GBETH
Newsletter
Volume 05 Número 23 19 de agosto de 2007
BRAF
GBETH Newsletter é uma
publicação semanal
distribuída aos sócios do
Grupo Brasileiro de
Estudos de
Tumores Hereditários
Sede
R José Getúlio, 579 cjs 42/43
Aclimação São Paulo - SP
CEP 01503-001
e
Câncer Colorretal
Erika Maria Monteiro Santos
Centro de Ensino e Pesquisa
Hospital A.C. Camargo
Gene BRAF
O gene BRAF também conhecido como v-raf murine sarcoma viral oncogene
E-mail
[email protected]
homolog B, BRAF1, RAFB1 está localizado no cromossomo 7q34 é composto por
18 éxons. Sua proteína fica localizada no citoplasma e é uma quinase serina/
Editores
Erika Maria M Santos
Ligia P Oliveira
treonina que pertence a via RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK, que está envolvida na
Diretoria
Presidente
Benedito Mauro Rossi
Vice-Presidente
Erika Maria Monteiro Santos
Diretor Científico
Gilles Landman
Secretário Geral
Fábio de Oliveira Ferreira
Primeira Secretária
Ligia Petrolini de Oliveira
Tesoureiro
Wilson T Nakagawa
se ao GDP, mas quando liga-se ao GTP torna-se ativo e promove a fosforilação e
transdução de sinais da membrana celular ao núcleo. RAS é inativo quando liga-
ativação de BRAF e a ativação da dia de sinalização. Diversos genes são ativados
por esta via, dentre eles ciclina D1, ciclina D2 e ciclina D3 (auto-suficiência em
sinais de crescimento), VEGF (angiogênese), c-myc (insensibilidade aos sinais
anti-crescimento), b3-integrina (invasão tecidual e metástase) e mdm2 (evasão da
apoptose).(1)
Não foram descritas mutações germinativas. Mutações somáticas foram
descritas em diversos tumores, predominantemente melanoma maligno, câncer
colorretal, carcinoma de ovário de baixo grau e câncer papilar de tireóide. Cerca
de 80% destas mutações corresponde a mutação T1799A que causa a substituição
do aminoácido V600E. Os outros 20% são mutações missense.(1)
A mutação V600E é associada com tumores colorretais que apresentam
instabilidade de microssatélites (40% dos tumores com MSI) e em menor freqüência
nos tumores MSS (5%). Nos tumores esporádicos com MSI está mutação é associada
em 80% dos casos com metilação no MLH1.(1)
BRAF e Câncer Colorretal
BRAF
e
ao diagnóstico superior a 50 anos; sexo feminino; e
Câncer Colorretal
alteração na IHQ para MLH1. Também foi observada
Uma vez que mutações em BRAF são observadas
em tumores esporádicos com MSI, artigos sugerem
que a investigação de BRAF faça parte de rotina de
investigação molecular na Síndrome de Lynch.
uma freqüência maior de tumores proximais, no
entanto, não foi estatisticamente significativa.(3)
Kadiyska et al.(4) também investigaram tumores
colorretais esporádicos e observaram associação
Três artigos publicados no Journal of Medical
com as seguintes características: MSI, localização
Genetics, Familial Cancer e Cancer Detection and
proximal, grau de diferenciação moderado, produção
Prevention têm os mesmos objetivos: verificar
mucinosa e estadiamento I e II.
a freqüência da mutação em BRAF em tumores
colorretais de pacientes com Síndrome de Lynch
e tumores esporádicos, e identificar características
clínicas e patológicas associadas à esta mutação.
Domingo et al.(2) investigou a mutação V600E
em BRAF em 206 tumores esporádicos de instituições
européias, uma instituição japonesa e uma instituição
americana, e também investigou 111 casos de câncer
colorretal com mutações germinativas em MLH1 (77
tumores) e MSH2 (34 tumores). Nos tumores com
mutação germinativa nos genes de reparo não foi
observada nenhuma mutação somática em BRAF.
Já nos tumores esporádicos foi identificada mutação
em BRAF em 82 das amostras (40% dos tumores).
(2)
Loughrey
et
al.(3)
analisaram
500
casos
consecutivos de CCR entre 1998 e 2004, e
identificaram 68 tumores com MSI-H ou alteração
na IHQ nos genes de reparo. Os pacientes foram
submetidos ao seqüenciamento nos genes de reparo
e o tumor foi submetido à análise de BRAF. Assim
como no estudo de Domingo et al, não foi observada
nenhuma mutação somática em BRAF nos pacientes
com mutação germinativa em MLH1. A mutação em
BRAF foi associada às seguintes características: idade
Incorporação de BRAF na Investigação
Molecular da Síndrome de Lynch
Todos estes autores sugerem que a análise de
mutação somática em BRAF deve ser incorporada
a investigação molecular na Síndrome de Lynch.
Uma vez que as características patológicas são
semellhantes às observadas na SL, a adoção desta
estratégia pode facilitar a seleção de pacientes para
o seqüenciamento.(2-4) Segundo Segundo Domingo
et al.(2) em cerca de 17% dos pacientes com critérios
Bethesda e com MSI o seqüenciamento nos genes
de reparo pode ser evitado com a investigação em
BRAF, uma vez que pacientes com mutação somática
em BRAF não apresentam mutação germinativa nos
genes de reparo.
Loughrey et al.(3) sugerem que em pacientes
que preenchem critérios Bethesda e que apresentam
ausência de expressão em MLH1 na IHQ seja realizada
investigação de BRAF: para os pacientes com mutação,
a investigação molecular deve ser interrompida,
pois apresentam tumores somáticos, já pacientes
sem mutação em BRAF podem ser encaminhados
para seqüenciamento em MLH1. Os pacientes com
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BRAF e Câncer Colorretal
ausência de expressão em MSH2 e MSH6 devem ser
encaminhados para seqüenciamento.
Os
autores
discutem
que
não
se
deve
desconsiderar a história familiar. Em famílias que
preenchem critérios de Amsterdam, se um indivíduo
investigado apresenta mutação somática em BRAF,
outros indivíduos devem ser investigados, pois
em uma família com Síndrome de Lynch (mutação
germinativa em genes de reparo), pode ocorrer casos
de tumores esporádicos.(2;3)
Referências
(1) Domingo E, Schwartz S Jr. BRAF. Atlas Genet Cytogenet
Oncol Haematol 2004 Available from: URL: http://
atlasgeneticsoncology.org/Genes/BRAFID828.html
(2) Domingo E, Laiho P, Ollikainen M, Pinto M, Wang L,
French AJ, et al. BRAF screening as a low-cost effective strategy
for simplifying HNPCC genetic testing. J Med Genet 2004
Sep;41(9):664-8.
(3) Loughrey MB, Waring PM, Tan A, Trivett M, Kovalenko S,
Beshay V, et al. Incorporation of somatic BRAF mutation testing
into an algorithm for the investigation of hereditary non-polyposis
colorectal cancer. Fam Cancer 2007;6(3):301-10.
(4) Kadiyska TK, Konstantinova DV, Atanasov VR, Kremensky
IM, Mitev VI. Frequency and application of the hot spot BRAF
gene mutation (p.V600E) in the diagnostic strategy for Hereditary
Nonpolyposis Colorectal Cancer. Cancer Detect Prev 2007 Jun
11.
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