Revisão
Alterações no cariótipo que podem gerar
infertilidade ou abortamento de repetição
Karyotype alterations that may lead to infertility or repetitive abortion
Mariana Angelozzi de Oliveira1
Viviane Cristina Mello Andari2
Luciana Semião Francisco3
Joji Ueno4
Ricardo M. de Oliveira5
Ciro Dresch Martinhago6
Palavras-chave
Infertilidade
Abortamento
Cromossomos
Heterocromatina
Keywords
Infertility
Abortion
Chromosome
Heterochromatin
Resumo
A infertilidade pode ser definida como a incapacidade de se conseguir uma
gravidez dentro de um determinado período ou a falha repetida em levar uma gravidez a termo. Os fatores mais
comuns associados com o abortamento habitual são de ordem genética, hormonal ou anatômica. O aumento da
heterocromatina encontrado nos cromossomos humanos autossomos 1, 9, 16 e no cromossomo sexual Y tem
sido comumente definido como sendo uma variação da normalidade. Todavia, têm-se alguns relatos da frequência
aumentada dessas alterações em pais de crianças com anomalias cromossômicas, casais com abortos recorrentes
e em conceptos cromossomicamente anormais. Sabe-se que os genes responsáveis pela fertilidade e viabilidade
são encontrados presentes na heterocromatina, sugerindo que tais variantes não podem ser ignoradas.
Abstract
Infertility can be defined as the inability to achieve pregnancy within certain
time frame, or the repetitive failure to carry pregnancy through completion. The most common factors associated
with habitual abortion have a genetic, hormonal, or anatomical cause. The increase found in heterochromatin at
chromosomes 1, 9 and 16 as well as in the sex chromosome Y has been implicated as a variation of normality.
However, some reports have highlighted cases of children having chromosomal abnormalities from parents carrying
a higher alteration frequency, cases of repetitive abortions, and also some chromosomal abnormal conceptions.
It is known that genes for fertility and viability are now thought to reside in heterochromatin, which suggests
that variants should not be ignored.
Mestre em Genética Humana pela Universidade de São Paulo (USP) – São Paulo (SP), Brasil.
Biológa no RDO Diagnósticos Médicos – São Paulo (SP), Brasil.
Embriologista no RDO Diagnósticos Médicos – São Paulo (SP), Brasil.
4
Médico e Diretor da Clínica Gera – São Paulo (SP), Brasil.
5
Diretor clínico do RDO Diagnóstico Médicos – São Paulo (SP), Brasil.
6
Médico geneticista.
Endereço para correspondência: Mariana Angelozzi de Oliveira – RDO Diagnósticos Médicos – Avenida Brasil, 1.150 – Jardim América – CEP
01430-001 – São Paulo (SP), Brasil – Tel.: (11) 3065-0800 – E-mail: [email protected].
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Oliveira MA, Andari VCM, Francisco LS, Ueno J, Oliveira RM, Martinhago CD
Introdução
A citogenética é o estudo da estrutura dos cromossomos, das
suas patologias, funções e propriedades1(D).
De forma simplificada, o material genético de cada célula,
com exceção de uma pequena parte encontrada nas mitocôndrias,
está contido em uma unidade facilmente visualizada, o núcleo.
Somente células que estão em ciclo ativo de replicação, nos quais
os cromossomos podem ser visualizados individualmente, estão
aptas para a maioria das investigações citogenéticas2(D).
Quando uma célula inicia o processo de divisão, seu material
nuclear (cromatina) perde a aparência relativamente homogênea
encontrada usualmente nas células que não estão em divisão,
e condensam-se em um conjunto de organelas em forma de
bastão denominadas cromossomos. Ainda que os cromossomos
sejam visíveis como estruturas distintas apenas nas células em
divisão, eles conservam sua integridade entre divisões celulares.
A cromatina compõe-se de uma classe complexa de proteínas
cromossômicas e do ácido desoxirribonucleico (DNA), dando
origem aos genes. Estes, por sua vez, podem ser considerados
como as unidades de informações genéticas codificadas no DNA
cromossômico3(D).
Novos avanços tecnológicos levaram às técnicas de bandamento
(“Era do Bandamento”), a qual produzia bandas horizontais com
diferentes intensidades de coloração (primeiro empregado em
microscopia de fluorescência). O padrão de bandas é individualmente específico do cromossomo e permitiu a identificação
de cada cromossomo. Isto tornou possível o reconhecimento
de anormalidades estruturais associadas a síndromes genéticas
específicas.
Para a realização do estudo citogenético, Wolstenholme2(D)
indicou os seguintes casos:
• Investigação pré-natal de doenças genéticas – quando há a
suspeita ou detecção de alterações no desenvolvimento fetal,
as quais podem ser de origem cromossômica;
• Detecção de anormalidades cromossômicas em indivíduos que
apresentam alterações clínicas indicativas de doenças genéticas
– incluem os neonatos com anomalias congênitas, crianças
que apresentam atrasos no desenvolvimento físico e mental e
alterações na puberdade e no desenvolvimento sexual;
• Problemas de fertilidade e aborto habitual – a incapacidade
de um casal obter a gravidez, sem a presença de outro fator
causal mais óbvio, e o abortamento habitual devem ser
investigados para a exclusão de alterações cromossômicas
equilibradas;
• Tumoral – a citogenética tumoral tornou-se uma ferramenta
importante no diagnóstico e na determinação do tratamento
92
FEMINA | Fevereiro 2011 | vol 39 | nº 2
e prognóstico nas doenças onco-hematológicas. Entretanto,
a realização da análise citogenética em tumores sólidos
ainda encontra muitos obstáculos e é pouco empregada nos
laboratórios de rotina.
O objetivo deste estudo foi fazer uma revisão da literatura
apresentando os aspectos importantes e controversos da citogenética na infertilidade.
Metodologia
A revisão bibliográfica foi realizada por meio das bases de
dados PubMed, Medline e Ensembl. Na busca, foram utilizados
os seguintes termos: infertilidade, abortamento de repetição,
heterocromatina e cromossomos. Não existiu um critério relevante para o período em que as buscas foram realizadas. Para
cada busca, mais de 100 trabalhos foram encontrados. Foram
selecionados aqueles que possuíam um título e resumo relevantes com o contexto do trabalho. Também foram consultadas as
diretrizes da Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva
(ASRM, nas siglas em inglês).
Heterocromatina constitutiva
O termo “heterocromatina” foi introduzido por Heitz, em
1928,4(A) para descrever a cromatina ou os segmentos dos cromossomos que não passavam pelo processo de descondensação
após o fim da mitose e permaneciam condensados durante a
interfase, adquirindo, assim, propriedades heteropicnóticas5(A).
Heitz4(A) também defendia a teoria de que a heterocromatina
estaria ligada a uma passividade gênica, inatividade ou mesmo
ausência de genes6-9(B).
Baseado nos conceitos anteriores, Brown10(D) classificou a
heterocromatina em dois grupos:
Heterocromatina facultativa
Seria uma situação de repressão da atividade gênica da eucromatina, na qual um dos cromossomos do par estaria condensado
e parcialmente inativo devido a essa condensação podendo, eventualmente, voltar a desenvolver alguma atividade. Um exemplo
bem conhecido é o do cromossomo X em mamíferos.
Heterocromatina constitutiva
Ocorre em porções homólogas do par cromossômico, estando
inativa. Esta heterocromatina, composta em grande parte por
DNA altamente repetitivo (DNA satélite), consiste em uma sequência básica que se repete inúmeras vezes em tandem, podendo
ser composta por poucos ou centenas de pares de bases.
Alterações no cariótipo que podem gerar infertilidade ou abortamento de repetição
Pieczarka e Mattevi11-13(A) afirmam que, de modo geral, a
heterocromatina constitutiva pode ser considerada um segmento
cromossômico que se apresenta permanentemente condensado;
geneticamente inativo; composto por DNA altamente repetitivo
que se replica tardiamente na fase S; possui características de corar
diferencialmente quando submetida a determinados tratamentos
e que, para cada um desses critérios, há exceções, caracterizando
a heterocromatina como um material extremamente complexo
e difícil de ser definido.
Em seus estudos sobre a localização da heterocromatina
constitutiva em cromossomos humanos, Arrighi e Hsu13(A)
determinaram que quase todas as regiões heteropicnóticas
encontravam-se na região pericentromérica dos cromossomos,
embora a quantidade de heterocromatina não fosse a mesma
para cada cromossomo. Os cromossomos 1, 9 e 16 possuíam
os maiores blocos heteropicnóticos, enquanto o cromossomo Y
não apresentava heteropicnose na região centromérica, mas sim
um grande bloco localizado na porção distal de seu braço longo,
como pode ser observado na Figura 114.
A onipresença da heterocromatina na maioria das espécies e
em locais semelhantes tem levado vários pesquisadores a tentar
atribuir algumas funções celulares a estas regiões cromossômicas5A), tornando este um dos assuntos mais polêmicos sobre a
heterocromatina.
Dentre as inúmeras teorias existentes, com diversos autores
argumentando a favor ou contra cada uma delas, as mais citadas
são as próximas:
• Especiação – muitos autores propõem que a heterocromatina
constitutiva seja importante no processo de formação das
espécies por meio da facilidade de ocorrência de rearranjos,
uma vez que estas regiões são desprovidas de material genético importante e constituem um bom local para quebras
cromossômicas, sem causar danos ao genoma do indivíduo;
por meio do pareamento homólogo, pois a heterocromatina
facilitaria o pareamento meiótico; a heterocromatina serviria
como “biblioteca” e as perdas ou amplificações seletivas de
determinadas sequências determinariam a heterocromatina
da nova espécie.
• Proteção – a heterocromatina teria a função de proteger a
eucromatina do ataque de substâncias mutagênicas, clastogênicas ou mesmo vírus.
• DNA Lixo (junk) – na ausência de qualquer função convincente
para o DNA satélite, estes seriam “apêndices” da evolução
gênica5,11,15.
• Organização centromérica – trabalhos demonstraram, em
cromossomos humanos, que a proteína centromérica CENP-B
ligava-se diretamente a uma determinada sequência presente
em um grupo de DNA satélite alfóide, do qual a heterocromatina centromérica é composta5,8,15.
Sabe-se que a heterocromatina não é inerte e é essencial
para a viabilidade celular em eucariontes. Os genes necessários
para a viabilidade e fertilidade estão localizados na região heterocromática e são fundamentais para que ocorra uma herança
cromossômica normal. A heterocromatina tem papel fundamental na movimentação cromossômica durante a divisão celular,
na junção do fuso mitótico, pareamento meiótico, coesão das
cromátides irmãs e regulação gênica15,16(A).
Com relação aos aspectos morfológicos dos cromossomos,
tem-se o conhecimento de que certas regiões cromossômicas são
inconsistentes morfologicamente quando comparadas com seus
homólogos, sendo objetos de consideráveis graus de variação.
Esta variação genética entre indivíduos de uma mesma espécie
é denominada polimorfismo ou preferencialmente heteromorfismo, segundo a Conferência de Paris sobre nomenclatura em
citogenética humana5(A). O polimorfismo das regiões de heterocromatina constitutiva pode ser facilmente visualizado pela
Regiões de heterocromatina
não-centrométrica
Regiões de heterocromatina
centrométrica
Fonte: Adaptado de ISCN, 199510(A).
Figura 1 – Ideograma dos cromossomos humanos pelo
bandamento G.
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técnica de bandamento G e C, e mesmo em suas formas mais
extremas são considerados variações normais na população, uma
vez que estas parecem não afetar o fenótipo17(D).
MEIOSE NORMAL
NÃO-DISJUNÇÃO NA MEIOSE I
Infertilidade
Definições e causas
A infertilidade pode ser definida como a incapacidade de
conseguir uma gravidez dentro de um determinado período de
tempo, em geral um ano, ou a falha repetida de levar uma gravidez
a termo, enquanto a esterilidade pode ser empregada quando um
indivíduo possui um fator absoluto que impede a concepção. A
infertilidade pode ser classificada como primária para designar
os casais que nunca conceberam ou secundária, indicando que
para um ou ambos ocorreu pelo menos uma concepção, mas, no
momento, é incapaz de obter uma gravidez18(B).
Dentre as principais causas de infertilidade, Rebar19(D) cita
como fatores masculinos (cerca de 40%), o decréscimo na produção de espermatozoides, a obstrução ductal, a incapacidade
de depositar o esperma na vagina, o sêmen anormal e os fatores
imunológicos; como fatores femininos (cerca de 50%), a patologia
das trompas de Falópio, amenorreia e anovulação, distúrbios
ovulatórios menores, fatores uterinos e cervicais, fatores vaginais, fatores imunológicos e fatores metabólicos e nutricionais;
e idiopática ou desconhecida (em menos de 10%).
Os fatores causais mais comumente associados com o abortamento habitual são de ordem genética, hormonal ou anatômica.
Entretanto, uma avaliação completa também poderá excluir os
fatores infecciosos, imunológicos, teratogênicos, metabólicos/
endócrinos e o fator masculino18,19(D).
Alterações cromossômicas relacionadas às causas de infertilidade e
aborto habitual
A maioria dos casos de infertilidade e abortamento não está
relacionada com alterações cromossômicas, mas, na ausência
de outro fator causal mais óbvio, estudos citogenéticos do
casal podem demonstrar infertilidade causada por alterações
nos cromossomos sexuais não-investigada e/ou manifestada
durante a puberdade ou um rearranjo estrutural equilibrado.
Tais rearranjos normalmente não causam alterações fenotípicas
no indivíduo, porém interferem diretamente no processo de
meiose e na produção de gametas do mesmo. Estas alterações
podem resultar no bloqueio da produção de gametas, causando
infertilidade, ou produzir gametas com rearranjos cromossômicos não-equilibrados que irão resultar em perdas fetais ou
nascimentos com malformações congênitas2,20(D), como pode
ser observado na Figura 2.
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NÃO-DISJUNÇÃO NA MEIOSE II
ZIGOTO COM ALTERAÇÃO CROMOSSÔMICA
Fonte: Adaptado de Thompson, McInnes e Willard, em 19933(D).
Figura 2 – Exemplos de formação de gametas e zigoto nãoequilibrados.
Segundo a revisão de Tharapel, Tharapel e Bannerman21(A)
sobre as alterações cromossômicas em casais com abortamento
habitual, aproximadamente 50% das alterações cromossômicas
encontradas correspondiam a translocações equilibradas; 24% a
translocações Robertsonianas; 12% a mosaicismo de alterações
nos cromossomos sexuais e as demais consistiam em inversões
e outras alterações esporádicas.
As inversões podem ser definidas como a quebra em dois
pontos em um mesmo cromossomo e a reunião dos segmentos em posições invertidas. Se as quebras ocorrem no mesmo
braço cromossômico e não envolvem o centrômero, a inversão
é chamada de paracêntrica; se, por outro lado, a quebra ocorre
em braços diferentes (envolvendo o centrômero), a inversão é
chamada de pericêntrica2(D). Estas alterações interferem na
gametogênese, pois, durante o crossing over na meiose, a troca de
cromátides pode acarretar perdas e/ou duplicações do material
genético22,23(A).
Existem, ainda, diversos relatos em que o polimorfismo das
regiões de heterocromatina constitutiva poderia aumentar o
risco de progênie com alterações cromossômicas, uma vez que
o aumento da heterocromatina poderia acarretar problemas no
pareamento e não-disjunção dos cromossomos na meiose11,15,16(A),
ou mesmo influenciar a expressividade de determinados genes,
resultando em prole anormal, abortos ou mortes neonatais20(B),
o que levou vários pesquisadores a desenvolverem trabalhos
sobre seus possíveis efeitos, porém sem encontrarem evidências
Alterações no cariótipo que podem gerar infertilidade ou abortamento de repetição
concretas que relacionassem este heteromorfismo a condições
deletérias23(D).
As Figuras 3 e 4 demonstram um padrão de heterocromatina
aumentado após o bandamento G e C.
Discussão
Quando são examinadas grandes amostras de indivíduos da
mesma espécie, é comum observar a presença de variações nos
blocos de heterocromatina constitutiva24,25(B). Essas variações
são consideradas normais e podem ser observadas em até 30%
da população25(B). Entretanto, é difícil aceitar que esse heteromorfismo seja totalmente inócuo, como cita Erdtmann26(D)
em revisão sobre o tema.
A inversão pericêntrica da região de heterocromatina constitutiva do cromossomo 9 é considerada uma variação da normalidade dentro da população, uma vez que raramente produz
alterações fenotípicas em seus portadores27(D).
Segundo Kaiser23(A), em seu trabalho sobre as inversões
pericêntricas dos 46 cromossomos humanos, as inversões pericêntricas envolvendo o cromossomo 9 são as mais frequentes,
correspondendo a mais de 30% de todas as inversões cromossômicas encontradas, sendo que apenas aquelas de grandes blocos
desse cromossomo poderiam apresentar efeitos patológicos como
infertilidade, abortos recorrentes e malformações congênitas.
A inversão do cromossomo 1 corresponde a cerca de 5% das
inversões encontradas e a do cromossomo 16 a 0,5%, sendo esta
última patológica e encontrada em casos de leucemia mieloide
aguda.
Muito é discutido sobre as possíveis funções da heterocromatina constitutiva no genoma e quais poderiam ser os efeitos
provocados pelo seu polimorfismo, uma vez que estas alterações
não provocam alterações no fenótipo12,28,29(B).
Entretanto, a enorme variação da heterocromatina observada
entre os pares homólogos levou vários pesquisadores a considerarem a ideia de que essa diferença poderia causar dificuldades
durante o pareamento ou a não-disjunção dos cromossomos, tanto
na divisão mitótica quanto meiótica, o que poderia predispor os
portadores de heteromorfismos ao desenvolvimento de neoplasias,
ao retardo mental, a alterações na capacidade reprodutiva e a
maiores índices de abortos e malformações congênitas na prole.
Colombo, Fett-Conte e Silva24(B) demonstraram um aumento
dos polimorfismos cromossômicos em crianças portadoras da
Síndrome de Down30 Nielsen et al.27(A) citam que portadores
do aumento da heterocromatina constitutiva do cromossomo 9
(9qh+) teriam risco aumentado de uma concepção cromossomicamente anormal.
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3
6
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19
20
4
9
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5
10
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12
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X
Y
22
Figura 3 – Cariótipo com bandamento G. Cariótipo feminino
com suspeita de aumento na heterocromatina no cromossomo
9 (9qh+).
1
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3
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13
14
15
19
20
4
9
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11
12
16
17
18
X
Figura 4 – Cariótipo com bandamento C. Cariótipo feminino
com aumento de heterocromatina no cromossomo 9 (9qh+).
Conclusão
A heterocromatina constitutiva apresenta o mais notável
heteromorfismo cromossômico devido a variações em seu
comprimento24(D). Muitos estudos foram realizados com o
intuito de relacionar essas variações a alterações fenotípicas,
ao surgimento de neoplasias, ao aumento da incidência de
aberrações cromossômicas, a malformações congênitas e aos
atrasos no desenvolvimento físico e mental, produzindo informações contraditórias e mantendo o assunto sem uma definição
precisa21,28,30(B).
O mecanismo de origem da inversão do cromossomo 9 é altamente
complexo28. Sugere-se, então, que tal inversão teria efeito intercromossômico, ocasionando uma alta incidência de erros mitóticos e
aneuploidias, como, por exemplo, a trissomia 2112,30(A).
Com a crescente busca de assistência médica para a identificação e correção de problemas de fertilidade, muitos são
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Oliveira MA, Andari VCM, Francisco LS, Ueno J, Oliveira RM, Martinhago CD
submetidos ao exame citogenético para a avaliação das alterações cromossômicas18,30(D), e dados sobre a relevância dos
polimorfismos cromossômicos das regiões de heterocromatina
constitutiva, consideradas variações normais na população, podem ser decisivos para a determinação causal da incapacidade
reprodutiva20,24(B).
Leituras suplementares
1.
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3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
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