do coração e
visceras)
http://curlygirl.no.sapo.pt/desan.htm
ANORMALIDADE DE ASSIMETRIA
ESQUERDA-DIREITA
GASTRULAÇÃO

Gastrulação: (14-28 dias)
processo com vários movimentos celulares
(início da organogênese) → migração para
estabelecimento dos três folhetos
embrionários → disco embrionário
ectoderme
trilaminar
Sulco primitivo
-ectoderma
 -endoderma
 -mesoderma

NEURULAÇÃO



Neurulação:
diferenciação do ectoderma superficial e
mesoderma dorsal em tubo neural (epitélio neural
ou neuroectoderma) → precursor do SNC
extremidade craniana da placa neural → encéfalo:
prosencéfalo-1,
mesencéfalo-2 e
rombencéfalo-3
extremidade caudal
da placa neural →
medula espinhal-4
http://www.uc.cl/sw_educ/neurociencias/html/035.htm
ENDODERMA







ENDODERMA: tubo endodérmico (intestino primitivo ou
arquenteron) → origem ao revestimento do trato digestório,
árvore respiratória e de outros derivados do tubo intestinal.
Bifurcação da árvore respiratória: pulmões
INTESTINO PRIMITIVO: no período da organogênese →
todo aparelho digestório e anexos : pâncreas, fígado,
vesícula biliar e pulmão
Intestino anterior:
-Faringe
-Esôfago
-Intestino anterior abdominal (diafragma à
porção média do duodeno

Intestino médio: Segunda metade do duodeno até 2/3
proximais do cólon transverso

Intestino posterior: cólon transverso ao canal anorretal
MESODERMA


MESODERMA: dividido em 5 componentes
Notocórdio: formação do tubo neural e eixo do
corpo

Mesoderma dorsal (nos dois lados do
notocórdio): esqueleto axial e músculos
esqueléticos e tecido conjuntivo da pele

Mesoderma intermediário: rins e sistema
genitourinário

Mesoderma lateral: coração, esqueleto
apendicular, tecido conjuntivo das vísceras e das
paredes corporais

Mesenquima cefálico: musculos oculares e da
cabeça
MESODERMA

segmenta em somitômeros (unidade de
pequenos corpos) → formarão os somitos no
sentido crânio-caudal
- 7 primeiros somitômeros → criarão estruturas
da cabeça e pescoço

Somitos (formam-se 42 a 43) → desenvolvem na
futura região da base do crânio (dia 20) → 5 a 7
mais caudais se degeneram : total 37 somitos :
-4 occipitais
-8 cervicais
-12 torácicos
-5 lombares
-5 sacrais
-3 coccígeos
ALTERAÇÕES NOS PADRÕES DE
DESENVOLVIMENTO
Gastrulação anormal: Humanos → ciclopia,
sirenomelia
 Alteração eixo antero-posterior: Drosófila
mutação antenapédia e bitórax
 Dismorfogênese da notocorda: Humanos →
hemivértebras
 Patologias da crista neural: Humanos →
S. Waardenburg

ANOMALIAS CONGÊNITAS RELACIONADAS À
TERCEIRA SEMANA : GASTRULAÇÃO ANORMAL

Ciclopia: (holoprosencefalia) →
desenvolvimento anormal da linha média
cerebral, RM grave e morte precoce →
mutação no gene SHH (sonic Hedgehog)
http://www.conganat.org/7congreso/imagenes_trabajos/396-ciclope1.jpg
ANOMALIAS CONGÊNITAS RELACIONADAS À
TERCEIRA SEMANA : GASTRULAÇÃO ANORMAL

Sirenomelia: anormalidade da formação mesodérmica na
eminência caudal (membros de sereia) → defeito da linha
mediana no estágio 11 → monopodium, simpodium ou
rudimentos dos membros inferiores, ausência de tecidos
como estruturas sacrococcígeas, períneo, bexiga, intestino
posterior, associado à agenesia renal e anomalias
vertebrais.
http://galenored.com/bolivia/images/sirenom%201%20gral%20.jpg
http://www.mediresource.com/CPNews/images/x020807A.jpg
ANOMALIAS CONGÊNITAS RELACIONADAS À
QUARTRA SEMANA - SEGMENTAÇÃO

plano de segmentação: orientado pelos
genes homeóticos → Hox → manifesto na
anatomia humana definitiva através das
vértebras, costelas, dermátomos e nervos
espinhais
GENES HOMEÓTICOS: genes envolvidos na
segmentação → a sequência destes genes se
expressam em todas as classes de vertebrados →
denominados homeobox (Hox)
GENES HOMEÓTICOS
Regulam segmentação do corpo
Controlam uma cascata regulatória de genes alvos,
que controlam a segmentação
Codificam fatores de transcrição
MUTAÇÕES
HOMEÓTICAS
Fazem com que uma
parte do corpo se
pareça com outra
Alteração Eixo Anterto-Posterior
Formação do eixo anterior/posterior → extremidade da linha
primitiva → estrutura denominada nódulo (gene nodal) →
início e manutenção da linha primitiva e formação do eixo
direito/esquerdo.
-complexo gênico homeótico (HOM-C): controla o padrão ao
longo do eixo anterior/posterior Drosophila (mutação
antenapédia) pertuba a padronagem do eixo → antenas são
substituídas por pernas
Mutação → causando
mudança do local de
desenvolvimento
de uma parte do corpo
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=iga.figgrp.3681
MUTAÇÃO BITHORAX EM
DROSÓFILA
Mutação em gene homeótico de segmentação (bx): afeta dois segmentos
torácicos
a) Asas rudimentares no lugar de altéres;
b) dois pares de asas
SEGMENTAÇÃO DO CORPO


Muitos invertebrados → corpo formado por unidades
adjuntas denominadas segmentos
Exemplo: Drosófila
embrião



larva
adulto
3 segmentos da cabeça (H)
3 segmentos do tórax (T1-T3)
8 segmentos do abdomen
(A1-A8)
GENES HOMEÓTICOS

Insetos: genes HOM-C

Seres humanos e camundongo: 4 cópias de Hox
(HoxA até HoxD)

39 genes Hox: cada grupo gênico de 100 Kb está
situado em um cromossomo diferente

genes Hox de mamíferos são numerados de 1 a
13

os genes Hox são expressos ao longo do eixo
dorsal do limite anterior do rombencéfalo até a
cauda

Os genes Hox são expressos de 3’ a 5’ ao longo
do eixo antero-posterior
Genes homeóticos de insetos e mamíferos:
a) Grupos de genes HOM-C e Hox (genes da mesma cor proximamente
relacionados)
b) Domínios de expressão e regiões dos embriões: ordem dos domínios
de ambos embriões → mesma dos genes
DISTRIBUIÇÃO DOS GENES HOX
Mutação HOXD13 e Simpolidactilia
SIMPOLIDACTILIA: interfalanges aladas e dedos extras nas mãos e pés
Mutação HOXD13: expansão de polialanina no domínio aminoterminal da
proteína (22 a 24 alaninas – normal: 15)
Dismorfogênese da notocorda

Dismorfogênese da notocorda: leva a
malformação do corpo vertebral :
hemivértebras (escoliose) e falha
produzida pelo tubo neural (alteração no
arco vertebral) → espinha bífida
hemivértebras
http://www.srs.org/patients/review/images/9c.jpg
Espinha bífida
http://www.emedicine.com/orthoped/images/748748748ort0618-08.jpg
http://paginas.terra.com.br/saude/maninho/sss.html
PATALOGIAS ASSOCIADAS A CRISTA NEURAL
A- Defeito na migração ou morfogênese
da crista neural (neuroectoderma):
origina melanócitos, medula adrenal, sistema nervoso
autônomo (SN entérico), neurônios sensoriais, tecido
conjuntivo da cabeça e face



fenda labial ou palatina
Síndrome de Waardenburg (PAX3)
Associação CHARGE (coloboma,
cardiopatia, SNC, genital e auditivo)
SEQUÊNCIA DE ROBIN
Restrição do
crescimento
mandibular (antes 9ª
sem. gestação)
fenda palatina em U
e mandíbula
pequena →
interferência da língua,
localizada mais
posteriormente, no
fechamento normal dos
processos palatinos
PATALOGIAS ASSOCIADAS A CRISTA NEURAL
Síndrome de Waardenburg: redução ou deficiência de
melanócitos nos cabelos, olhos e ouvido interno → mecha branca, olhos
claros e heterocromia,surdez
Mutações em PAX 3
PATALOGIAS ASSOCIADAS A CRISTA NEURAL
(A)Piebaldismo em uma criança → esterilidade, anemia e regiões não
pigmentadas da pela e cabelo, → causada por mutação no gene
Kit → proteína essencial para a proliferação e migração das células da
crista neural, precursores das células germinativas e células
sanguíneas
(B) Piebaldismo em camundongo (Photographs courtesy of R. A.
Fleischman.)
VIAS DE DESENVOLVIMENTO
Consiste em eventos envolvidos na diferenciação de
tecidos e órgãos, com participação de diferentes
produtos gênicos → criando um fenótipo
GENES NECESSÁRIOS AO DESENVOLVIMENTO NORMAL
Codificam muitos produtos diferentes:
-moléculas sinalizadoras e seus receptores
-transdutores de sinais
-fatores de transcrição do DNA
-componentes da matriz extracelular
-enzimas
-sistemas de transporte e outras proteínas
Moléculas de sinalização parácrina

São fatores parácrinos (secretado no espaço circundante
das células)  atuam nas células vizinhas através de
pequenas distâncias

Quatro famílias de moléculas de sinalização parácrina:
-família do fator de crescimento de fibroblasto (FGF)
-família Hedgehog
-família wingless
-família do fator  de transformação do crescimento (TGF-)

Cada uma das moléculas sinalizadoras se ligam a um ou mais
receptores para efetuar uma resposta  mutações nestes
genes podem levar a uma comunicação anormal entre as
células
Doenças dos Receptores do Fator de Crescimento de
Fibroblastos – FGFR3
FGFRs: são receptores para ~22 fatores de crescimento de fibroblastos
Estrutura: peptídeo sinal, 3 domínios semelhantes aos da Ig, domínio
transmembrana e um domínio intracelular tirosina quinase.
Processos biológicos: migração, crescimento e diferenciação celular.
Expressão: ossos em desenvolvimento
Síndromes: displasias ósseas AD
Doenças dos Receptores do Fator de Crescimento de
Fibroblastos – FGFR3
Acondroplasia: mutação substituição de glicina – arginina no domínio transmembrana de
FGFR3 – ativação constitutiva do receptor
Superativação de FGFR3 aumenta a inibição do crescimento de condrócitos – defeitos
do esqueleto
Hipocondrodisplasia: graus mais baixos de ativação
Displasia tanatofórica (letal): ativação acentuada
Doenças dos Receptores do Fator de Crescimento de
Fibroblastos – FGFR2
S. de Crouzon
S. de Crouzon
Síndromes de Craniossinostose: fusão prematura (sinostose)das
suturas cranianas: crânios deformados e defeitos de membros
Mutações: FGFR1, FGFR2 e FGFR3 – seis síndromes de craniossinostose
Exemplos: S. Apert e S. Crouzon (gene FGFR2 )
Genes no desenvolvimento humano e suas
homologias
Gene hedgehog
38% de homologia
com SHH de vertebrados (Sonic
hedgehog)
Descoberto em Drosophila
Gene de segmentação
mutações em hedgehog
olhos funcionais
em asas e pernas
Via de Sinalização Sonic hedgehog
Síndromes relacionadas
HoloprosencefaliaS. Smith-Lemli-Opitz
S. Gorlin
S. Greig
S. Rubenstein-Taybi
Funções de SHH: especificação de eixo; indução de neurônios motores na placa
neural;padronização dos membros.
S. Gorlin: mutação de PTC causa S. Gorlin e nas células somáticas causa câncer
pele
Moléculas de sinalização parácrina
2-Família Wnt (gene de Drosophila wingless sem asas): polaridade durante a formação de
membros de Drosophila
-Genes WNT: glicoproteínas responsáveis pela
especificação do eixo dorsal/ventral, formação do
cérebro, músculos, gônadas e rins.
-Mutação em WNT3 causa tetra-amelia (ausência
dos quatro membros) em humanos
http://elacuarista.com/alimentos/drosofilas.htm
Moléculas de sinalização parácrina
3-Família do supergene TGF-: pelo
menos 30 genes estruturais
-famílias TGF-
-família de proteína morfogenética óssea
BMP  formação do osso
-família de activina
-família Vg1
Moléculas de sinalização parácrina

MUTAÇÕES NA FAMÍLIA BMP: proteína 1
morfogenética derivada de cartilagem (CDMP1) 
causa várias anormalidades esqueléticas 
mutações diferentes podem produzir fenótipos
diferentes.
1-mutação sem sentido em CDMP1:
braquidactilia (AD)
2-duplicação em 22pb em CDMP1:
braquidactilia e encurtamento dos ossos longos
dos membros (displasia acromesomélica - AR)
3-mutação homozigoto de sentido trocado:
condrodisplasia AR de Grebe  encurtamento
dos ossos longos e dedos
MUTAÇÕES NA FAMÍLIA BMP
Braquidactilia
1.
Síndrome de Grebe
Displasia acromesomélica
http://www.oftalmo.com/seo/2002/07jul02/09.htm
VIA DE TRANSDUÇÃO DE SINAL – RAS-MAPK
transdução de sinais extracelulares para célula: regula várias
funções celulares (expressão, divisão, diferenciação e morte celular
S. Noonan: mutação de ganho de função do gene PTPN11  proteína que
interage com a via RTK-MAPK
S. Costello e S. carciofaciocutânea: mutações em outros componentes da via
Fatores de Transcrição do DNA
São proteínas codificadas por genes que ligam
(ativam) ou desligam (inativam) outros genes 
regulam a transcrição de muitos genes  que
regulam outros genes  efeito cascata 
mutações nesses genes tem efeitos pleiotrópicos

Exemplos:
genes contendo homeobox: família HOX, PAX
(domínios de ligação ao DNA)
Pax6 camundongo: olhos pequenos anormais;
PAX6 humano: catarata e aniridia homólogo
de Drosophila gene eyeless (fator de
transcrição → ativa vários genes)
Mutações em PAX 6
Aniridia
Anoftalmia
Drosophila eyeless
http://www.exploratorium.edu/imaging_station/gallery.php?Category=drosophila
http://www.ucm.es/info/genetica/AVG/practicas/Drosophila/Drosophila.htm
Mutações em PAX 6
Genes PAX6 humano, Pax6 de camundongo e Eyeless de
Drosophila: são homólogos e codificam fatores de transcrição
(os genes e vias do desenvolvimento do olho foram
conservados durante a evolução)
Proteínas da Matriz Extracelular (EMP)

Macromoléculas secretadas que servem de
arcabouços para todos os tecidos e órgãos 
colágeno, fibrilinas, proteoglicanas e
glicoproteínas (fibronectina, laminina e
tenascina)  mediadores ativos do
desenvolvimento

EMPs: se aderem à superfície das células para
permitir a migração (pelos receptores:
integrinas e glicosiltransferases)

Integrinas: integram a matriz extracelular ao
citoesqueleto
SÍNDROME DE MARFAN
Mutações nos genes fibrilina-1 e elastina  Síndrome de Marfan
(malformações do coração e/ou grandes vasos) e estenose
aórtica supravalvar
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/images/ency/fullsize/9611.jpg
DESENVOLVIMENTO DOS
MEMBROS

Membros dos vertebrados:
-elementos derivados da placa mesodérmica lateral: ossos,
cartilagem e tendões
-mesoderma somítico: músculos, nervos e vasculatura

Sinal que inicia indução dos membros anteriores e
posteriores  mesoderma intermediário

Fator 8 de crescimento de fibroblastos (FGF8):
- expresso nos membros anteriores e posteriores  induz o
programa de brotamento dos membros
BROTAMENTO DE MEMBRO
-Antes da diferenciação da ARE: dois genes Radical fringer (r-Fng) e
Wnt7a são expressos no ectoderma dorsal
-Ectoderma ventral: expressão de r-Fng e Wnt7a é bloqueada pelo fator
de transcrição En-1 (Engrailed-1)
-O crescimento proximal/distal pela AER: controlado por FGF (FGF2, FGF4,
FGF8)
Síndrome de Holt - Oram
t-box (TBX5)
12q 24
Fator de transcrição
de DNA
mutação
Síndrome de Holt-Oram (HOS):
defeitos dos elementos anterior e
posterior dos membros superiores 
mutações no gene TBX5
SÍNDROMES DE DEFEITOS DE MEMBROS
SUPERIORES
S. Holt-Oram
S. Cubital-mamária (ulnar-mamária): mutação no gene TBX3
GENÉTICA DO
DESENVOLVIMENTO
Identificação de genes
relevantes → vias de
desenvolvimento
Vias de sinalização do
desenvolvimento
(conservadas) → usadas
p/diferentes programas
morfogenéticos no embrião
Homólogos em vertebrados:
Mutações
Fenótipos
sondas de genes de invertebrados
→ clonar genes homólogos em
outros organismos
LIM-2 – Genética do Desenvolvimento
http://www.cienciablogada.com.br/2011/12/biologia-do-desenvolvimentosegundo-as.html - Teorias epigenistas
https://www.youtube.com/watch?v=tbOlV150P8U - Da concepção ao nascimento
http://www.sogab.com.br/apostiladeembriologiaegenetica.pdf - Apostila de
embriologia e genética
http://www.portalsaofrancisco.com.br/alfa/desenvolvimento-embrionariohumano/desenvolvimento-embrionario-humano.php
Desenvolvimento embrionário humano
http://www.publico.pt/ciencia/noticia/descobertos-genes-que-ajudam-aconstruir-a-cara-que-temos-1610446 - Genes reguladores do desenvolvimento
da face e crânio
http://www.biocel.icb.usp.br/~ireneyan/EMBRIOLOGIAMOLECULAR_arquivos/Se
mataTEMBio1.pdf - genes homeóticos
http://www.drscope.com/pac/pediatria-1/d5/p1d5_p17.htm - Família Hox
humano
http://enfermedadesraras2.blogspot.com.br/2011/10/el-sindrome-de-lasirenomelia.html - síndrome da sirenomelia
http://www.fecolsog.org/userfiles/file/revista/Revista_Vol58No1_Enero_Marzo20
07/v58n1a11.pdf - artigo ciclopia
http://www.hermespardini.com.br/atual_manual/pdf_genetica_novos_exames/A
condroplasia.pdf - Estudo Genético das várias formas de Nanismo
http://geneticanaescola.com.br/wp-home/wpcontent/uploads/2012/10/Genetica-na-Escola-12-Artigo-14.pdf - Genética do
desenvolvimento e evolução
http://dreyfus.ib.usp.br/bio208/arquivos2011/evodevo_2011.pdf - Genética do
desenvolvimento e evolução
Questões:
1. As síndromes de craniossinostose, como S. de Apert e S. de
Crouzon, apresentam características clínicas semelhantes:
Consulte o link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
Compare ambas as síndromes e descreva:
a-padrão de herança, gene mutado e localização
cromossômica
b- características clínicas
c- qual o principal sinal clínico que diferencia estas síndromes
Obs.: procure no google imagens fotos das síndromes
2. Caracterize os genes homeóticos e faça uma comparação entre os
genes homeóticos de insetos (HOM) e mamíferos (Hox).
3. Alterações no processo de gastrulação provoca anomalias como
ciclopia e sirenomelia. Descreva o processo que provoca essas
alterações, as características clinicas, causas prováveis e genes
envolvidos.
4. Compare e descreva a base genética das várias formas de Nanismo
devido mutações no gene do Receptor 3 do Fator de Crescimento de
Fibroblastos (FGFR3): Acondroplasia, Hipocondroplasia e Displasia
Tanatofórica.