PROF.: FERNANDA BRITO
Disciplina Farmacologia
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EXEMPLOS DE ESQUEMAS COMPARTIMENTAIS DO CORPO
CÉREBRO
COMPARTIMENTO
CENTRAL
TGI
OUTROS
TECIDOS
FÍGADO
EXCREÇÃO
RENAL
ELIMINAÇÃO
METABÓLICA
TGI
COMPARTIMENTO
CENTRAL
Kel
TECIDOS
PERIFÉRICOS
ORDENS DOS PROCESSOS CINÉTICOS
9Processos cinéticos de primeira ordem (y = k x 1)
9Processos cinéticos de segunda ordem (y = k x 2)
9Processos cinéticos de ordem zero (y = k x 0)
9Processos cinéticos do tipo Michaelis-Menten ou de capacidade limitada.
y = variável dependente
x = variável independente
k = constante
Primeira ordem ou exponencial: taxa de transferência ou metabolismo é proporcional
à quantidade (concentração) da substância.
Segunda ordem: Reação se processa na taxa proporcional ao produto da
concentração de duas substâncias.
Ordem zero: Taxa de metabolismo ou transferência de uma substância é cte, não
dependendo da concentração da substância.
Cp
CINÉTICA DE ELIM. DE ORDEM ZERO
C = C0 - Kt
Taxa de eliminação = K
Ordem zero
1a Ordem
Tempo
CINÉTICA DE ELIMINAÇÃO DE 1a ORDEM
C = C0 e- Kt
Taxa de eliminação = KC
Modelo de compartimento único
Diagrama do modelo farmacocinético de compartimento
único aberto para a disposição dos fármacos
Ka
Vd
CP
Kel
A concentração plasmática de uma droga (Cp) é
determinada pela velocidade de absorção da droga
(Ka), pelo volume de distribução (Vd) e pela
velocidade de eliminação (Kel)
Via parenteral Ka e não determinado
Meia - vida
A meia-vida (t1/2) é o tempo gasto para
que a concentração plasmática ou a
quantidade de um fármaco no
organismo seja reduzida em 50%.
Fase α: fase de distribuição (do compartimento central, sangue, p/ os
compartimentos periféricos
Fase β: fase de eliminação (tb compreende a redistribuição)
Meia-vida dos fármacos (t1/2)
•Tempo que determinada concentração do fármaco leva para reduzir-se à sua metade
•Aplicação: conseguir a concentração máxima plasmática média cte (4 a 6 meias vidas), após
repetidas doses, em intervalos que representam a meia-vida.
t1/2 = 0,693/ Kel
Considerações sobre o t1/2 :
•Após o tempo de 4 a 6 meias-vidas, o fármaco atinge sua concentração plasmática máxima
cte média (Css);
•Quanto mais curta a meia-vida, mais rapidamente se alcança a Css;
•Quanto mais curta a meia-vida, mais flutuará a Cp média entre as doses. Tentar empregar
formulações de liberação lenta;
•Quando a meia-vida é prolongada acima do valor normal, o tempo é maior para se alcançar a
concentração plasmática máxima constante (insuficiência renal). Pode-se atingir valores
tóxicos, deve-se diminuir as doses ou prolongar o intervalo.
•A Css de um fármaco, após doses repetidas, pode ser calculada a partir do conhecimento do
comportamento cinético de uma única dose, desde que se conheça:
-t1/2
F.D
Css = ______
-Kel
-Vd
Kel . Vd . t
-Dose (D)
-Biodisponibilidade (F)
-Intervalo entre as doses (t)
Concentração Plasmática dos Fármacos
Esquema posológico: Cp em níveis terapêuticos desejados e constantes.
Ajuste posológico:
1) Com uma dose inicial, de ataque, seguida por doses de manutenção
2) Com uma série de doses repetidas até que, após quatro a seis meias-vidas,
atinja-se a Css
C0
Concentração plasmática
do fármaco
μg/ml
32
V=dose/C0
16
8
4
2
1
T1/2
0
2 4
6 8
Tempo (horas)
10 12
Curvas de concentração plasmática-tempo após a administração
intravenosa de um fármaco(500mg) a um homem de 70 Kg
Concentração da droga
100
50
25
10
1
T 1/2
1
2
3
4
5
Tempo (horas)
6
7
Compartimento único aberto para disposição da droga
após uma dose oral
Estado de equilíbrio estável
(quatro t ½)
Concentração
2
1
0
Equilibrio
estável
1
2
3
4
5
6
Tempo
(múltiplos da meia-vida de eliminação)
BIODISPONIBILIDADE DOS FÁRMACOS
•
É a quantidade de fármaco disponível para ser utilizada pelo organismo.
Compreende os seguintes aspectos da maneira dinâmica pela qual o fármaco e/ou seus
metabólitos:
a) Atingem a circulação sistêmica
b) Chegam aos locais de ação (biofase)
c) Liberam-se em locais pré-absortivos do corpo
1.
a)
b)
c)
2.
3.
Biodisponibilidade absoluta
Sistêmica
Biofásica
Pré-absortiva
Bioequivalência comparativa
Biodisponibilidade in vitro
Biodisponibilidade absoluta: velocidade e extensão com que o fármaco penetra no
corpo ou é liberado em locais pré-absortivos para, em seguida, alcançar a circulação
sistêmica.
Biodisponibilidade sistêmica: entrada do fármaco na circulação sistêmica
Biodisponibilidade biofásica: chegada do fármaco no seu local de ação
Biodisponibilidade pré-absortiva: fármaco para efeitos locais
Bioequivalência comparativa: dois produtos farmacêuticos devem possuir mesma
biodisponibilidade, equivalência farmacêutica (mesma forma farmacêutica, mesma
forma de fabricação)
Revestimentos, ligantes, lubrificantes, edulcorantes, compactação, excipientes
Biodisponibilidade in vitro: Previsão da biodisponibilidade in vivo, utilizando-se
padrões de dissolução já estabelecidos pela USP e FDA.
Variação da biodisponibilidade:
Via intravenosa: 100% biodisponível
Outras vias: dependem das características físico-químicas, processos de industrialização, forma
farmacêutica, além das características do paciente
Ex.: comprimido: desintegração, dissolução
paciente: motilidade gastrintestinal, pH, idade, sexo, peso corpóreo, quadros patológicos,
características genéticas, estresse, ingestão de água, pH da urina, ingestão concomitante de
alimento, interação com outros fármacos.
AVALIAÇÃO DA BIODISPONIBILIDADE
Objetivo: determinar quanto de determinado fármaco é absorvido no organismo
para prevenir ou curar uma doença.
Determinada à partir da Cp ou da excreção do fármaco na urina.
•Cmax
•tmax
•ASC
•Tmax relacionado com a taxa de absorção
•ASC (AUC): medida fiel da quantidade de fármaco que penetra na circulação
sistêmica. Calculada por integração matemática e é expressa pelo produto da
concentração pelo tempo.
Fatores que influenciam na biodisponibilidade de fármacos administrados por
via oral
Características do fármaco
Forma farmacêutica
Interação com outras substâncias no TGI
Características do paciente
Inativação antes da absorção GI
Absorção incompleta
Efeito de primeira passagem
Estado físico do fármaco
Excipientes ou veículos
Alimentos
Fármacos
pH GI
Motilidade GI
Perfusão
Flora
Estados nutricionais
Função hepática
Fenótipo genético
VARIAÇÕES DA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA
-As variações não devem ultrapassar a janela terapêutica (toxicidade x ineficácia
terapêutica)
-Ligação às ptns plasmáticas
-Patologias insuficiência cardíaca (diminuição da perfusão hepática)
hipertireoidismo (aumento do metabolismo)
insuficiência renal
disfunção hepática
CLEARANCE RENAL DOS FÁRMACOS (CL)
Depuração
Depende da Kel
Inversamente proporcional ao t1/2
Diretamente proporcional ao Vd
CL = (0,693) (Vd)
t1/2
TEMPO DE MEIA-VIDA P/
CINÉTICA DE 1a ORDEM
0,5 = Cp2 / Cp1
Cp2 = Cp1 e –K T1/2
Cp2 / Cp1 = 0,5 = e –K T1/2
0,5 = e –K T1/2
ln 0,5 = – K T 1/2
T1/2 = 0,693 / Kel
CLEARANCE P/
CINÉTICA DE 1a ORDEM
Taxa de eliminação total
de um fármaco = ClT . Cp
Taxa de eliminação (TE) = Kel . Q
TE = Kel . Vd . Cp
TE = ClT . Cp = Kel . Vd . Cp
ClT = Kel . Vd
ClT = Vd . 0,693 / T1/2