O que pode fazer
uma metilinha na
Química Medicinal...
Dr Eliezer J. Barreiro
Professor Titular
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos
(INCT-INOFAR)
www.farmacia.ufrj.br/lassbio
http://ejbhttp://ejb-eliezer.blogspot.com.br
D
e
f
i
n
i
ç
ã
o
estuda os fatores moleculares relacionados
ao modo de ação dos fármacos,
a compreensão da relação entre
a estrutura química e a atividade (SAR),
incluindo a absorção, distribuição,
metabolismo, eliminação (ADME)
e toxicidade (STR).
IUPAC
Chemistry and Human Health Division (VII)
Subcommittee on Medicinal Chemistry and Drug Development.
http://www.iupac.org
CR Ganellin et al., Eur. J. Med. Chem. 2000,
2000, 35,
35, 163; A Monge et al., Eur. J. Med. Chem. 2000,
2000, 35,
35, 1121
Science 1999, 284, 92
DOI: 10.1126/science.284.5411.92
CH3
15 Da
C-H µ = 0,4 D
δ+ / R+
P =0,22
σmeta = 0,51 / σpara = 0,52
Rekker const = 0,702
O sutil efeito da metilinha…
H-O-H
H3C-O-H
H3C-CH2-O-H
metanol
etanol
bp = 65,5oC
bp = 78,3oC
canais iônicos = GABAA (Dose ! ? ? ? )
acetilenos
A importância da metilação...
DNA-methylase
As séries homólogas
H3C
H3C
H3C
OH
CH3
isobutanol
CH3
OH
tert-butanol
G Né
Némethy, Angew Chem
Int Ed Engl 1967,
1967, 6, 195
A metila e os Produtos Naturais
1805 - F. Setürner
1925 – R. Robinson
1947
ED50 = 4.8 mg/kg
A metila e os Produtos Naturais
H-bond
TM IIHI
ionic
bond
H
N
OH
N
O
H H
O
HisVI-17
H
N
O
TM VI
H
O
AspIII-08
H
N
H
N
TrpVI-13
TrpV-10
van der Waals
interactions
TM V
PheV-13
ED50 = 31.5 mg/kg
A metila e a morfina...
H3C
N
H
Índice de atividade
analgésica
O
HO
OH
morfina
codeína
100
18
H3C
1N
H
4
HO
O
isocodeína
25
O CH3
Quimiosseletividade metabólica
H3C
H3C
1 N
1 N
cytochrome P450
H
H
4
4
CYP2D6
H3CO
O
OH
CYP2B6
CYP3A4
3-methylmorphine
HO
O
OH
morphine
H3C
N
CH3
R
R
hydroxyl metabolite
200 X T
µ-opioid agonist
HO
H3CO
(+)-tramadol (T)
1995
NMDA-antagonists
1988
James W. Black
b
H3C
H
N
H
N
S
HN
CH3
N
C Robin Ganellin
N
NC
a
cimetidine
John C Emmett Graham J Durant
A metila na descoberta da cimetidina
Weak interactions
Dois sub-tipos de HR
Active analog
CR Ganellin, Drug Discov Today 2004,
2004, 9, 158
H3C
H
N
H
N
S
HN
CH3
N
N
N
cimetidina
C10H16N6S
Selective H2-receptor antagonist
A metila previnindo o metabolismo
O
O
CO2H
15
CO2H
PGDH
15
CH3
HO
CH3
HO
OH
O
PGE2
15-ceto PGE2
PG-redutase (PGR)
O
CO2H
H3C
John R. Vane
(1927(1927-2004)
Sune K. Bergström
(1916(1916-2004)
CH3
16
HO
OH
16,16-dimethyl PGE2
EP2 ag (1 nM)
1982
Bengt I. Samuelsson
CH3
A homologia da metila e os AA´s
O
H2N
OH
O
H
H2N
OH
glycine
H3C
CH3
valine
O
H2N
H3C
CH3
leucine
OH
A homologia da metila e os AA´s
isoleucina
valina
O
H2N
H3C
OH
CH3
Os AA homólogos e a COX
Secundary pocket site
H3C
CH3
H2N
CO2H
• Inflamação
• Câncer
• Endotélio
vascular
• Rins
• Cérebro
C5H11NO2
Valina
Arachidonic
acid
Km = 5,6/5,4 µM
CH3
H3C
• Estômago
• Plaquetas
• Rins
H2N
CO2H
C6H13NO2
Isoleucina
Antiinflamatórios não esteróides
O
OH
CH3
O
OH
NH
Cl
Cl
H3C
CH3
OH
ibuprofen
O
diclofenac
O
OH
H3C
O
F
H3C
F
N
NH
Cl
S
O
lumiracoxib
F
AAS
Top star of
bioactive
acetates
F
H2N
N
O
O
celecoxib
CH3
O charme da metila…
2006 (2007)
Lumiracoxib have one chlorine substituted by fluorine and
the phenylacetic acid moiety has methyl group in meta position
A seletividade entre COX-1 e COX-2
COX-2
H
CO2H
NH
Cl
COX-1
Cl
COX-2
CM Corrêa et al., Letters in Drug Design & Discovery, 2007, 4, 422
A metila e a quiralidade
CH3
O
O
OH
H3C
CH3
OH
H3C
CH3
ibufenac
ibuprofen
(1961)
H3C
S(uper)-NaprosinR
R Noyori
IT Harrison, J Med Chem 1970,
1970, 13,
13, 203
H
O
2001
S Adams
TiPS 2012,
2012, 33,
33, 1
H3C
OH
CH3
(R)-ibuprofen
σ
eutômero
A metila e a gênese do celecoxibe
CH3
O
S
S
e
a
r
l
e
O
Br
S
1956 – Oxifenilbutazona
F
estudos de metabolismo
Br
F
F
N
H2N
1951 – fenilbutazona
F
Precursor do celecoxibe
S
O
O
N
Inibidor seletivo de COX-2
DuP 697
A metila e a gênese do celecoxibe
Br
COX-2 seletivo
Searle
F
F
N
H2N
F
N
Vida-média = 12 dias !
(ADME)
S
O
O
H3C
F
F
N
H2N
S
O
N
F
nova possível indicação:
câncer coloretal
O
TD Penning et al., J. Med.
Chem. 1997, 40,1347
Celecoxibe (SC-58634)
1999
The global market for arthritis drugs was ca. US$ 32 billion (in 2008)
Desenho estrutural de novos COX-2i bispirazólicos
sistema terfenílico
H3C
F3C
N
N
sistema
bispirazólico
Transposição
do GF
N
N
N
N
CH3
CH3
O
S
O
NH2
unidade
farmacofórica
GF
O
S
O
NH2
celecoxibe
novo padrão
molecular
bispirazola
Série congênere dos novos COX-2i bispirazólicos
O
O
S
LASSBio-445
H3C
O
O
S
CH3
NH
H3C
N
N
NH
N
N
CH3
CH3
N
N
N
N
LASSBio-466
MP Veloso, Tese de Doutoramento, Instituto de Química, UFRJ, 2000
Novo protótipo de COX-2i
CgIRPE*
CELECOXIB
S
H3C
CH3
NH
N
N
Max. Eff.
87,7 µmol/kg
35%
LASSBio
715
LASSBio
O
O
DI50
N
N
CH3
44,3
39%
µmol/kg
54,6
37%
µmol/kg
445
Patent: PI 9902960-0 (29/04/99)
MP Veloso, Tese Doutoramento, Instituto de Química, UFRJ, 2000
Atropoisomerismo em
bispirazóis bioativos
ORTEP view of P-atropisomer
Antitrombótico
LM Lima et al.,
al., Eur. J. Med. Chem.
Chem. 2008,
2008,
Antinociceptivo
CH3
N
H
N
H
Antiinflamatório
N
O
N
CH3
N
CH3
LASSBio-456
JM Figueiredo et al.,
al., Bioorg. Med. Chem.
Chem. 2008,
2008, 43,
43, 187
AB Lopes, Diss. Mestrado, Instituto de Quí
Química, 2011
A metila e a gênese do imatinibe
CH3
H
N
N
N
HN
O
N
N
N
Jürg Zimmermann
H3C
Elisabeth
Buchdunger
imatinibe
2001
Brian J. Druker
A metila e a gênese do imatinibe
H
N
N
H
N
3-pyridinyl N
N
H
N
N
H
N
N
Ar
H
N
N
O
O
H3C
methyl
addition
arylamines library
(privileged structure)
> Bcr-Ablk selectivity
< PKC
N
N
PKC and TK inhibitor
(Bcr-Ablk inhibitor)
H
H
H
H
N
N
N
N
HN
N
Ar
O
H
H
O
Ar
H
N
H
N
N
Ar
H
N
Steric hindrance leads to an arylamine bond rotation
Tinibes
2001
2006
2007
2007
2006
• US market in 2009: US$ 18,5 bi *
• Imatinibe world sales in 2009: US$ 4,0 bi*
2007
* S Aggarwal, Nature Rev Drug Discov
2010, 9, 427
As metilinhas bilionárias…
HO
HO
O
COOH
active drug
prodrug-like
OH
O
O
H3C
H3C
CH3
CH3
F
O
H
N
CH3
CH3
NH
H3C
O
simvastatin
B D Roth
BD Roth, Prog Med Chem 2002,
2002, 40,
40, 1
atorvastatin
IC50 HMG-CoAR = 8 nM
A Endo
www.wikipedia.org
A A Patchett
HO
O
HO
O
O
N
CH3
O
HO
O
CH3
N
CH3
O
O
O
O
O
N
H3C
CH3
O
IC50 HMG-CoAR = 4000 nM
O
H3C
IC50 HMG-CoAR = 890 nM
H3C
IC50 HMG-CoAR = 170 nM
As metilinhas bilionárias…
HO
1 CH3 = > US$ 3,6 bilhões
O
HO
COOH
O
OH
CH3
N
CH3
F
N
CH3
CH3
O
O
NH
O
H3C
atorvastatin
IC50 HMG-CoAR = 170 nM
IC50 HMG-CoAR = 8 nM
Biodisponibilidade = 12%
Patente venceu em novembro 2011 = US$ 13,3 bi
1 CH3 = ca. US$ 403 mi
INCT-INOFAR
www.inct-inofar.ccs.ufrj.br
CH3
www.inct-inofar.ccs.ufrj.br
CH3
N
O
R$ 17.378,20 (1 cx. c/ 30 compr.)
NH
H3C
www.inct-inofar.ccs.ufrj.br/release_sunitinibe.html
N
H
CH3
• Síntese Prof. Angelo da Cunha Pinto &
Dra Bárbara Vasconcelos Silva IQ-UFRJ (2011)
F
HO
O
COOH
N
H
OH
CH3
F
• Síntese Prof. Luiz Carlos Dias &
Dr Adriano Vieira Siqueira IQ-UNICAMP
(2010)
LC Dias, AV Siqueira, EJ Barreiro, Processo de obtenç
obtenção
de atorvastatina cá
cálcica utilizando novos intermediá
intermediários
PI 018110015039 (protocolado no INPI, em 25/04/2011)
N
CH3
NH
O
• “The methyl group, so often
considered as chemically inert, is
able to alter deeply the
pharmacological properties of a
molecule.”
Camille G. Wermuth
Chem. Rev. 2011, 111, 5215-5246
dx.doi.org/10.1021/cr200060g
The Methylation Effect in Medicinal Chemistry
E. J. Barreiro, A. E. Kümmerle and C. A. M. Fraga
CH3
15 Da
Obrigado
Praia do Boqieirão, Saquarema, RJ
[email protected]