fisiologia da prolactina
JOSÉ MARIA SOARES JÚNIOR
MÔNICA GADELHA
DIRETOR-GERAL: Idelcio D. Patricio • DIRETOR-EXECUTIVO: Jorge Rangel
C OORDENADORA E DITORIAL : Angela Helena Viel • E DITOR DE A RTE : Maurício Domingues
ASSISTENTE EDITORIAL: Tatiana Daré • ARTE/DIAGRAMAÇÃO: Roberto Gomes
REVISÃO: Paulo Barroso e Maria Grazia Ficher
PRODUÇÃO GRÁFICA: Francisco Eugênio Fuentes, Ivan Santana, Tiago Manga Misson
GERENTES DE NEGÓCIOS: Aldo Vianna de Lima, Luciene Cervantes, Marcela Crespi de Branco,
Mauricio Luciano, Renato Almeida, Valéria Santos Silva
Os conceitos aqui emitidos são de responsabilidade dos autores e não
refletem necessariamente a opinião dos Laboratórios Pfizer Ltda.
FISIOLOGIA
DA PROLACTINA
JOSÉ MARIA SOARES JÚNIOR
PÓS-DOUTOR EM GINECOLOGIA DA DISCIPLINA DE GINECOLOGIA ENDÓCRINA E CLIMATÉRIO
DO DEPARTAMENTO DE GINECOLOGIA DA UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO/ESCOLA
PAULISTA DE MEDICINA (UNIFESP/EPM)
MÔNICA GADELHA
PROFESSORA ADJUNTA DE ENDOCRINOLOGIA DA FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE
FEDERAL DO RIO DE JANEIRO (UFRJ); MÉDICA ENDOCRINOLOGISTA DO INSTITUTO ESTADUAL
DE DIABETES E METABOLOGIA DO RIO DE JANEIRO (IEDE-RJ)
HIPERPROLACTINEMIA
FISIOLOGIA DA PROLACTINA
PROLACTINA (PRL)
A maior concentração de prolactina é detectada
no líquido amniótico, sendo 10 a 100 vezes mais
elevada do que a concentração sérica materna ou
fetal. Provavelmente, a maior fonte de prolactina
para o líquido amniótico é a decídua. No período
de lactação, os níveis de prolactina não devem ultrapassar 200 ng/ml. Caso isso ocorra, deve-se procurar outras causas de hiperprolactinemia. Esses
níveis de prolactina podem manter-se elevados
enquanto houver sucção da criança3.
Durante a vida fetal e em recém-nascidos com
uma semana de vida, os níveis séricos de prolactina
são superiores a 200 ng/ml. Algumas crianças podem apresentar secreção mamária após o nascimento, o popularmente chamado “leite de bruxa”. Isso ocorre pois devido à perda do efeito inibitório do estrogênio e da progesterona maternos,
o efeito lactogênico da prolactina é exercido em
toda a sua amplitude. Porém, após algumas semanas, essa secreção desaparece, a secreção basal de
prolactina diminui e atinge níveis de 5 a 20 ng/ml
até a idade adulta5.
A PRL não é essencial para o desenvolvimento
puberal das mamas, que depende principalmente
da ação do GH mediada pelo IGF-I6-8.
Na pós-menopausa, os valores de prolactina
podem estar discretamente reduzidos devido à diminuição do estrogênio9.
A PRL é um hormônio produzido principalmente
na hipófise, tendo ação endócrina em diversos tecidos e órgãos e naqueles tecidos onde também é produzida e secretada (tecido linfóide e endométrio),
pode ter importante ação autócrina e parácrina.
A identificação da PRL no ser humano só foi
elucidada após 1970, uma vez que havia muita
dificuldade de distinguir a prolactina do hormônio
do crescimento (GH) em humanos. A purificação e o isolamento da PRL ocorreram devido aos
estudos de Friesen e colaboradores1, que desenvolveram método radioimunoensaio específico
para PRL humana.
O gene que codifica a PRL está localizado no
cromossoma 62. A sua expressão é influenciada por
dopamina, estrogênio e TRH (thyrotropin - releasing
hormone), como se verá adiante.
VARIAÇÕES FISIOLÓGICAS DOS
NÍVEIS SÉRICOS DE PROLACTINA
NA MULHER
Os lactotrofos da adenohipófise são as células
que sintetizam e secretam PRL. Em hipófises normais, constituem cerca de 15% a 25% das células
funcionantes e estão localizados, em especial, nas
asas laterais posteriores da adenohipófise3. Apesar
de o número absoluto de lactotrofos não se modificar com a idade, há hiperplasia dessas células durante a gravidez e a lactação. Durante a gestação, o
tamanho da hipófise pode dobrar ou até mais que
dobrar4 – níveis de PRL 10 a 20 vezes superiores ao
basal (antes da gestação) são atingidos 3 .
TIPOS DE PROLACTINA
Por muito tempo, observou-se que os níveis
séricos de PRL não se correlacionavam sempre com
os achados clínicos. A explicação para essa discre2
FISIOLOGIA
pância residiria na heterogeneidade da molécula de
PRL circulante.
Sendo assim, os principais tipos (formas)
circulantes são3,10-12:
1) PRL monomérica - molécula pequena (little
prolactin)- corresponde a um hormônio
monomérico de 199 aminoácidos com peso molecular de aproximadamente 23-kDa;
2) PRL dimérica - molécula grande (big
prolactin)- corresponde a um dímero com peso
molecular de aproximadamente 48 a 56-kDa;
3) PRL de alto peso molecular - molécula muito grande (big big prolactin) - consiste em um complexo antígeno-anticorpo de PRL monomérica e
IgG , usualmente conhecida como macroprolactina
com peso molecular de 150 a 170-kDa;
4) PRL glicosilada - resulta da glicosilação da PRL
monomérica e apresenta peso molecular de 25-kDa;
5) PRL 8-kDa e 16-kDa - resultam da clivagem
da PRL monomérica.
A forma monomérica representa cerca de 80%
a 90% da PRL total no soro de indivíduos normais
e de pacientes com diagnóstico clínico e anatômico
de prolactinoma. Ela apresenta alta afinidade com
o receptor e elevada bioatividade. Em contraste, a
big prolactin e a big big prolactin, ainda que encontradas em praticamente todos os indivíduos, estão
presentes em concentrações pouco expressivas, geralmente inferiores a 10% da prolactina total
circulante. Quando o soro do paciente apresenta
um predomínio de big big PRL, essa condição é
chamada de macroprolactinemia10-12. A caracterização dessas três formas de PRL é preferencialmente
realizada por meio de estudos de cromatografia em
colunas de gel filtração, onde a eluição se dá por
causa do peso molecular (Figura 1).
A PRL glicosilada é menos imunorreativa e apresenta menor atividade biológica do que a PRL
monomérica3, e a glicosilação do hormônio pode
modular essas duas características. Em condições
basais, a PRL pode sofrer glicosilação parcial e variável, tornando-se menos ativa em comparação à
forma não-glicosilada13. A forma 16-kDa tem atividade antiangiogênica3.
DA
40
PROLACTINA
III
PRL µ g/L
30
20
10
0
15
II
I
20
25
30
35
40
Tubo
Figura 1 - Perfil de eluição de prolactina (PRL) obtido
pela cromatografia de gel filtração de soro de pacientes
com prolactinoma. O pico I representa a macroprolactina,
o pico II os dímeros de PRL e o pico III as formas
monoméricas, as quais predominam (> 90% das formas
circulantes de PRL) em indivíduos normais e naqueles com
prolactinomas (modificado da referência bibliográfica 12)
REGULAÇÃO NEUROENDÓCRINA
DA PROLACTINA (FIGURA 2)
O hipotálamo inibe de forma tônica a secreção
de PRL pela adenohipófise. A dopamina, o principal PIF (prolactin-inhibiting factor), é sintetizada
nos axônios dos neurônios tuberoinfundibulares,
sendo liberada na circulação porta-hipofisária, e
atinge os lactotrofos acoplando-se a receptores específicos (D2) que existem em suas membranas14.
Além do papel no controle da secreção de PRL,
a dopamina e os agonistas dopaminérgicos seletivos parecem ter importante função na regulação
da transcrição do gene da PRL15 e da proliferação
das células lactotróficas16. Vários mecanismos
intracelulares de sinalização estão envolvidos nesses processos, tais como: inibição da adenilato
ciclase e da MAPK, ativação de fosfatases, aumento dos canais de K+ voltagem-dependente e diminuição dos canais de Ca++ voltagem-dependente14.
Provavelmente, outros fatores hipotalâmicos
desempenham um papel de PIFs secundários. Os
principais candidatos são: GABA, somatostatina e
calcitonina17.
3
HIPERPROLACTINEMIA
Apesar do predomínio do efeito inibitório da
dopamina sobre a secreção da PRL, existem vários
estímulos que causam aumento da PRL por meio
da inibição dos PIFs ou da liberação de PRFs
(prolactin-releasing factors). Os mais importantes
PRFs são TRH, ocitocina e VIP (vasoactive intestinal polypeptide). Os neurônios que produzem os
PRFs são ativados pela serotonina (5-HT). Além
disso, GHRH, GnRH, vasopressina, angiotensina II, NPY, galanina e substância P também podem aumentar os níveis de PRL .
A secreção da PRL também é regulada por fatores autócrinos e parácrinos intrahipofisários17.
Dentre os mais potentes estimuladores locais da
secreção de PRL estão: galanina, VIP, angiotensina II, EGF, bFGF, GnRH (gonadotropin-releasing
hormone) e IL-6. Por outro lado, a própria PRL,
acetilcolina, TGFβ, endotelina-1 e calcitonina representam inibidores locais17.
Assim, a neurorregulação da PRL é
multifatorial, estando sob um complexo sistema
regulador duplo, que envolve um controle tanto
inibidor como estimulador pelo sistema hipotalâmico-hipofisário, por via neuroendócrina,
autócrina ou parácrina.
A PRL apresenta uma secreção basal com 4 a
14 pulsos a cada 24 horas superimpostos3. Ela
exibe um ritmo circadiano com valores maiores
nas primeiras horas da manhã. Acredita-se que alterações no tônus dopaminérgico deflagradas pela
luz sejam o principal mecanismo neuroendócrino
envolvido nesse ritmo18.
Figura 2 - Regulação do eixo hipotalâmico-hipofisário-ovariano.
4
FISIOLOGIA
MECANISMO DE AÇÃO
DA PROLACTINA
DA
PROLACTINA
fosforiladas pela JAK2. Posteriormente, as STATs
se separam do complexo receptor-JAK2, se
homodimerizam ou heterodimerizam com outras
STATs e movem-se para o núcleo, onde ativam a
transcrição gênica19. A STAT5, por exemplo, ativa
a transcrição do gene da ß-caseína20.
É fundamental que a desativação do sistema
JAK-STAT ocorra no momento preciso, pois a ativação constitutiva desse sistema está associada com
a transformação celular. Isso ocorre por meio da
degradação dos receptores, da defosforilação das
tirosinas presentes nos receptores-JAK2s e da síntese dos SOCSs (suppressors of cytokine-signaling)19.
Receptores da PRL são expressos nos seguintes
locais: mamas, hipófise, fígado, córtex adrenal, rins,
próstata, ovários, testículos, intestino, epiderme,
ilhotas pancreáticas, pulmões, miocárdio, cérebro
e linfócitos3.
A PRL age por meio de um receptor do tipo
citocina, que se localiza na superfície da célula, composto por três domínios (extracelular, transmembrana e intracitoplasmático) [Figura 3]. O gene que
codifica esse receptor localiza-se na região cromossômica 5p13. Uma molécula de PRL liga-se a duas
do seu receptor, causando a dimerização do mesmo. Isso ativa a JAK2 (Janus family of tyrosine kinase
tipo 2) que fosforila o receptor e se autofosforila
em múltiplas tirosinas. As tirosinas fosforiladas no
complexo receptor-JAK2 formam sítios de ligação
para diversas proteínas sinalizadoras, destacandose entre essas as STATs 1 a 5 (signal transducers and
activators of transcription tipos 1 a 5). As STATs são
fatores de transcrição citoplasmáticos latentes. Após
a ligação ao complexo receptor-JAK2, as STATs são
Figura 3 - Mecanismo de ação da prolactina
5
HIPERPROLACTINEMIA
FUNÇÕES DA PROLACTINA
da do leite ao mamilo. A ejeção do leite pode, ainda, ser estimulada por impulsos visuais, auditivos e
tácteis (por exemplo: o choro do bebê, o contato
físico). A estimulação adrenérgica (estresse ou ansiedade) pode inibir a secreção de ocitocina e impedir a ejeção do leite22.
• Fisiologia endócrina da mama - Gravidez e
amamentação
Morfologicamente, cada glândula mamária é
composta de 15 a 20 lobos envolvidos por tecido
adiposo. A quantidade desse tecido determina o
tamanho e a forma da mama, mas é independente
da capacidade de amamentação. Cada lobo subdivide-se em lóbulos, que contêm os alvéolos (glândulas) que secretam o leite para os túbulos secundários. Esses convergem nos ductos mamários, que,
por sua vez, confluem no canal galactóforo que se
abre no mamilo21.
Durante toda a gravidez, a enorme quantidade
de estrogênio produzido pela placenta estimula o
crescimento e a ramificação do sistema ductal. A
insulina, o cortisol, a tiroxina, hormônios estimuladores do metabolismo protéico, são também importantes no crescimento do sistema de ductos21.
Depois do desenvolvimento do sistema de
ductos, a progesterona atua sinergicamente com o
estrogênio (e também com todos os outros hormônios) no estímulo do crescimento dos alvéolos e no
desenvolvimento das características secretoras21.
Apesar de o estrogênio e a progesterona promoverem o desenvolvimento físico das mamas durante a gestação, inibem a secreção de leite. Já a
prolactina estimula a secreção das proteínas do leite, a caseína e a lactalbumina. O líquido secretado
nos últimos dias antes do parto é o colostro, que
contém concentrações de proteínas e glicose semelhantes às do leite, mas muito pouca gordura21.
A ejeção do leite é devido a um reflexo
neuroendócrino, desencadeado pelo estímulo da
sucção mamilar que, conduzido pelos nervos
somáticos e medula espinal, chega ao hipotálamo.
Nessa região, ocorre a inibição dos neurônios
dopaminérgicos e maior liberação de prolactina,
estimulando a secreção alveolar de leite. Além disso, há também, por mecanismo reflexo, a liberação
de ocitocina pela hipófise posterior. A ocitocina
estimula a contração das células mioepiteliais que
circundam os alvéolos mamários e a contração das
paredes do canal galactóforo, permitindo a chega-
SISTEMA REPRODUTOR
• Eixo hipotalâmico-hipofisário-ovariano
A hiperprolactinemia causa inibição do eixo
hipotalâmico-hipofisário-ovariano, reduzindo a liberação de gonadotrofinas (FSH e LH), o que acarreta quadro clínico de anovulação crônica e diminuição da fertilidade3.
• Ovário
Nos ovários, a prolactina parece ter ação sobre a
manutenção do corpo lúteo. Camundongos com
knock-out do receptor da PRL exibem diminuição
dos ciclos ovulatórios e do número de folículos primários, evidenciando a ação luteotrófica da PRL23.
• Útero
O útero é um dos primeiros locais extrapituitários descritos como possível fonte de síntese e secreção de PRL24. Em úteros não-gravídicos, a síntese de PRL foi detectada no pico
das fases secretora e menstrual, coincidindo com
os primeiros sinais histológicos de decidualização. Se a gravidez ocorre, o número de células
deciduais diferenciadas e síntese de PRL
decidual aumentam após a implantação, alcançando o acme entre 20 e 25 semanas, declinando próximo ao termo 25.
Jabbour e Critchley26 (1998) confirmaram a expressão do receptor de PRL (PRL-R) no endométrio e na decídua. Métodos imuno-histoquímicos
e de hibridização in situ revelaram que o PRL-R é
fortemente expresso pelo epitélio glandular e pelas células estromais no endométrio decidualizado
e pseudo-decidualizado; é minimamente expresso ou ausente nas fases proliferativa e secretora
inicial. A expressão temporal dos PRL-R é idêntica à da PRL endometrial.
6
FISIOLOGIA
Stewart et al.27 (2000) estudaram PRL-R no endométrio de ovinos durante o ciclo estral, e concluíram que a secreção de PRL endometrial estimula o desenvolvimento e função das glândulas
endometriais durante a gravidez, para facilitar a implantação e placentação do concepto.
Negami e Tominaga28 (1991) relataram os efeitos da PRL em cultura de células endometriais humanas (células epiteliais e estromais) e discutiram
o seu papel na implantação. Em síntese, a PRL em
baixas concentrações (3 a 30 ng/ml) aumentaria a
ligação e o crescimento celular.
Rossi et al.29 mostraram que camundongas submetidas a hiperprolactinemia experimental, desde
que continuassem apresentando ciclos estrais, tiveram seu endométrio mais proliferado e espessado,
morfologicamente analisado, na fase de diestro.
Contudo, Panzan et al.30 mostrou que a hiperprolactinemia determinou diminuição da produção de
progesterona e do número de pinopódios no
endomério em ratas adultas. Além disto, houve diminuição do número de implantações embrionárias nas ratas com hiperprolactinemia. Possivelmente, em ambos os casos, a prolactina poderia determinar proliferação celular pela ativação gênica ou
bloquear o sinal celular da diferenciação celular.
DA
PROLACTINA
Portanto, sabemos que a PRL, o estrogênio e a
progesterona com seus respectivos receptores estão
diretamente relacionados com a proliferação, diferenciação e preparação do endométrio, com o objetivo final da implantação. Um dos mecanismos
celulares relacionados com a proliferação celular é
a ativação da MAP quinase31. Esta enzima é responsável pelo aumento do processo mitótico celular e está envolvida em processos de carcinogênese31.
A regulação desta enzima é influenciada tanto pela
progesterona quanto pelo estrogênio, entretanto, a
ação da prolactina não está bem estabelecida32.
SISTEMA IMUNE
Várias evidências indicam que a PRL é um fator de crescimento de linfócitos e um estimulante
da resposta imune. Em animais imunossuprimidos,
a PRL estimula a função das células imunes. Além
disso, os níveis de PRL se alteram em doenças imunes, como no lupus eritematoso sistêmico, condição na qual os pacientes podem apresentar elevação desse hormônio. Entretanto, camundongos
com knock-out do gene do receptor da PRL ou do
gene da PRL não apresentam alteração inata da
imunidade, indicando um papel limitado para a
PRL como imunomoduladora33.
7
HIPERPROLACTINEMIA
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8
FISIOLOGIA
DA
PROLACTINA
DOSTINEX® (cabergolina)
Informações Técnicas
Apresentações: caixas com 1 frasco contendo 2 ou 8 comprimidos. Uso adulto. Composição: cada comprimido contém 0,5 mg de cabergolina.
Indicações: tratamento de distúrbios hiperprolactinêmicos, idiopáticos ou devido a adenomas hipofisários. Tratamento de disfunções associadas com
a hiperprolactinemia como amenorréia, oligomenorréia, anovulação e galactorréia. É indicado em pacientes com adenomas pituitários secretores de
prolactina (micro e macroprolactinomas), hiperprolactinemia idiopática, ou síndrome da sela vazia com hiperprolactinemia associada, que representam
as patologias básicas que contribuem para as manifestações clínicas acima. É também indicado em situações em que a inibição da lactação fisiológica
após o parto e/ou supressão da lactação já estabelecida são clinicamente mandatórias. Contra-indicações: hipersensibilidade a qualquer alcalóide do
ergot. Precauções: gerais: avaliação completa da hipófise antes do tratamento (hiperprolactinemia com amenorréia/galactorréia e infertilidade
possivelmente associada com tumores hipofisários). Insuficiência renal não modifica sua cinética. Insuficiência hepática de grau grave associou-se
com um aumento da ASC (adequar doses). Cautela em pacientes com doença cardiovascular grave, síndrome de Raynaud, úlcera péptica ou hemorragia
gastrintestinal, ou com histórico de doença mental psicótica particularmente grave. Hipotensão sintomática possível após a administração. Cuidado
na administração com drogas que diminuem a pressão sangüínea. Tratamento de distúrbios hiperprolactinêmicos: recomendado teste de gravidez a
cada 4 semanas durante período amenorréico e após reinício da menstruação, cada vez que período menstrual estiver atrasado em mais de 3 dias.
Mulheres que não desejem engravidar devem usar um método contraceptivo mecânico durante e após o tratamento, até o retorno da anovulação.
Monitorizar mulheres grávidas para detectar sinais de aumento hipofisário. Não se associa o uso do produto com um risco aumentado de aborto,
partos prematuros, gravidez múltipla ou anormalidades congênitas. Decidir entre descontinuar a amamentação ou a droga, considerando a importância
da droga para a mãe. Excluir a possibilidade de gravidez antes do início do tratamento e considerar a suspensão se a gravidez ocorrer durante o
tratamento. Mulheres que desejam engravidar devem descontinuar o tratamento um mês antes da concepção. Não há risco em especial na população
idosa. Inibição/supressão da lactação fisiológica: não deve ser utilizado em mulheres com pré-eclâmpsia ou hipertensão pós-parto. Não exceder a
dose única de 0,25 mg em lactantes tratadas para supressão da lactação estabelecida para se evitar a hipertensão ortostática. Interações medicamentosas:
atenção na administração concomitante com outras drogas hipotensoras (risco de hipotensão sintomática). Uso concomitante de outros medicamentos
(maleato de metilergonovina) durante puerpério recente não afetou a eficácia e segurança do produto. Não é recomendado uso concomitante de outros
alcalóides do ergot em tratamentos prolongados. Não administrar com antagonistas de dopamina nem com antibióticos macrolídeos. Reações adversas:
náuseas, cefaléia, tontura / vertigem, dor de cabeça, palpitações, dor epigástrica, sonolência, epistaxe, hemianopia transitória, dor abdominal / dispepsia
/ gastrite, astenia / fadiga, constipação, vômitos, dor torácica, rubores, depressão e parestesia. Efeito hipotensivo (tratamento crônico). Hipotensão
sintomática/desmaios raramente relatados. Vasoespasmo digital e cãibras nas pernas ocasionalmente relatados. Reações adversas são geralmente
dose-relacionadas. Doses reduzidas no início da terapia (0,25mg 1x por semana), com subseqüente aumento gradual, em pacientes com intolerância
a agentes dopaminérgicos diminuem a incidência de reações adversas. No caso de reações adversas graves ou persistentes, a redução temporária da
dose com aumento mais gradual (etapas de 0,25mg por semana quinzenalmente) pode reverter as reações adversas ocorridas. São incomuns alterações
nos testes laboratoriais na terapia a longo prazo; diminuição nos valores de hemoglobina em mulheres com amenorréia nos primeiros meses após o
retorno da menstruação. Posologia e modo de administração: Recomenda-se a administração às refeições. Dose inicial de 0,5mg por semana, em
uma ou duas tomadas por semana. Aumentar a dose semanal gradualmente, adicionando-se 0,5mg por semana em intervalos mensais, até a resposta
terapêutica ótima. A dose terapêutica é normalmente 1mg por semana e varia de 0,25 a 2mg por semana. Doses de até 4,5mg podem ser utilizadas em
pacientes hiperprolactinêmicos. Admnistrar a dose semanal em dose única ou dividida, de acordo com a tolerabilidade do paciente. Com doses
maiores que 1mg, recomenda-se divisão da dose semanal em administrações múltiplas. Avaliar pacientes durante aumento da dose para determinar
menor dose capaz de produzir resposta terapêutica. Monitorização dos níveis séricos de prolactina em intervalos mensais (quando se atinge regime
terapêutico efetivo, normalização da prolactina sérica observada em 2-4 semanas). Após a suspensão, geralmente se observa a recorrência de
hiperprolactinemia. Persistência da supressão dos níveis de prolactina por vários meses em alguns pacientes. Na maioria dos casos, os ciclos ovulatórios
persistem por no mínimo 6 meses após a descontinuação. Inibição da lactação: dose inicial de 1 mg (dois comprimidos de 0,5 mg) administrado em
dose única no primeiro dia pós-parto. Supressão da lactação já estabelecida: dose inicial de 0,25 mg (metade de um comprimido de 0,5 mg) a cada 12
horas por 2 dias (dose total de 1 mg). Superdosagem acidental: sintomas de superestimulação de receptores dopaminérgicos (náusea, vômitos,
queixas gástricas, hipotensão ou distúrbios de percepção/pensamento). Medidas gerais de suporte devem ser adotadas para remover qualquer
medicamento não absorvido e para manter a pressão sangüínea. Administração de antagonistas da dopamina pode ser recomendável. MAIORES
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