Terapia antifúngica empírica e resultados em recém-nascidos de extremo baixo
peso com candidíase invasiva
J Pediatr 2012;161:264-9
Greenberg RG, Benjamin DK, Gantz MG et al
Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF.
Apresentação:Danúbia Michetti, Jennifer Emerick e Ricardo Mesquita.
Coordenador: Paulo R. Margotto
Brasília, 7 de setembro de 2012
www.paulomargotto.com.br
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Introdução:
Candida: principal causa de mortalidade em UTI Neonatal (UTIN)
Incidência de candidemia em recém-nascido (RN) de extremo baixo peso
(EBP) pode variar de 2 a 20%
Associa-se em 73% dos casos a atraso no desenvolvimento
neuropsicomotor
Padrão - ouro para diagnóstico é a cultura de sangue, porém contém pouca
sensibilidade ( apenas de 29%) para diagnóstico de infecção invasiva ( em
geral com 10 ml de sangue). Em RN de EBP esse valor é ainda menor visto
que só conseguimos tirar cerca de 1ml.
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Resultado : atraso de diagnóstico e inicio tardio da terapia antifúngica
Terapia antifúngica empírica: uso do antifúngico em um paciente com
suspeita de infecção fúngica antes da disponibilidade dos resultados da
cultura e a despeito de resultados negativos da cultura.
Em certos pacientes de alto risco, a terapia antifúngica empírica tem
melhorado o prognóstico.
Em adultos a terapia antifúngica empírica melhorou a sobrevivência em
pacientes neutropênicos febris
A terapia antifúngica empírica na candidemia neonatal tem diminuído a
incidência de infecção disseminada e reduzido a mortalidade
No entanto, os estudos com terapia antifúngica empírica tem sido pequenos
e não avaliaram resultados secundários, como displasia broncopulmonar
(DBP), retinopatia da prematuridade (ROP), neurodesenvolvimento e lesão
final aos órgãos.
Também não há relatos de estudos randomizados avaliando terapia
antifúngica empírica em RN de extremos baixo peso
 Finalidade
deste estudo: determinar se a
terapia antifúngica empírica está
associado com menor mortalidade e
morbidade em RN com peso
extremamente baixo com infecção
fúngica e oferecer a epidemiologia
necessária para futuro ensaio
randomizado

DBP: displasia broncopulmonar

EBP: de extremo baixo peso

EOD: danos final ao órgão

NDI: deficiência do Neurodesenvolvimento

UTIN: unidade de terapia intensiva neonatal
- ROP: Retinopatia da prematuridade
Este estudo foi uma análise retrospectiva de dados demográficos, clínicos e
dados microbiológicos registrados de crianças que receberam cuidados no
Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child e Rede de
Desenvolvimento Humano de Pesquisa Neonatal
 Critérios de inclusão:
-Todas as crianças tinham peso ao nascimento < 1000 g,
-Idade <120 dias, que receberam cuidados entre Março de 2004 e Julho de
2007,
-estiveram vivos em 72 horas,
-tiveram pelo menos uma cultura positiva para Candida e espécies a partir de
amostra de sangue, urina, fluido cerebroespinhal ou outras fontes estéreis;
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Consentimento informado para a participação no estudo foi obtido dos pais
ou responsáveis
Clearance de Candidas: foi definido como a presença de uma cultura
negativa da mesma fonte do qual se obteve resultado positivo
Os desfechos secundários incluíram necessidade de cirurgia para ROP,
DBP, EOD, e NDI.
Cirurgia para ROP: incluída a cirurgia a laser, crioterapia, e vitrectomia.
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
BPD foi definida como a dependência de oxigênio
suplementar com 36 semanas de idade pós-concepção (IGPC)
EOD foi definida como endoftalmite, endocardite, invasão do
parênquima cerebral, abscesso renal ou abscesso
hepatoesplênico.
NDI: houve uma abrangente avaliação do desenvolvimento
neurológico durante 18-22 meses , que incluiu entrevistas com
os responsáveis dos bebes, avaliações psicrométricas mental e
de habilidades motoras, bem como exame neurológico e testes
de audição e de comprometimento da visão
Para crianças avaliadas com a Escalas Bayley de desenvolvimento infantil,
Segunda Edição (nascidos antes de 2006), o NDI foi definido como Bayley <70
(> 2 DP abaixo da média.).Avalia-se o Índice de Desenvolvimento Mental ou o
Índice de Desenvolvimento Psicomotor, paralisia, ausência de visão funcional em
ambos os olhos e surdez exigindo prótese auditiva bilateral.
Para as crianças avaliadas com as Escalas Bayley de Desenvolvimento Infantil
e da criança, Terceira Edição (nascidos em 2006 ou depois), o NDI foi definido
como um escore Bayley <70, uma pontuação Função Motora de nível II ou
superior, ou paralisia cerebral grave moderada, visão 20-200 bilateralmente
(definido como exigir que um objeto seja colocado diretamente na frente do rosto
da criança para ele ou ela possa vê-lo), ou permanente perda auditiva que não
permiti a criança entender as orientações do examinador e comunicar apesar de
amplificação.
Para todas as crianças, a paralisia cerebral foi definido como distúrbio não
progressivo moderado ou grave caracterizado por tônus anormal em pelo menos
uma extremidade e controle anormal dos movimento e postura.
NOTA:

Nancy Bayley criou em 1953, uma primeira escala de desenvolvimento,
especialmente de habilidades motoras até a idade de 3 anos, que foi
posteriormente revisada e ampliada passando a se chamar BAYLEY SCALES OF
INFANT DEVELOPMENT (1969).
Esta escala foi minuciosamente preparada e padronizada na Califórnia e
rapidamente passou a ser utilizada em países anglo-saxônicos. Atualmente pode ser
encontrada como referencia de avaliações do desenvolvimento da primeira infância
em publicações dos mais diferentes países e centros de pesquisa em todo o mundo.
Sua utilização abrange crianças recém-nascidas até 30 meses de
idade.Compreende 3 escalas: a Mental, que nos fornece o Índice de
Desenvolvimento Mental (MDI); a Psicomotora, que fornece o Índice de
Desenvolvimento Psicomotor (PDI) e a escala Comportamental.
NOTA:
Podemos obter informações sobre o funcionamento de capacidades sensoriais
e perceptivas, discriminação, memória, capacidade em resolver problemas,
linguagem, generalização e classificação. Seus itens apresentam uma ordem
progressiva de sofisticação na realização das tarefas propostas, permitindo
desta forma situar o nível de funcionamento de cada uma das funções
avaliadas, o que facilita a compreensão das necessidades da criança e
consequentemente a orientação familiar.
A avaliação quantitativa, por sua vez é feita através do número das questões
ultrapassadas pelas crianças, diminuindo-se daquelas nas quais não se
conseguiu alcançar as exigências do teste. O resultado obtido na forma de
"score" bruto posteriormente e transformado no índice obtido pela criança
através de tabelas por faixas etárias.
NOTA:

Permite avaliar aspectos de motricidade fina, coordenação de movimentos
a partir da resposta reflexa até a aquisição de movimento voluntário
organizado e portanto do próprio controle que a criança apresenta em
relação ao uso de seu corpo. A pontuação segue o mesmo padrão indicado
anteriormente para a Escala Mental.
NOTA:

Oferece uma avaliação especialmente qualitativa. Baseia-se na observação do
comportamento que a criança apresenta durante as sessões de testagem, tanto em
relação as atividades como em relação ao examinador e a seu acompanhante (em
geral a figura materna). Ou seja, sua interação com as pessoas, objetos, atitudes,
interesses, nível de atividade motora, busca ou afastamento da estimulação.

É importante lembrar que a autora refere que sua Escala de Avaliação não apresenta
valor preditivo. Apenas sugere o desempenho da criança, no momento e nas áreas
avaliadas. Ressalta que não se pode determinar as prováveis interferências que a
criança recebe em seu desenvolvimento, especialmente as socio-afetivas.
Sua utilização em nosso meio ainda não dispõe de padronização para a nossa
população, tendo em vista as características próprias de nossa cultura. Utilizada
preferencialmente em ambulatório de Follow-up, usando-se a idade corrigida até os
2 anos. Seu uso tem facilitado o estudo de grupos específicos de crianças
acompanhadas nestes Serviços além de facilitar a orientação de intervenções e
sugestões de atividades lúdicas diárias do bebê junto a sua família.


Terapia antifúngica empírica foi definida como recepção de um antifúngico
sistêmico no dia , ou no dia anterior a primeira cultura positiva para
Candida. Antifúngicos sistêmico incluídos foram fluconazol, anfotericina
B, anfotericina B preparações lipídicas, 5-flucitosina e equinocandinas
(anidulafungina, micafungina e caspofungina)
Foram realizadas análises ajustadas para avaliar as diferenças nos
resultados entre crianças que receberam terapia antifúngica empírica e
aqueles que não o fizeram

Criaram-se escores de propensão para a probabilidade de uma terapia
antifúngica (ou seja, a propensão para uma criança a receber ou não
empírico terapia antifúngica). Os escores de propensão foram criados a
partir de um modelo de regressão logística que previa uso de antifúngico
com base na idade gestacional, no peso de nascimento, idade pós-natal,
cultura positiva, sexo, raça, cirurgia anterior para enterocolite necrosante
ou perfuração intestinal, presença de um cateter central, hiperglicemia,
presença hipoglicemia, de um tubo endotraqueal, o uso sistêmica de
esteróides, contagem de plaquetas, dias de exposição a antibióticos, e
quantidade de fluidos enterais recebido nas 24 horas anteriores horas.

Dados clínicos foram coletados no dia ou durante a semana anterior da
primeira cultura positiva para Candida. Criaram-se, então, os modelos com
e sem estratificação por escore
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Modelos de regressão de Cox produziu hazard ratios e ICs a 95% para cada
covariável e modelos de regressão logística foram utilizados para gerar
Odds ratio (OR) com IC de 95%. Um valor de P <0,05 foi considerado
estatisticamente significativo. Todas as análises foram realizados utilizando
SAS versão 9 (SAS Institute Inc.)

Tabela I: 136 RN preencheram os critérios para o estudo. A
mediana da idade gestacional foi de 24,9 semanas (IQR, 2425,9 semanas), a mediana de peso foi de 683g (IQR, 615820g), a mediana de idade na primeira cultura positiva foi de
20 dias (IQR, 12-33 dias) e 59 de 1236 RN estudados (43%
foram do sexo feminino).Sem diferenças entre os dois grupos
(terapia antifúngicas empírica e não terapia antifúngica
empírica) quanto a idade gestacional, peso, idade da primeira
cultura positivas, peso ao nascer, sexo ou raça; 62% dos RN
que receberam terapia antifúngica empírica receberam
anfotericina B, 23% receberam preparação lipídica de
anfotericina B. O intervalo mediano entre o início a terapia
antifúngica empírica e o dia da cultura positiva para Candida
foi de 2 dias (IQR, 1-54 dias). O patógeno mais comum
isolado foi C. albicans e C. parapsilosis

Tabela II. 47 dos 136 crianças (35%)
morreram;a incidência de NDI foi 32%; a taxa
de morte ou NDI com 18-22 meses ajustado
para a idade foi de 60%. A mediana para o
clearance de da infecção foi de 6 dias; A taxa
de cirurgia para ROP foi de 32%, a incidência
de DBP foi de 63% e a incidência de lesão final
aos órgãos foi de 6%

TABELA III. Os modelos com ou sem estratificação por
escore de propensão produziu resultados
semelhantes.
No entanto, NDI ou morte aos 18-22 meses de idade
corrigida, a incidência foi menor nas crianças que
receberam terapia antifúngica empírica (50% versos
64% (OR:0,27;IC a 95%:0,08-0,89-P=0,03)
Este resultado não mudou quando foram excluídas 63
crianças que receberam fluconazol profilático á
época da primeira cultura positiva (OR:0,25;IC a 95%:
0,08-0,82 – p=0,02).


Embora exista Guidelines para terapia empírica para outras infecções nos
RN, tais como infecções por Streptococcus do grupo B, tais recomendações
não são disponíveis para tratamento empírico de infecções fúngicas
Buscou-se determinar se a terapia antifúngica empírica foi associada a
uma maior sobrevivência e menor comprometimento neurológico
Houve menor comprometimento neurológico
em lactentes que receberam terapia
antifúngica com 18-22 meses de idade
corrigida
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
Estudos randomizados, em crianças e adultos com câncer, febre e
neutropenia, mostraram claro benefício clínico do uso da terapia
antifúngica empírica mas sem nenhuma comprovação sobre a sobrevida
Estudos retrospectivos analisaram pacientes com infecção documentada
por Candida para determinar o efeito da terapia antifúngica sobre a
mortalidade , que foi associada a uma melhor sobrevida em uma coorte de
199 pacientes(29 crianças e 11 prematuros) (referência 18).
Estudo com 157 adultos com candidemia, o atraso de mais de 12 h no
tratamento foi um fator de risco independente para a mortalidade
(referência 28).
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.
Em um relato de 13 pacientes com infecção por Candida, 10 de 13 (77%)
receberam terapia empírica inadequada. O estudo não aborda o efeito da
terapia antifúngica utilizada isoladamente, no entanto a mortalidade foi
maior nos pacientes que receberam terapia empírica inadequada para
qualquer organismo bacteriano ou fúngico(43%) do que em pacientes que
receberam terapia adequada(13%) (referência 29).
Estudo retrospectivo com 51 crianças com candidíase mostrou redução na
mortalidade absoluta de 12% quando os pacientes estavam com a terapia
antifúngica apropriada (referência 2).

Estudo retrospectivo em um único Centro (estudo de Procianoy RS et al)
(referência 20) , onde a terapia antifúngica empírica foi iniciada no
momento da avaliação nos bebês com peso < de 1500 g com sinais
clínicos de infecção ou neutropenia,expostos a antibióticos de largo
espectro por pelo menos 7 dias e tiveram pelo menos 1 dos seguintes
fatores de risco: nutrição parenteral,ventilação mecânica,corticoterapia pósnatal,exposição a um bloqueador do receptor de histamina H2 ou sinais de
infecção mucocutânea por Candida.
O óbito ocorreu em 61% (11 de 18) das crianças com Candida antes do
início da terapia antifúngica,após instituição da terapia empírica nenhuma
das 6 crianças com sepse por Candida faleceu
Os resultados destes estudos são consistentes com os
achados do presente estudo sobre o possível benefício
da terapia antifúngica empírica.
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A mortalidade de 35% e a incidência de morte ou alterações neurológicas
no presente estudo condizem com estudos anteriores (referências 4, 30) de
crianças com infecção por Cândida
A identificação precoce de crianças afetadas é essencial para permitir o
início da terapia, porém a hemocultura leva em média 2 dias para se
positivar e pode gerar resultados falso negativos
Além da limitação exames laboratoriais para detectar a candidíase
invasiva, os clínicos tem demonstrado uma incapacidade para diagnosticar
a infecção clínica (referência 21)
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O uso rotineiro da terapia antifúngica empírica em crianças com risco de
infecção por fungos poderia eliminar esses atrasos, diminuindo a
mortalidade e melhor resultado no desenvolvimento neurológico.
No entanto, o uso rotineiro de terapia antifúngica empírica poderia
aumentar a exposição a agentes antifúngicos e assim, expor o paciente a
possíveis efeitos colaterais.
Dada a baixa sensibilidade dos métodos laboratoriais para a detecção de
candidíase invasiva a duração da terapia em lactentes com culturas
negativas ainda é controverso.
Os autores do presente estudo sugerem que o tratamento pode ser
interrompido mas a criança tem que ser cuidadosamente monitorizada para
uma possível deterioração clínica.
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O uso da profilaxia com fluconazol para a prevenção da infecção fúngica
invasiva não foi avaliada nesse estudo
Embora vários estudos randomizados em crianças demonstraram a eficácia da
profilaxia com fluconazol em prevenção da infecção fúngica e redução da
colonização (referência 3,31), a profilaxia de rotina não é recomendada para
todos pelo risco(referência 32) de desenvolvimento de resistência e efeitos
colaterais da droga.
Vários estudos retrospectivos tem avaliado o uso de nistatina oral como
profilaxia em prematuros, havendo sugestão de uma possível diminuição de
infecções fúngicas, mas faltam estudos randomizados (referência 33,34)
Mas se a profilaxia fosse oferecida a muitos prematuros, como os de peso ao
nascer <750g, candidíase invasiva seria uma preocupação para os RN mais
prematuros, para as crianças que vão à cirurgia.

Profilaxia antifúngica em populações que têm indicação (receptores de
células-tronco,por exemplo), reduz mas não elimina infecções fúngicas
invasivas (referência 35). A infecções invasivas fúngicas podem ocorrer
em crianças recebendo profilaxia antifúngica.
 Independente da existência ou não da terapia antifúngica, deve-se
considerar o uso da terapia antifúngica empírica em lactentes submetidos à
avaliação para sepse por descompensação clínica.
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Limitações do estudo:
Não é um estudo randomizado.Modelos de regressão e escores de
propensão podem ignorar variáveis significativas que influenciam os
resultados que tem a maior probabilidade de ser equilibrados em estudos
randomizados
Danos final aos órgãos: pelo pequeno número de crianças que
apresentavam esse resultado
O estado neurológico era avaliado em apenas uma visita
A utilidade da terapia empírica antifúngica será melhor avaliada com um
ensaio randomizado e com adequado poder.
As UTI cuidam de um número crescente de prematuros
extremos, sendo essencial o estabelecimento de diretrizes
para terapia antifúngica
Protocolo empírico para o tratamento de infecção por
candida em recém-nascidos de alto risco
Autor(es): Procianoy RS, Enéas MV, Silveira RC.
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Os autores avaliaram a eficácia do uso empírico de um Guidelines na redução da
mortalidade por infecção comprovada por Candida.
A mortalidade por candidemia foi analisada durante um período de 5 anos:
1-Período I: janeiro de 2000 a junho de 2002, durante o qual cada neonatologista
iniciou a terapia antifúngica de acordo com o seu próprio critério baseado na
suspeita clínica ou presença de hemocultura positiva.
2. Período 2: julho de 2002 a dezembro de 2004: durante o qual a terapia
antifúngica foi realizada seguindo o Guidelines.
Os mesmos neonatologistas trabalharam na UTI Neonatal durante o mesmo
período e todos aderiram ao Guidelines do período 2. O Guidelines indicava a
terapia antifúngica nos seguintes critérios:
1-peso ao nascer menor que 1500g ou RN muito doente
2-+sinais clínicos de infecção e ou neutropenia
3-uso de antibióticos de amplo espectro (vancomicina e ou cefalosporina de
terceira geração) por 7 dias ou mais em associação com um dos seguintes
fatores: nutrição parenteral ventilação mecânica, uso de corticosteróide pósnatal, uso de bloqueadores H2 ou candidíase mucocutânea.
Resultados:

Houve uma diferença significativa entre os
2 períodos quanto ao número de pacientes
com hemocultura e/ou cultura do LCR
para Candida sp: no período 1, 18(1,1%);
no período 2, 6(0,4%) (p=0,027). Houve
uma diferença significativa entre os 2
períodos quanto à mortalidade: 11 RN
(61%) morreram devido à infecção por
Candida no período 1 (sete com C. albicans,
2 com C. parapsilosis e 2 com Candida sp) e
nenhum no período 2 (p=0,016).

Um total de 3178 RN foi admitido ao Hospital de Clínicas de Porto Alegre
durante o período de estudo: 1607 no período 1 e 1571 no período 2. A
terapia antifúngica foi usada em 149 RN: 72 (4,5%) no período 1 e
77%(4,9%) no período 2 (p=0,63). Todos os 149 tiveram cateter vascular
central e receberam antibióticos de amplo espectro (vancomicina mais
cefalosporina de terceira geração) antes da terapia fúngica. Não houve
diferença entre os 2 períodos quanto ao número de RN de muito baixo
peso, aqueles requerendo ventilação mecânica e nutrição parenteral.Houve
uma diferença significativa entre os 2 períodos quanto ao número de
pacientes com hemocultura e/ou cultura do LCR para Candida sp: no
período 1, 18(1,1%); no período 2, 6(0,4%) (p=0,027). Houve uma
diferença significativa entre os 2 períodos quanto à mortalidade: 11 RN
(61%) morreram devido à infecção por Candida no período 1 (sete com
C. albicans, 2 com C. parapsilosis e 2 com Candida sp) e nenhum no
período 2 (p=0,016). Este achado sugere que o uso de um Guidelines
empírico para a infecção neonatal por Cândida diminui a mortalidade.

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
Estudos recentes têm evidenciado que o uso profilático de fluconazol é efetivo na
prevenção de infecção invasiva por Cândida, uma vez que estes RN têm alta
prevalência de sepse fúngica. Há um risco potencial do desenvolvimento de
resistência com o uso prolongado de fluconazol. O uso de um Guidelines para
terapia fúngica empírica pode diminuir a mortalidade por sepse fúngica sem a
ocorrência de resistência.
O Guidelines usado pelos autores não aumentou o uso de terapia antifúngica,
uma vez que o número de RN tratados em ambos os períodos foi o mesmo. A maior
limitação do estudo foi a comparação com controles históricos. No entanto, a
prevalência da infecção fúngica neonatal não suporta um ensaio clínico
randomizado. As características da população de ambos os períodos foram
semelhantes, o que diminui a importância desta limitação.
O uso de uma terapia empírica precoce reduz a taxa de disseminação de
infecção fúngica e diminui também a possibilidade de hemocultura positiva. Os
autores sugerem que o melhor resultado no grupo 2 foi baseado no fato de que
ambas tentativas de diagnóstico da infecção fúngica e o início da terapia
antifúngica empírica foi mais precoce no período 2 do que no período 1. Os autores
concluem que um Guidelines pode resultar na diminuição da mortalidade por sepse
comprovada pro Cândida na UTI Neonatal.
Infecção fúngica neonatal: profilaxia e tratamento empírico
precoce
Autor(es): Paulo R. Margotto


TRATAMENTO EMPÍRICO PRECOCE
O benefício (redução da mortalidade) é maior que o risco (complicações da
anfotericina B). O início precoce do tratamento pode melhorar o prognóstico,
minimizando complicações. O estudo de Bejamin e cl (2003) propõe o início da
terapia na suspeita de sepse (realizar sempre a hemocultura antes) tardia,
especialmente nos RN que apresentam as seguintes características:
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
-<25 semanas, com ou sem a presença de trombocitopenia;
-RN entre 25-27 semanas que fizeram uso de cefalosporina de terceira geração
ou de carbapenêmicos até 7 dias antes da suspeita, mesmo que não
apresentem trombocitopenia;
-RN com trombocitopenia inexplicada, independente da idade gestacional.
A suspeita clínica deve ser baseada na presença de fatores de risco Procianoy
propõe o tratamento empírico nas seguintes condições (4o Simpósio Internacional
de Neonatologia do Rio de Janeiro. 29-28 de agosto de 2005):
RN <1500g ou RN com mal estado geral (clínica de infecção e/ou neutropenia-abaixo de
1500 neutrófilos e /ou hiperglicemia de difícil controle, uso de antibióticos de amplo espectro
ou pelo menos 7 dias de cefalosporina de terceira geração, carbapenêmicos e/ou vancomicina
com um ou mais dos seguintes fatores associados:
-nutrição parenteral com lipídios
-uso de corticosteróides
-uso de bloqueador H2
-ventilação mecânica
-candidíase mucocutânea


Iniciar com ANFOTERICINA B na dose de 1 mg/Kg/dia após
a coleta de hemocultura e líquor.
Na vigência de cultura positiva para fungos, os cateteres
centrais devem ser removidos. A imediata remoção do cateter
venoso central é um importante componente no manuseio de
pacientes com sepse por Candida relacionada ao cateter. A
retenção do cateter nos pacientes colonizados por Candida tem
sido associado com prolongada fungemia, altas taxas de falha na
terapêutica, além do risco de complicações metastáticas e morte.
O estudo de Lewis e cl (2002), evidenciou que nenhum regime
terapêutico antifúngico mostrou-se eficaz para erradicar
completamente a colonização de Candida relacionada ao cateter.
Os resultados deste estudo reforçam a recomendação de remover
imediatamente o cateter venoso central nos pacientes com
candidemia.
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DURAÇÃO DO TRATAMENTO DA SEPSES FÚNGICA
A literatura discute a duração. A dose acumulativa recomendada é
30mg/Kg. Se tivermos infecção fúngica com cultura positiva,
faremos hemocultura até que as mesmas tornem-se negativas.
Consideramos resistência a anfotericina se depois de 10-14 dias a
hemocultura para fungo continua positiva. Habitualmente o
tratamento dura 3-4 semanas. Quando iniciamos a anfotericina
(pelos fatores de risco) e a hemocultura se mostra negativa, não
há um tempo estabelecido (a grande maioria trata de 2-3
semanas).
FALHA DO TRATAMENTO DA INFECÇÃO FÚNGICA COM
A ANFOTERICINA
Na falha, ou seja, a permanência de cultura positiva para fungo
na vigência do uso de anfotericina, associar o Fluconazol. Não
são drogas antagônicas.
Profilaxia da infecção fúngica no recém-nascido pré-termo: progresso
ou risco
Autor(es): Shahnaz Duara (EUA). Realizado por PauloR. Margotto
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O que deveria ser feito se tivéssemos de responder a pergunta: Você faria a
profilaxia da infecção fúngica no RN de extremo baixo peso? Precisamos de
estudo randomizado envolvendo população de RN que mais vai se beneficiar, ou
seja, fazer uma terapia focada. E novamente friso, o risco de introduzir de forma
generalizada o uso do fluconazol, pois é uma das poucas coisas disponíveis que
temos hoje para o tratamento das infecções do sistema nervoso central.
Outras abordagens importantes: detecção precoce da infecção. A terapia empírica,
talvez seja este o momento e a droga a ser usada seria a anfotericina, apesar da sua
toxicidade.
No presente momento não estamos prontos para fazer a profilaxia geral com o
fluconazol. Um estudo pode vir a ser feito para se chegar a uma terapia focada.
O que fazer com a colonização fúngica traqueal e cutânea? Esta questão não está
respondida. Cabrera (Fluconazole prophylaxis against systemic candidiasis after
colonization: a randomized, double-blinded study. J Perinatol 2002;22:604) não
encontrou qualquer diferença estatisticamente significativa na incidência de
infecção invasiva fúngica o grupo placebo versus grupo que recebeu fluconazol
(Risco relativo;0,29; IC a 95%:0,01-5,79).
Impacto da profilaxia com fluconazol em pré-termos: eficácia de
uma abordagem altamente seletiva
Autor(es): Martin A, A Pappas, M Lulic-Botica, G Natarajan.
Apresentação:Gabriel Lima, André Guerra, Dyego Barbosa, Paulo R.
Margotto
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Com o uso de dose profilática intermitente de
fluconazol a RN pré-termos de alto risco, diminuiu a
candidíase invasiva de 15,3% para 6,2% durante o
período da profilaxia. No entanto, a duração da
nutrição parenteral, do cateter central e as taxas de
enterocolite necrosante foram significativamente
maiores no período da profilaxia, além de não
ocorrer diminuição na mortalidade ,sem diferença no
tempo de internação e maior necessidade de 3
antifúngicos no grupo do fluconazol profilático
Novos
antifúngicos
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Paulo R. Margotto
Quanto à terapia empírica: o benefício (redução da mortalidade)
é maior de que o risco (complicações da anfotericina B). O
início precoce do tratamento pode melhorar o prognóstico,
minimizando complicações. O estudo de Benjamin e cl
(Empirical therapy for neonatal candidemia in very low birth
weight infants. Pediatrics 2003; 112:543-7)) propõe o início da
terapia na suspeita de sepse (realizar sempre a hemocultura
antes) tardia, especialmente nos RN que apresentam as seguintes
características:
-<25 semanas, com ou sem a presença de trombocitopenia
-RN entre 25-27 semanas que fizeram uso de cefalosporina de
terceira geração ou de carbapenêmicos até 7 dias antes da
suspeita, mesmo que não apresentem trombocitopenia
-RN com trombocitopenia inexplicada, independente da
idade gestacional
INFECÇÕES FÚNGICAS
Autor(es): Paulo R. Margotto, Alessandra de Cássia Gonçalves
Moreira
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As infecções fúngicas têm sido cada vez mais descritas, principalmente nos
recém-nascidos (RN) de muito baixo peso internados no Setor de Terapia
Intensiva. Estima-se que ocorra em 1,2% dos RN que ficam internados na
UTI por mais de 3 dias( RN <1500g: 4-15%) e a taxa de mortalidade seja
de 30-75%. A nível mundial, 10% dos recém-nascidos com peso ao nascer
< 1000g apresentam infecção fúngica. Nos RN <750g, acima de 20%
apresentam infecção fúngica invasiva.Elas podem estar presentes ao
nascimento ou serem adquiridas mais tardiamente.
A Candida albicans é o fungo mais frequentemente isolado (75% das
infecções fúngicas neonatais). Espécies não-albicans podem estar
envolvidas, porém, com menos freqüência: Candida tropicalis (10%),
Candida parapsilosis (6%), sendo que alguns estudos apontam a Candida
parapsilosis como um agente importante de infecção em pré-termos de
muito baixo peso (25%). A Malassezia furfur está associada à infusão de
nutrição parenteral contendo lipídios através de cateter central e tende a ser
epidêmica. Outros fungos não pertencentes ao gênero Candida são muitos
raros.
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TRATAMENTO
É mandatória a retirada do cateter central que o RN estiver usando no momento do
diagnóstico da infecção, pois sua manutenção está associada à candidemia
persistente, altas taxas de falha terapêutica, além do risco de complicações
metastáticas e morte (36% mais chances de êxito letal comparado com 0% quando
houve a retirada do cateter).
TRATAMENTO EMPÍRICO PRECOCE
O tratamento empírico precoce muitas vezes se impõe uma vez que o resultado
definitivo da hemocultura é demorado e a instituição precoce da terapêutica
específica pode modificar o prognóstico nas populações de alto risco para
candidemia sistêmica, portanto, o benefício (redução da mortalidade) é maior do
que o risco (complicações da anfotericina B). Quando há suspeita de sepse neonatal
tardia, o tratamento antifúngico empírico está indicado nos seguintes casos,
conforme estudo de Benjamin et al e Procianoy et al:
Peso ao nascer menor que 1500g ou RN muito doente
Sinais clínicos de infecção e/ou neutropenia e trombocitopenia
Uso de antibióticos de amplo espectro (vancomicina, carbapenêmicos e/ ou
cefalosporina de terceira geração) por 7dias ou mais em associação com um dos
seguintes fatores:
◦ nutrição parenteral
◦ ventilação mecânica
◦ uso de corticosteróide pós natal,
◦ uso de bloqueadores H2
◦ candidíase mucocutânea.
 Iniciar com ANFOTERICINA B na dose de 1 mg/Kg/dia após a coleta de
hemocultura e líquor.
Artigo Integral!
(em 17/2/2012)
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European survey on the use of prophylactic
fluconazole in neonatal intensive care units.
Kaguelidou F, Pandolfini C, Manzoni P,
Choonara I, Bonati M, Jacqz-Aigrain E.
Eur J Pediatr. 2011 Sep 14. [publicação
online)]
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O levantamento europeu realizado por Kaguelidou et
al em 28 países sobre a prática do uso da profilaxia
antifúngica entre UTI Neonatais níveis II e III mostrou
que esta prática ocorre em 55% dos neonatologistas
que responderam ao questionário, sendo o
fluconazol o agente mais usado (92%). Todos
responderam que são necessários mais ensaios para
o estabelecimento da eficácia desta profilaxia. Os
autores observaram variação no esquema de dose, na
frequência de administração e na duração da
profilaxia e inclusive na via (endovenoso ou oral)
O que está faltando na literatura médica para maior aderência a
esta prática?
O uso do fluconazol profilático é baseado em ensaios controlados
randomizados (alto nível de evidência) que envolveram 656 neonatos.
Metanálise destes ensaios demonstraram que o uso profilático do fluconazol
reduz a incidência de candidíase invasiva nos RNMBP em comparação com os
controles, com número necessário para tratar de 11 (ou seja, você precisa
tratar 11 RN para evitar uma candidíase invasiva).
Então,porque os neonatologistas julgam estes dados ainda
insuficientes? O que está faltando?
-primeiro, não foi demonstrada diminuição significativa na mortalidade
-não foram publicados dados prognósticos a longo prazo, como sobrevivência
livre de desabilidade
-os ensaios controlados e randomizados não tiveram poder para realizar
análise de subgrupos e o papel da colonização na progressão da doença
-falta segurança dos dados farmacocinéticos do fluconazol para RN <750g
Estes fatos podem explicar parcialmente porque as Sociedades Pediátricas
não emitiram recomendações sobre a profilaxia antifúngica em um subgrupo
seletivo alvo de recém-nascidos
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O que alegaram os neonatologistas que não
usam?
-baixa incidência de candidíase na Unidade
-risco de aumento de resistência
ausência de recomendações específicas das
Sociedades Pediátricas
Temos adotado o TRATAMENTO EMPÍRICO PRECOCE EM RECÉM-NACIDOS SELETIVOS
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O tratamento empírico precoce muitas vezes se impõe uma vez que o resultado
definitivo da hemocultura é demorado e a instituição precoce da terapêutica específica
pode modificar o prognóstico nas populações de alto risco para candidemia sistêmica,
portanto, o benefício (redução da mortalidade) é maior do que o risco (complicações da
anfotericina B). Quando há suspeita de sepse neonatal tardia, o tratamento antifúngico
empírico está indicado nos seguintes casos, conforme estudo de Benjamin et al e
Procianoy et al:

Peso ao nascer menor que 1500g ou RN muito doente

Sinais clínicos de infecção e/ou neutropenia e trombocitopenia

Uso de antibióticos de amplo espectro (vancomicina, carbapenêmicos e/ ou
cefalosporina de terceira geração) por 7dias ou mais em associação com um dos
seguintes fatores:
◦
◦
◦
◦
◦
nutrição parenteral
ventilação mecânica
uso de corticosteróide pós natal,
uso de bloqueadores H2
candidíase mucocutânea.
Iniciar com ANFOTERICINA B na dose de 1 mg/Kg/dia após a coleta de hemocultura e
líquor.
Para o tratamento de candidíase em recém-nascidos em situações em que a toxicidade ou
resistência impedem o uso de anfotericina B ou fluconazol, usamos equinocandina,
como recomendado pela Sociedade Americana de Doenças Infecciosas (2009)
Ddos Apresentação:, Jennifer Emerick, Danúbia Michetti,
Ricardo Mesquita e Dr. Paulo R. Margotto