Imunoglobulinas
- indicações e efeitos colaterais Ellen de Souza Siqueira
Residência Médica em Pediatria do
Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 6 de junho de 2012
Porque discutir?
• Uso adequado
• Fonte limitada
• Alto custo
• Evitar uso off-label
• Efeitos colaterais importantes
• Consumo crescente por novas indicações e uso off-label
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•
•
Aumento de 15% ao ano
Estados Unidos: 6,14 Kg/100.000 habitantes/ano
Austrália, no Canadá e Alemanha: 3,4 Kg/100.000 habitantes/ano
Brasil: 0,6 Kg/100.000 habitantes/ano
Brasil necessitaria de 600.000 litros de plasma,
quantidade muito acima à oferta de plasma do
país => importação a altos custos
Histórico
• Primeiro uso: Ogden Bruton em 1952 em paciente com
infecções de repetição e sepse => tratamento com IG humana
subcutânea
• 1981: primeira imunoglobulina intravenosa (IGIV)
• Após outros usos foram descobertos
Definição
• As imunoglobulinas são proteínas presentes em grande
concentração no plasma humano
• Vetores da imunidade humoral: função é de unir-se aos
antígenos estranhos ao indivíduo para neutralizá-los
• Garantem proteção do organismo contra vírus, bactérias,
alérgenos, toxinas etc.
Diretrizes para uso de imunoglobulinas, 2004, ANVISA
eMedicine
Mecanismo de ação
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•
•
•
Modula ativação do complemento
Saturação de receptores Fc nos macrófagos
Supressão de mediadores inflamatórios (citocinas, metaloproteinases)
Induz remielinização
Inibe crescimento de clones B auto-reativos
Neutralização de auto-anticorpos
• Obtidas a partir do fracionamento industrial do plasma
colhido por aférese ou de doação de sangue total
• Pelo menos 1000 doadores
• Dois tipos de imunoglobulinas para uso clínico:
Imunoglobulinas
específicas
Imunoglobulinas
poliespecíficas
(IGIV)
IgG (95%)
Traços de IgA e
IgM (5%)
anti-hepatite A
anti-sarampo
anticaxumba
anti-rubéola
anti-hepatite B
anti-varicela
anti-difteria
antitétano
anti-CMV
anti-D (anti-Rh0)
anti-rábica
Indicações
ESTUDOS CLÍNICOS
RANDOMIZADOS
FORMAIS
Diretrizes para transfusão de Imunoglobulinas
Consulta Pública nº 36, de 20 de maio de 2004
• Terapia de reposição
• Imunodeficiência primária
• Padrão-ouro
• 300 a 400 mg/Kg uma vez ao mês
• Doença de Kawasaki
• Tratamento mais adequado
• Newburger e col., 1986: IGIV + aspirina: resposta clínica e previne
aneurismas em uma grande proporção de casos.
• Se até 10 dias, reduz aneurismas coronarianos
• 2g/kg em dose única
Indicações
ESTUDOS CLÍNICOS
RANDOMIZADOS
FORMAIS
Diretrizes para transfusão de Imunoglobulinas
Consulta Pública nº 36, de 20 de maio de 2004
• Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI)
• IGIV tão eficazes quanto corticoesteróides
• Primeira ou segunda escolha
• IGIV maior custo e menos efeitos colaterais
• 400mg/kg de 2 a 5 dias
• Síndrome de Guillain-Barré
• IGIV tão eficaz quanto plasmaférese
• 400mg/kg de 3 a 7dias
Indicações
ESTUDOS CLÍNICOS
RANDOMIZADOS
FORMAIS
Diretrizes para transfusão de Imunoglobulinas
Consulta Pública nº 36, de 20 de maio de 2004
• Infecções recorrentes em crianças com AIDS
• 200 a 400 mg/Kg a cada 2 a 4 semanas
• Trombocitopenia neonatal alo-imune
• Padrão-ouro
• 400mg/kg de 3 a 5 dias
Indicações
ESTUDOS CLÍNICOS
RANDOMIZADOS
FORMAIS
Diretrizes para transfusão de Imunoglobulinas
Consulta Pública nº 36, de 20 de maio de 2004
• Necrólise epidérmica tóxica
• Por alta mortalidade, usar mesmo que sem estudos
randomizados
• 750mg/kg por 4 dias ou 2g/kg em dose única
• Prevenção da doença do enxerto contra hospedeiro e de
infecções em transplantes de medula óssea alogênicos
• 200 a 400 mg/Kg semanalmente, até 3 meses após o transplante
Indicações
FDA
U.S. Food and Drug
Administration
EMEA
European Medicines Agency
Mesmas indicações da ANVISA
- Leucemia linfocítica crônica
- Exceto NET e Guillain-Barré
Mesmas indicações da ANVISA
- Exceto NET
Indicações
ESTUDOS RANDOMIZADOS DE PEQUENA
AMOSTRA / OBSERVACIONAIS DE
GRANDE AMOSTRA
ACEITÁVEIS
-Septicemia
-Polirradiculoneuropatias
desmielinizantes crônicas
-Esclerose múltipla
-Doença do neurônio motor
-Miastenia gravis
-Dermato/polimiosite
-Aplasia por parvovírus B19
-Púrpura pós-tranfusional
...
Indicações
NÃO USAR:
RELATO DE
CASO
•Experimentais
-Anemia hemolítica autoimune
-Dengue hemorrágica:
relato de 1 caso
-Epilepsia pediátrica
intratável
-Prevenção de abortos
recorrentes
-Asma brônquica
-Neutropenia auto-imune
-Lúpus eritematoso
sitêmico
PREJUÍZO
•Não fundamentadas
-Autismo
-Fibrose cística
-Infecção por rotavírus e
enterocolite
necrotizante em
neonatos
-Diabetes Mellitus tipo 1
-Cardite reumática
Efeitos colaterais
2 a 10%
 Reações alérgicas




Choque anafilático
urticária, angioedema
cefaléia, rubor facial, dispnéia
náuseas, vômitos e diarréia
 Hiper e hipotensão arterial
Se reação:
Interromper infusão
+
hidratar o paciente
+
Analgésico / antitérmico /
anti-histamínico /
antieméticos
Efeitos colaterais
2 a 10%
 Toxicidade renal
 Insuficiência renal aguda por lesão tubular aguda
 Risco




lesão renal pré-existente, diabetes mellitus
hipovolemia, sepsis
uso concomitante de drogas nefrotóxicas
IGIV que contêm açúcar na sua formulação
 Prevenção: reduzir na velocidade de infusão e/ou dose
Efeitos colaterais
2 a 10%
 Efeitos tromboembólicos
 trombose venosa profunda
 embolia pulmonar
 AVC isquêmico
 Risco
 hiperviscosidade prévia
 presença de fatores da coagulação (fator XI) na IGIV
Efeitos colaterais
2 a 10%
 Toxicidade neurológica
 Cefaléia
 26 a 61%
 parece ser dose-dependente
 Meningite asséptica: até 11%





Descrita em 1988
De 48 horas a 7 dias da infusão
LCR:  células (eosinofilia), proteína, IgG
Prevenção: hidratação, redução na velocidade de infusão
Nenhum óbito descrito – melhora de 3 a 5 dias sem tratamento
específico
 Controverso se melhora com analgésicos, antihistamínicos, corticóides
Efeitos colaterais
2 a 10%
• Alterações hematológicas
• Neutropenias transitórias e autolimitadas
• Hemólise por anticorpos contra antígenos eritrocitários
(do sistema ABO)
• TRALI (Transfusion Related Acute Lung Injury)
• Dois relatos de edema pulmonar agudo não
cardiogênico
Efeitos colaterais
2 a 10%
• Transmissão de doenças infecciosas
• 1980-1990: hepatite C
• Hoje: etapas para inativar/eliminar vírus
• isentas de risco de transmissão de hepatite B, C e HIV (vírus com
envelope lipídico)
• ineficazes contra vírus sem envelope lipídico (vírus da Hepatite A e
o Parvovírus B19)
• risco por agentes ainda desconhecidos
• Risco teórico: doença de Creutzfeuld-Jakob
Administração
• Endovenosa (periférica ou central)
• Para imunodeficiência pode administração subcutânea
• Calcular e aproximar para evitar desperdícios
• Cuidados na administração
• Monitorar sintomas e sinais vitais
• Manter paciente bem hidratado
• Monitorar débito urinário
Administração
• Velocidade de infusão usual: 4 mL/Kg/hora
• Na dose mais utilizada (400 mg/Kg), em geral em 2 horas
• Doses mais elevadas (2g/Kg de peso): tempo de infusão longo
• Recomenda-se que a infusão de imunoglobulinas se inicie
lentamente, a uma velocidade de 0,4 a 0,6 mL/Kg/hora (0,01
mL/Kg/minuto)
Referências bibliográficas
• I Consenso Brasileiro sobre o Uso de Imunoglobulina Humana em Pacientes com
Imunodeficiências Primárias. Revista brasileira de alergia e imunopatologia, Vol. 33. N° 3, 2010.
• Clinical Guidelines for the use of Intravenous Immunoglobulin. Provan D, Nokes TJC, Agrawal S,
Winer JB, Wood P; IVIg Guideline Development Group of the IVIg Expert Working Group, 2007.
• Kaarthigeyan K, Burli VV. Aseptic meningitis following intravenous immunoglobulin therapy of
common variable immunodeficiency. J Pediatr Neurosci 2011;6:160-1
• Orange JS et al, Use of intravenous immunoglobulin in human disease: A review of evidence by
members of the Primary Immunodeficiency Committee of the American Academy of Allergy,
Asthma and Immunology J Allergy Clin Immunol 2006; 117: S525-53
• Picton P, Chisholm M. Aseptic meningitis associated with high dose immunoglobulin: case report.
British Medical Journal; 315:1203, 1997
• Kemmotsu Y, Nakayama T, Matsuura H, Saji T. Clinical characteristics of aseptic meningitis induced
by intravenous immunoglobulin in patients with Kawasaki disease. Pediatric Rheumatology, 9:28,
2011
• www.anvisa.gov.br: Consulta Pública nº 36, de 20 de maio de 2004: Diretrizes para transfusão de
imunoglobulinas
• www.emedicine.medscape.com – acessado em 03/06/2012
Nota do Editor do site www.paulomargotto.com.br,
Dr.Paulo R. Margotto
Uso de imunoglobulina na hiperbilirrubinemia neonatal por
incompatibilidade Rh e ABO
• -O seu uso diminuiu significativamente a indicação de
exsanguineotransfusão e de fototerapia, tanto na incompatibilidade Rh
como ABO.
• A gamaglobulina reduz a taxa de hemólise pelo bloqueio de receptores Fc
dos macrófagos do sistema retículo-endotelial neonatal, sítio de destruição
dos eritrócitos. INDICAÇÃO:
• O uso da globulina hiperimune pode estar indicado tanto como profilático
(nas primeiras horas de vida, antes da ocorrência da hiperbilirrubinemia) e,
como preconiza a Academia Americana de Pediatria ,nos casos de icterícia
precoce/ anemia por incompatibilidade ABO/Rh com Coombs Direto + . Há
relato de ocorrência de enterocolite necrosante com o uso de
imunoglobulina, devido a alta hiperviscosidade da solução, com aumento
do risco de trombose intestinal, devendo ser administrada com pelo menos
4 horas.
• Observou-se que quanto mais tardio o uso da globulina mais tempo de
fototerapia foi necessário.
• DOSE: 0,5-1 g / kg EV por 4-5 horas. repetir a dose 24-48 horas após ( a
dose de 1g/kg mostrou-se mais eficaz na redução da indicação da
exsanguineotransfusão
Referências:
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Alcock GS, Liley H. Immunoglobulin infusion for isoimmune
haemolytic jaundice in neonates, 2002
Navarro M, Negre S, Matoses ML, Golombek SG, Vento M.
Necrotizing enterocolitis following the use of intravenous
immunoglobulin for haemolytic disease of the newborn. Acta
Paediatr 98:1214, 2009
Figueras-Aloy J, Rodríguez-Miguélez JM, Iriondo-Sanz M, et al.
Intravenous immunoglobulin and necrotizing enterocolitis in
newborns with hemolytic disease. Pediatrics.125:139, 2010
Elalfy MS, Elbarbary NS, Abaza HW. Early intravenous
immunoglobin (two-dose regimen) in the management of severe
Rh hemolytic disease of newborn--a prospective randomized
controlled trial. Eur J Pediatr 170:46i, 2011
Americam Academy of Pediatrics Subcommitte on
Hyperbilirrubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the
newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics.
114:297,2004
Consultem:
Hiperbilirrubinemia neonatal
Autor(es): Paulo R. Margotto, Liu Campelo
Porto, Ana Maria C. Paula
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Clicando aqui!
Buthani V. Manuseio da hiperbilirrubinemia no recémnascido pré-termo. 5o Simpósio Internacional de
Neonatologia do Rio de Janeiro, 28 a30/10/2006. In.
Margotto PR. Boletim Informativo Pediátrico (BIP), Brasília
No 69, 2006, p. 198-217 (disponível em
www.paulomargotto.com.br em Síndromes Ictéricas)
Buthani V. Prevenção da injúria cerebral pelo kernicterus.
Simpósio Internacional de Neonatologia do Rio de Janeiro,
28 a30/10/2006. In. Margotto PR. Boletim Informativo
Pediátrico (BIP),Brasília, No 69, 2006, p.218-223 (disponível
em www.paulomargotto.com.br em Síndromes Ictéricas)