TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES
SISTÊMICAS
UNIDADE DE PEDIATRIA – HRAS
DIP
ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA
SAÚDE
BRUNO VAZ DA COSTA
THEREZA CHRISTINA RIBEIRO
MARÇO/2007
www.paulomargotto.com.br
26/6/2008
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
CLASSE DE ANTIFÚNGICOS

Poliênicos

Azóis

Equinocandinas

Fluorcitosinas
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
ANFOTERICINA B

Heptaeno obtido a partir de culturas do
Streptomyces nodosus



Anfotericina A e B
Efeito fungistático e fungicida
Ação imunoestimulante


Imunidade humoral –
Imunidade celular
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
ANFOTERICINA B – Espectro de ação
Fungos
Histoplasma capsulatum, Paracoccidiodes
brasiliensis, Cryptococcus neoformans, Coccidioides
immitis, Sporotrichum schenkii, Torulopsis glabrata,
Candida albicans e outras, Aspergillus fumigatus e
outros, Mucor, Rhizopus, Rhodotorula, Microporum,
Trichophyton
Protozoários
Leishmania donovani, Leishmania brasiliensis,
Plasmodium falciparum, amebas de vida livre dos
gêneros Hartmanella, Naegleria
Micobactéria
Mycobacterium leprae
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
ANFOTERICINA B – Espectro de ação

Não tem ação:




Cladosporium Cromomicose
Phialophora
Paracoccidioides loboi
Atividade limitada:




Pseudallescheria boydii
Fusarium
Thrichosporon beigelli
Candida lusitaneae
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
ANFOTERICINA B – Farmacocinética

Absorção




Não é absorvida por via oral – sofre inativação no
meio ácido do estômago
IM – absorção mínima
- Irritação local - abscessos frios
IV – diluída em SG 5% - 10mg/100ml
- infusão lenta – 3 a 6 horas
Intratecal, em instilações em abscessos, ossos,
bexiga, pleura, articulações
POLIÊNICOS
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
ANFOTERICINA B – Farmacocinética







Organodepositária (fígado, pulmão, baço e rim)
Ligação protéica – 95%
Meia vida: 15 dias
Penetra no meio intracelular
Distribui-se rapidamente pelos tecidos orgânicos
(MC colesterol) e líquidos serosos (2/3 da [ ]
plasmática)
Atravessa barreira placentária [ ] fetal: 50%
Não se concentra no líquido amniótico
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
ANFOTERICINA B – Farmacocinética



Humor vítreo, humor aquoso, secreção
brônquica e parótida – [ ] 25%
Não atinge [ ] adequada em coágulos
sanguíneos e fibrina – endocardite
Não atravessa bem a BHE
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
ANFOTERICINA B – Farmacocinética

Excreção



Renal – 5% nas 1as horas e 40% em 7 dias
Biliar – 20%
Insuficiência renal e hepática não causam
retenção importante da droga – não há
necessidade de ajuste da dose ou do intervalo
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
ANFOTERICINA B – Interações medicamentosas


Precipita em soluções contendo eletrólitos
Sinergismo


+ 5-flucitosina: C. albicans, C. neofornans, Aspergillus
+ Rifampicina: H. capsulatum, Blastomyces, Candida,
P. brasiliensis, Aspergillus



Digitálicos, corticóides, curares, carbenicilina,
diuréticos depletores de K+ : hipocalemia
Anfotericina + azóis: controverso
AMG, cisplatina e ciclosporina:  toxicidade
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
ANFOTERICINA B – Efeitos Adversos








Flebite
Mal-estar, cefaléia, calafrios e febre
Náuseas, vômitos, diarréia
Erupção cutânea
Nefrotoxicidade – vasoconstrição renal
Cardiotoxidade
Anemia –  eritropoetina ou hemólise
Hipopotassemia
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
AZÓIS ANTIFÚNGICOS

Mecanismo de ação:



Interferem na síntese
do ergosterol da MC 
alteração da
permeabilidade e
rompimento da MC
Inibem a enzima
Citocromo P450
Altas [ ] bloqueiam a
peroxidase acúmulo
de H2O2
Síntese do
ergosterol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
AZÓIS ANTIFÚNGICOS

Imidazóis



Cetoconazol
Clotrimazol, miconazol,
econazol, isoconazol,
tioconazol, oxiconazol
Triazóis



1ª geração: fluconazol,
itraconazol
2ª geração: terconazol,
saperconazol, electrazol
3ª geração: voriconazol,
posaconazol, ravuconazol
Síntese do
ergosterol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
IMIDAZÓIS - Cetoconazol





Absorção rápida por via oral
Ligação protéica: 99%
Níveis séricos máximos em 2 a 4 horas –
mantém [ ] ativa por 11 horas
Boa distribuição nos tecidos e líquidos
orgânicos
Não atinge [ ] terapêutica no LCR, na
saliva e urina
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
IMIDAZÓIS - Cetoconazol



Metabolismo hepático
Eliminação na forma de metabólitos
inativos na urina, na bile e nas fezes
Não há necessidade de ajuste da dose em
pctes com IR
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
IMIDAZÓIS - Cetoconazol

Espectro de ação








Malassezia furfur
Candida albicans
Cryptococcus neoformans
Histoplasma capsulatum
Coccidiodes immitis
Blastomyces dermatitidis
Pseudallecheria boydii
Paracoccidiodes brasiliensis
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
IMIDAZÓIS - Cetoconazol

Efeitos adversos









Bem tolerado
Náuseas, vômitos, desconforto abdominal
Tonteira, cefaléia
Alopécia
Diminuição da libido
Erupção maculopapular
Hepatotoxicidade:  transaminases, FA, Bilirrubinas
Ginecomastia
Teratogênico – em animais
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
IMIDAZÓIS - Cetoconazol

Interações medicamentosas







Antiácidos orais e bloqueadores H2 -  absorção
Rifampicina – reduz em 50% [ ] do Cetoconazol
- aumenta o risco de hepatotoxicidade
Isoniazida e fenitoína – reduz [ ] cetoconazol
Anticoagulantes cumarínicos – aumenta o efeito
Ciclosporina – aumenta [ ] e risco de nefrotx
Terfenadina – prolonga intervalo QT
Ritonavir e saquinavir -  [ ] e meia vida em 30%
-  [ ] líquor em 200%
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
TRIAZÓIS - Fluconazol





Substância hidrossolúvel – absorção por via oral e
parenteral
Atinge elevada [ ] no fígado, intestino, baço, rim,
cérebro, pele, olho, vagina, secreção brônquica e
saliva
Atravessa a BHE – 50%
-70 a 90% nas meningites
Ligação protéica: 12%
Eliminação renal como droga inalterada – ajuste da
dose na IR. É removido por hemodiálise.
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
TRIAZÓIS - Fluconazol

Espectro de ação

Candida albicans

Candida tropicalis

Candida Glabrata

Cryptococcus neoformans

Histoplasma capsulatum

Coccidioides immitis

Trichophyton
Paracoccidiodes
brasilienses
Mycrosporum

Malassezia furfur
Murcor

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
TRIAZÓIS - Fluconazol

Interações medicamentosas




+flucitocina: meningites criptocócicas
Produz elevação da [ ] de ciclosporina,
fenitoína,tolbutamida, warfarina
Rifampicina – reduz [ ] do fluconazol
Efeitos adversos (8%)

Náuseas, cefaléia, vômitos, dor abdominal,
elevação transitória de transaminases
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
TRIAZÓIS - Itraconazol

Pouco solúvel em água – absorvido por via oral
quando formulado com polietilenoglicol




Biodisponibilidade - jejum: 40%
- junto com alimento: 100%
Muito lipofílico – deposita-se nos tecidos da pele,
fígado e mucosas
Ligação protéica: 99%
Meia vida: 17 a 21 horas
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
TRIAZÓIS - Itraconazol






Concentra-se na epiderme, epitélio
vaginal, secreção sebácea e unhas
Penetra muito pouco na BHE
Atinge [ ] terapêutica no tecido cerebral
Metabolismo hepático
Eliminação: bile e fezes (metabólitos
inativos)
Não há necessidade de ajustes na IR
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
TRIAZÓIS - Itraconazol

Interações medicamentosas





Antiácidos e beta-bloqueadores:  absorção
Rifampicina e Fenitoína:  nível plasmático do
Itraconazol
Aumenta o nível sérico da ciclosporina -  nefrotx
 [ ] tolbutamida, aztemizol, terfenadina e warfarina
Efeitos Adversos (5 a 8%)



Náusea, dor abdominal, tonteira, cefaléia
Elevação de transaminases
Leucopenia
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
TRIAZÓIS - Itraconazol

Espectro de ação semelhante ao
Oportunistas geralmente
Fluconazol



Aspergillus
Pseudallescheria boydii
resistentes a Anfotericina B
Resistência cruzada com o fluconazol ??
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
TRIAZÓIS - Variconazol






Derivado do fluconazol
Absorvido por via oral com biodisponibilidade
> 80%
Meia vida: 6 horas
Ligação protéica: 65%
Metabolismo hepático
Eliminação renal – 80% sob a forma de
metabólitos
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
TRIAZÓIS - Variconazol



Boa distribuição nos líquidos e tecidos orgânicos
Atinge [ ] terapêutica no LCR (50%) e no SNC
(2x a [ ] sérica)
Interações medicamentosas



 [ ] variconazol: eritromicina, ritonavir, omeprazol
 [ ] variconazol: ciclosporina, rifampicina,
rifanbutina
Variconazol  nível sérico da ciclosporina, warfarina
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
TRIAZÓIS - Variconazol
Espectro de ação

Candida

Fusarium

Cryptococcus neoformans

Coccidioides immitis

Pseudallescheria boydii






Aspergillus
Penicillium
Histoplasma capsulatum
Paracocidioides brasiliensis
Dermatófitos
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
TRIAZÓIS - Variconazol



Não tem boa ação sobre Sporothrix
schenckii
Ativo contra Candida resistente ao
fluconazol (C. glabrata e C. kruzei)
Efeitos adversos



Alteração da visão (15%) - reversível
Náuseas, vômitos, dor abdominal
Elevação de transaminases e fosfatase alcalina
– altas concentrações
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
Fluorcitocinas

Mecanismo de ação


Fluorcitocina  5-fluoracil
no fungo  fosforilado e
incorporado ao RNA
Bloqueia a síntese de ácido
nucléico e de proteínas
Ácidos nucléicos e
proteínas
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
Fluorcitocinas







Absorvida por via oral
Não sofre acúmulo no organismo
Difunde-se bem no LCR
Excreção renal – maior parte na forma ativa
Sinergismo de ação com anfotericina B – tto da
candidíase sistêmica e criptococose
Emergência de cepas mutantes resistentes
Não deve ser usada junto com AZT (hematotx)
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
Equinocandinas - Caspofungina

Fungicida


inibem a glucana
sintetase – bloqueiam
a formação da glucana
da parede celular
Lise osmótica
Síntese de Glucano
da Parede celular
EQUINOCANDINAS
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
Equinocandinas - Caspofungina








Pneumocandina semi-sintética solúvel em água
Não é absorvida por via oral
Administração IV na forma de acetato
Ligação protéica: 80 a 96%
Meia vida: 9 a 10 horas
Eliminação hepática
Bem tolerada – efeitos adversos mínimos
Ação contra Candida, Aspergillus e Histoplasma
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
RESISTÊNCIA INTRÍNSECA
Anfotericina B
Candida lusitaniae
Fluconazol
Candida kruzei
Candida glabrata
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
NOVOS ANTIFÚNGICOS






Equinocandinas
Papulocandinas
Muluncandinas
Sordarinas
Nicomicinas
Triazóis de 3ª geração


Posaconazol
Ravuconazol
Síntese de quitina
da Parede celular
NICOMICINAS
Síntese de Glucano
da Parede celular
EQUINOCANDINAS
Síntese de protéica
SORDARINAS
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS
MICOSES SISTÊMICAS
NOVOS ANTIFÚNGICOS






Equinocandinas
Papulocandinas
Muluncandinas
Sordarinas
Nicomicinas
Triazóis de 3ª geração


Posaconazol
Ravuconazol
Síntese de quitina
da Parede celular
NICOMICINAS
Síntese de Glucano
da Parede celular
EQUINOCANDINAS
Síntese de protéica
SORDARINAS