Pharmacoepidemiology Research in Latin America
April 15-17, 2013
Fiocruz- Rio de Janeiro
Estudos de Utilização de Medicamentos em
Pediatria
Helena Lutescia L. Coelho
Universidade Federal do Ceará
Grupo de pesquisa “Melhores Medicamentos para Crianças
(MeMeCri)
Drug Utilization Research Group Latinamerica (DURG-LA)
Drug Utilization Research GroupLatinamerica
http://www.durg-la.org
Estrutura da palestra
 Características da população pediátrica e relação com o
uso de medicamentos.
 A problemática do uso de medicamentos em crianças e
sua atualidade
 Importância e características dos Estudos de Utilizaçao de
Medicamentos em Pediatria (EUMP)
 Exemplos de EUMP no Brasil
 Perspectivas no Brasil e América Latina
Heterogeneidade da população pediátrica
FDA
EMEA
•Neonatos (pré-termo, a
termo): até 30 dias
•Neonatos (pré-termo, a
termo)-: até 27 dias
•Lactentes: 30 dias – 2
anos
•Lactentes: 28dias – 23
meses
•Pré-Escolares: 2-6 anos
•Crianças: 2 - 11 anos
•Escolares: 7 a 11 anos
•Adolescentes: 12 a 18 anos
•Adolescentes: 12 a 18
anos
A problemática do uso de medicamentos em
crianças e sua atualidade: Além do acesso
• Uso sem evidências na idade: 50% < 18;
mais de 90% en neonatos.
• Carência de formulações adequadas à
idade
realidade atual...
 Uso off label e de medicamentos não licenciados
(3.3 a 56% - prescrições na comunidade a 100% em
hospitais)
 Dificuldades no cálculo de doses
 Adaptação de formulações.
•
Maior frequência de:
Reações adversas a medicamentos
Eventos adversos evitáveis
Erros de medicação
Baixa adesão a tratamentos
Falta de acesso a novos medicamentos
HSIEN ET AL., 2008
COSTA PQ, LIMA J, COELHO HLL, 2009,
TURNER ET AL., 2009
LASS ET AL, 2012
JUNIOR ASS, SANTOS DB, COELHO HLL, 2013
Resumindo…
O grau de incerteza na prescrição de
medicamentos em crianças é mais elevado
do que em adultos
- Poucos estudos clínicos em crianças
- Carência de medicamentos apropriados à idade
(evidências limitadas, formulações e formas
farmacêuticas inadequadas)
- Poucos estudos de efetividade e segurança a longo
prazo
Barreiras ao desenvolvimento de
medicamentos pediátricos
• Mercado relativamente pequeno (<10% do
mercado farmacêutico total)
• Predominância de medicamentos fora de
patente;
• Menos doenças crônicas em crianças do que em
adultos;
• Maiores custos por paciente bem como maior
complexidade no desenvolvimento de
medicamentos.
(Milne, JD; Bruss. Clinical Therapeutics 30 (11), 2008)
O que interessa à big pharma:
 Doenças e condições que tenham alta
prevalência ou incidência crescente, de
natureza crônica e que requeiram uso diário de
medicamentos.
Em contraste
 Crianças sofrem mais doenças agudas e as
condições crônicas em pediatria são quase
sempre doenças raras.
Motivações mais nobres porém superáveis....
• Preocupações éticas recorrentes
• Falta da tecnologia necessária
• Falta de incentivos
• Natureza imprevisível de algumas respostas clínicas
• Possiblidade de reações catastróficas inesperadas
• Preocupação com efeitos a longo prazo sobre o
crescimento
• Dificuldade em se predizer a dose resposta por
extrapolação dos dados em adultos
• Falta de infraestrutura adequada ( centros de pesquisa
clínica em pediatria)
(FDA Ped Oncol. Subcom. Meeting, DIA Dispatch, Oct 21, 2005)
Iniciativas Regulatórias
EUA
 Década de 70-80 iniciativas isoladas;
 1983 - Orphan Drug Act;
 1997- The Food and Drug Administration Modernization Act (FDMA);
 1998- The Pediatric Rule;
 2002- Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA);
 2012 (July)- FDA Safety and Innovation Act.
União Européia (EU)
 Antes de 2000 – Iniciativas isoladas nos países;
 Anos 2000 – processo de gestação de novas normas legislação.
 2007 – Entra em vigor a Regulação da EMEA que estimula e normatiza
especificamente a pesquisa, desenvolvimento
medicamentos para uso em crianças.
e
registro
de
Iniciativas OMS
• List of Essential Medicines for
Children (2007-2008); 3rd ed. 2011
• Model Formulary for Children – 2010
• Make Medicines Child Syze: since 2008
• Priority medicines for maternal and Child Health-
update 2012
• Draft guidelines for evaluating clinical trials in
children…
• Clinical trias registries with a pediatric focus
From the 261 drugs of interest on the EMC, 30.3% are absent from Rename, 11.1%
are in Rename but without any pediatric formulation, and 32.2% are present in some
but not all formulations listed in LEMC.
Considering all formulations items listed in the LEMC (n = 577), 349 are missing from
Rename, of these 19.6% due to their strength, and 18.5% due to the the dosage form.
Useful formulations specific for neonatal care, respiratory tract, central nervous
system, and anti-infectives, among other groups, are missing.
Outras iniciativas
• International Alliance for Better Medicines for Children
(Shangai June 2006)
• The Global Alliance for Pediatric Pharmacology
• NIHR- Medicines for Children Research Network
• The European Paediatric Formulation Initiative (EuPFI)
• Global Research in Pediatrics (GRIP)
• DURG-LA: Eventos, cursos, projetos
• Brasil: Simposio Internacional por Melhores
Medicamentos para Crianças (SIMMCri). Fortaleza, 2010.
• 2011 - Criação do grupo de pesquisa MeMeCri.
Estudos farmacoepidemiológicos
associados à GRIP
EUM hospitalares em andamento na Europa e em
outras regiões:
• ARPEC - POINT PREVALENCE STUDY OF CHILDREN
EXPOSITION TO ANTIBIOTICS
• EESNE - POINT PREVALENCE STUDY OF NEONATAL
EXCIPIENTS EXPOSURE
Número de ensaios clínicos registrados no US Clinical Trials, 2000-2012
1600
1400
1200
1000
Número de estudos (<18 a)
800
Neonatos e drogas
600
400
200
0
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
Comparação entre diversos tópicos de ensaios clínicos em crianças
<17 anos segundo registro no USCT – 2000 - 2012
600
500
400
Doenças respiratórias
Formulações farmacêuticas
Vacinas
300
Doenças do Aparelho Digestivo
AIDS e HIV
Doenças bacterianas e fúngicas
200
100
0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Study designs in pediatric pharmacology (
VERHAME K, STURKENBOOM M, 2011)
 Contribuição potencial dos estudos
farmacoepidemiológicos para a segurança do
uso de medicamentos em crianças: Estudos
transversais, coorte, caso-controle.
 Adaptação de modelos; modelos mixtos.
 Importância crescente das grandes bases de
dados e possibilidade de agregação.
STURKENBOOM et al, 2008. Teddy ENE. Drug use in children: cohort
study in three European countries, BMJ 337: a 2245.
 Estudo de coorte retrospectivo, 2000-5
 Bancos de dados de atenção primária: UK, Itália e Holanda
 Participantes: 675 868 crianças ≤ 18 anos (UK e H), até 14 (It);
denominador 2 334 673 pessoas-ano;
 Principais medidas: Prevalência de uso/ano calculada por grupo
ATC (1º e 2º nível); P de uso recorrente/cronico (3 ou mais
prescrições/ano); P de uso não recorrente/agudo (menos que 3).
 Dentro de cada classe anatomica: análise do status “off label”(por
idade ) dos 5 mais prescritos;
 Taxa de Prevalência: Nº de crianças/1000 que usa uma classe
específica no ano;
STURKENBOOM ET AL., 2008
Recomendações dos autores sobre identificaçao e priorização de
necessidade de pesquisa em medicamentos para crianças
 Avaliação das necessidades em termos de saúde pública:
severidade e prevalència da doença e disponibilidade de
alternativas de tratamento;
 Avaliação do uso do medicamento: Frequência e volume do uso e
status do licenciamento do medicamento para uso infantil. O uso
off label e de medicamentos nao licenciados implica que nao existe
informaçao apropriada e recomendaçoes de doses, o que é
potencialmente danoso para criança. Portanto, “medicamentos de
uso off label e não licenciados devem ter prioridade sobre aqueles
licenciados/on label especialmente se nao existirem dados de
eficácia e segurança em crianças
 Ex esteróides, antifungicos sistêmicos, redutores de ácido,
antineoplásicos. Contraceptivos orais
Estudos de Utilização de Medicamentos
Os Estudos de Utilização de Medicamentos
(EUM) são aqueles voltados à “comercialização,
distribuição, prescrição e o uso dos medicamentos
na sociedade, com ênfase especial sobre as
conseqüências médicas, sociais e econômicas
resultantes”.
(WHO apud Osorio-de-Castro, 2000 p. 25)
ESTUDOS TRANSVERSAIS OU SECCIONAIS
APLICADOS AO USO DE MEDICAMENTOS
SEQUÊNCIA LÓGICA
Variáveis independentes ou preditivas: sociais,
economicas e demográficas; doenças; estados de
saúde; hábitos de vida; condições de trabalho e moradia.
↓
Variável dependente: uso de medicamentos
(Rozenfeld S and Valente J, 2004)
Vantagens dos EUM
 Capacidade de inferência dos resultados para uma
população definida no tempo e no espaço;
 Revelar associações entre os fármacos e seus
efeitos indesejáveis, a serem testadas em estudos
de coorte e de casos-controles;
 Menor dificuldade e custos.
 Riqueza descritiva e vasta aplicabilidade.
Prática dos EUMP no Brasil
 Busca no Scielo: todos os anos, todos os ítens.
Termo de busca: “uso de medicamentos em crianças” AND
Brasil = 36 artigos.
 Pubmed. Pharmacoepidemiology (varias alternativas) mais
16 artigos
 Critério de seleção: estudos nos quais o medicamento é a
variável dependente e as características das crianças as
variáveis independentes.
 Objetivo: Retratar a realidade dos EUMP no Brasil.
 Resultado: 19 artigos.

COMUNIDADE
1.
Epidemiologia do consumo de medicamentos no primeiro trimestre de vida em centro urbanodo
Sul do Brasil/
2.
Fatores associados ao uso de medicamentos na coorte de nascimentos de Pelotas 2004/
3.
Consumo de medicamentos prescritos e não prescritos entre crianças residentes em áreas
pobres de Salvador, Bahia, Brasil
4.
Utilização de medicamentos e fatores associados entre crianças residentes em áreas pobres.
5.
Uso de medicamentos armazenados em domicílio em uma população atendida pelo Programa
Saúde da Família/
6.
Uso de medicamentos em crianças de zero a seis anos matriculadas em creches de Tubarão,
Santa Catarina/
7.
Uso de suplementos vitamínicos e/ou minerais por crianças menores de seis meses no interior
do estado de Pernambuco/
8.
Uso não-médico de medicamentos psicoativos entre escolares do ensino fundamental e médio
no Sul do Brasil/
9.
Utilização de medicamentos na Pediatria: a prática de automedicação em crianças por seus
responsáveis/
10. Farmácias domiciliares e sua relação com a automedicação em crianças e adolescentes
HOSPITAIS
E AMBULATÓRIO
 Identificação de medicamentos "não apropriados para crianças" em
prescrições de unidade de tratamento intensivo pediátrica.
 Prescrição de medicamentos para crianças hospitalizadas: como avaliar a
qualidade?
 Prescrição e preparo de medicamentos sem formulação adequada para
crianças: um estudo de base hospitalar
 Off-label and unlicensed drug utilization in hospitalized children in
Fortaleza, Brazil.
 Drug utilization study in pediatric prescriptions of a university hospital in
southern Brazil: off-label, unlicensed and high-alert medications.
 Out-patient drug treatment of pneumonia among children under two years
of age in Fortaleza, Brazil/ Tratamento ambulatorial das pneumonias nas
crianças menores de dois anos em Fortaleza, Brasil
WEIDERPASS, et al. Epidemiologia do consumo de medicamentos no
primeiro trimestre de vida em centro urbano do Sul do Brasil. Rev. Saúde
Pública 32(4): 335-344, 1998.
Consumo de medicamentos:
655 crianças; ult .15 dias
• 65% das crianças – 1mês
• 69% das crianças - 3 meses
No primeiro mês:
 64% menor para as crianças que tinham três ou mais
irmãos menores do que para primogênitos.
 Risco 75% maior de haver consumido medicamentos para crianças
não amamentadas.
Consumo de 3 ou mais medicamentos:
 17% das crianças ao todo
 14% das crianças com um mês de acompanhamento
 19% das crianças com três meses de acompanhamento
3 meses: 20% das crianças consumiam medicamentos cronicamente.
Motivo de uso: cólica e resfriado
Fatores associados ao uso de medicamentos na coorte de
nascimentos de Pelotas 2004. Rev. Saúde Pública 46(3): 487-496, 2012.
USO DE MEDICAMENTO EM CRIANÇAS AOS 3, 12 E 24 MESES de acompanhamento
3985,3 907, 3868 crianças
Prevalência nos três períodos: 55 a 65%
Variáveis associadas ao uso apenas aos 3 meses:
 Mães jovens;
•
Admissão hospitalar.
 Complicações durante o parto;

Baixo peso ao nascer;
 Nunca ter recebido leite materno;
Variável associada ao uso aos 3 e 12 meses: ·
 Primogênitos
Variáveis associadas ao uso aos 12 e 24 meses:
 Percepção da mãe sobre a saúde da criança (razoável ou ruim)
 Presença de seguro-saúde privado
Variável associada ao uso nos três períodos: Alto grau de instrução da mãe.
DOS SANTOS L, HEINECK I. Drug utilization study in pediatric prescriptions of
a university hospital in southern Brazil: off-label, unlicensed and high-alert
medications. Farm Hosp. 2012;36(4):180---186.
 EUMP interesse e perspectivas para a América
Latina
Muito Obrigada!
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