TOXICOLOGIA: histórico
Toxicologia Moderna (1900 - )
Evolução do faturamento líquido da industria
química no Brasil (1995-2006)
Evolução da produção da industria química no
Brasil (1990-2006)
Produção da industria química
Estamos cercados por substâncias químicas
11 milhões de substâncias químicas catalogadas no CAS
80.000 usadas quotidianamente
Slogan comemorativo do 75 aniversário da Associação Americana
de Química foi:
“Chemistry, key to better living”
Assim…
Fibras sintéticas para vestuário
Alimentos – fertlizantes e pesticidas
Embalagens plásticas
Veículos componentes sintéticos
Combustíveis orgânicos
No trabalho, vários produtos sintéticos
Interação químico-biológico
Por outro lado….
Informações toxicológicas 7.000
Incorporamos outras 1.000 a cada ano
Intoxicações vem ganhando mais espaço dentro das estruturas da
saúde pública
São apenas uma fração do problema
Efeitos crônicos
Efeitos reprodutivos
Efeitos imunológicos
Efeitos teratogênicos
Efeitos genotóxicos
Efeitos carcinogênicos
Metais - Chumbo
Linhas de Burton em uma intoxicação ocupacional por chumbo.
Sídrome de itai-itai - Cádmio
Dermatites - Arsênio
Úlcera do cromo
Perfuração do septo nasal - Cromo
Uso de agrotóxicos no Brasil e no Mundo
Vendas de agrotóxicos no Brasil, 1992-2004.
5.000.000
4.500.000
US$ 4,5 bilhões
2
R = 0,7401
4.000.000
US$ x 1.000
3.500.000
3.000.000
2.500.000
2.000.000
1.500.000
1.000.000
500.000
1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
ANO
Uso de agrotóxicos no Brasil e no Mundo
Levando-se em conta apenas o volume de vendas, o Brasil é hoje o 4
cosumidor mundial de agrotóxicos. 1 na América Latina, onde
responde por 50% do consumo
Consumo mundial de defensivos agrícolas - kg/ha
20
18
16
Quilos
14
12
10
8
6
4
2
0
Países
kg/há
Agrotóxicos: efeitos sobre a saúde humana
•Intoxicações agudas no mundo e no Brasil
•OMS: 3 milhões de intoxicações a cada ano
•2/3 intencionais (suicídios e homicídios)
•1/3 não intencionais (70% ocupacionais)
•220.000 mortes
• Limitações: somente casos mais severos e com
acesso a rede hospitalar
Folha do Amapá (folhadoamapa.com.br) 24/11/03 | 22:14
Dos 42 milhões de casos de Aids no mundo, 30 milhões estão concentrados na
áfrica. Os números não param de crescer e a situação no continente é um exemplo
para o resto do mundo do que acontece quando o controle da doençaa não é
priorizado pelos governos.
Agrotóxicos: efeitos sobre a saúde humana
•Intoxicações agudas no mundo e no Brasil
•Estudos epidemiológicos
•Agricultores de países em desenvolvimento
•Ásia, América Central, América do Sul
•Incidência anual de intoxicação: 3 a 10%
•Considerando-se 840 milhões de trabalhadores
agrícolas
•Aplicando-se a menor incidência, 3%, estima-se
cerca de 25 milhões de intoxicações anuais,
decorrentes da exposição a agrotóxicos
Inseticidas são neurotóxicos!
Neonicotinóides
Organoclorados
Piretróides
Retardam o fechamento
de canais de Na+
Inibem a enzima de
degradação da acetilcolina
Agonistas nAChR
Carbamatos
Organofosforados
ORGANOCLORADOS:
ORGANOCLORADOS:
• aspectos toxicológicos : ação sobre o sistema nervoso
central em casos agudos.
• Estimulante das enzimas microssomais hepáticas em
casos crônicos
• Armazenamento em tecidos adiposos e compostos
altamente cumulativos.
ORGANOCLORADOS QUADRO CLÍNICO
• Convulsões são as manifestações mais importantes
• Cefaléia persistente, contrações musculares, tremores,
convulsões. Parestesias ( língua, lábio, face e mãos),
perturbações no equilíbrio. Perda do apetite, mal-estar
geral. Hepatomegalia, lesões hepáticas e renais.
Pneumonite química.
ORGANOFOSFORADOS e CARBAMATOS:
• Usos: inseticidas e acaridas
• Vias de absorção: oral, respiratória e dérmica.
• Aspectos toxicológicos: inibidores da colinesterase.
• Seis subclasses: fosfatos, fosfonatos, fosforotioatos,
fosforoditioatos,
ORGANOFOSFORADOS
QUADRO CLÍNICO
SLUDG
Manifestações muscarínicas:
• broncoespasmo, dificuldade respiratória, aumento de
secreção brônquica, cianose, edema pulmonar
• falta de apetite, náuseas, vômitos, cólicas abdominais,
diarréia, incontinência fecal
• suor excessivo, salivação, lacrimejamento
• pupilas contraídas (miose), visão borrada
• incontinência urinária
• bradicardia (diminuição dos batimentos cardíacos)
ORGANOFOSFORADOS
QUADRO CLÍNICO
Manifestações nicotínicas:
• fasciculações musculares (pequenas contrações
musculares), câimbras, fraqueza, ausência de reflexos,
paralisia muscular;
• hipertensão, taquicardia (aumento dos batimentos
cardíacos), palidez, pupilas dilatadas.
Manifestações do Sistema Nervoso Central:
• inquietação, dor de cabeça, tremores, confusão, marcha
incoordenada (ataxia), coma, convulsões, depressão do
centro respiratório.
AGENTE QUÍMICO
FASES DA
INTOXICAÇÃO
no
AR
ÁGUA
ALIMENTOS
FASE DE EXPOSIÇÃO
AVALIAÇÃO
AMBIENTAL
VIAS DE INTRODUÇÃO
ABSORÇÃO
FASE
TOXICOCINÉTICA
DISTRIBUIÇÃO
ELIMINAÇÃO
FASE
TOXICODINÁMICA
BIOTRANSFORMAÇÃO
LIGAÇÃO EM MOLÉCULAS
CRÍTICAS
EFEITOS ADVERSOS
FASE CLÍNICA
LESÕES PRÉ-CLINICA
LESÕES CLINICA
AVALIAÇÃO
BIOLÓGICA
LIGAÇÃO EM MOLÉCULAS
NÃO-CRÍTICAS
EFEITOS NÃO ADVERSOS
VIGILÂNCIA DA
SAÚDE
Estratégias de monitoramento ocupacional de
caráter preventivo
•Monitoramento Ambiental
•Monitoramento Biológico
Outras estaratégias
•Monitoramento pré-clinico
•Monitoramento clinico
MONITORIZAÇÃO AMBIENTAL:
• Preferível
• Estabelecer limites de tolerância
• No Brasil: Portaria 3.214 (MT e Previ, 1978)
• NR15, anexo 11
• EUA: Threshold Limit Value (TLV), ACGIH
• Substâncias no ar;
• Valores medianos, trabalhadores susceptíveis
• Trabalhadores: adultos “saudáveis”
MONITORIZAÇÃO AMBIENTAL:
•TLV-TWA (Time Weighted Average)
• Média ponderada pelo tempo; Para substâncias com
efeitos de médio e longo prazo. A exposição pode
ultrapassar a TLV por curto intervalo de tempo.
• TLV-STEL (Short Term Exposure Limit)
• Limite de exposição de curto prazo; Exposições de curto
prazo sem ocorrência de: 1) Irritação; 2) lesão tecidual e 3)
Narcose
• TLV-C (Ceiling)
• Teto; Substâncias de elevada toxicidade. Concentração não
pode ser ultrapassada
Monitorização Biológica
Atividade sistemática destinada a quantificar os níveis de
agentes químicos e/ou seus produtos de biotransformação,
ou ainda, alterações biológicas (bioquímica, fiosiológica,
morfológica) que ainda não tem relação com agravo a
saúde, em tecidos, fluidos, excreções, ar exalado, com o
objetivo de caracterizar os riscos a saúde decorrentes da
exposição a substâncias químicas
Indicadores biológicos de exposição (IBE)
Existem 3 categorias de IBE
•Indicadores biológicos de dose interna
•Indicadores biológicos de efeito
•Indicadores biológicos de
susceptibilidade
Existem 3 categorias de IBE
•Indicadores biológicos de dose interna
•Indicadores biológicos de efeito
•Indicadores biológicos de
susceptibilidade
Indicadores Biológicos de Dose Interna
Substância e/ou seus produtos de
biotransformação em fluidos (sangue),
excreções (urina, fezes), tecidos, outros
(ar exalado, cabelo). Ex.: Chumbo no
Sangue, Mercúrio na Urina, Benzeno no
Ar exalado, Ác. Fórmico na urina,
Chumbo em cabelo, Organoclorados em
leite materno
Quadro I da NR-7
Parâmetros para Controle da Exposição Ocupacional a
Alguns Agentes Químicos
Metais
Indicadores Biológicos de Dose Interna – Exemplos
METAIS
•Arsênio (As) – arsênio na urina
•Cádmio (Cd) – cádmio na urina
•Cromo (Cr) – Cromo na urina
Quadro I da NR-7
Parâmetros para Controle da Exposição Ocupacional a
Alguns Agentes Químicos
Indicadores Biológicos de Dose Interna – Exemplos
METAIS
•Mercúrio metálico (Hg0) – mercúrio na urina
•Mercúrio inorgânico (Hg2+) – mercúrio na urina
•Mercúrio orgânico (metilmercúrio MeHg) – mercúrio
no cabelo
Solventes
IBE - Dose Interna
Exemplos - METANOL
IBE
Dose Interna
Exemplos
ESTIRENO
Quadro I da NR-7
Parâmetros para Controle da Exposição Ocupacional a
Alguns Agentes Químicos
Indicadores Biológicos de Efeito
Quantificação das alterações biológicas
(Bioquímicas, fisiológicas, morfológicas) produzidas
pela interação do agente químico com o organismo.
Ex.: Atividade da Acetilcolinesterase eritrocitária,
Atividade da Ácido Delta-Aminolevulínico
desidratase no sangue, níveis de ácido deltaaminolevulínico na urina.
Agrotóxicos
Quadro I da NR-7
Parâmetros para Controle da Exposição Ocupacional a
Alguns Agentes Químicos
Quadro I da NR-7
Parâmetros para Controle da Exposição Ocupacional a
Alguns Agentes Químicos
Anilina
Benzocaína
Cloratos
Nitratos y nitritos
Nitrofenol
Plaguicidas como el propanil
Nitrito de sodio
Indicadores de Susceptibilidade
Diferenças (variabilidade) biológicas que confere à
diferentes populações habilidades distintas de
responder a exposições a agentes tóxicos. Ex.:
expressão de diferentes subtipos da enzima
paraoxonase, polimorfismos genéticos
Porque alguns individuos adoecem e outros não?
Indicadores de Susceptibilidade - exemplos
Polimorfismos gênicos
Enzimas de biotransformação polimórficas
Indicadores de Susceptibilidade - exemplos
Enzima paraoxonase – intoxicação por inseticidas
organofosforados
Indicadores de Susceptibilidade - exemplos
Enzima Glutationa-S-Transferase – intoxicação por
metais
Monitoramento pré-clinico
•Biomarcadores de nefrotoxicidade
•marcadores funcionais (por exemplo, creatinina sérica e
b2 — microglobulina);
•proteínas de baixo ou alto peso molecular (por exemplo,
albumina, transferina, globulina ligada ao retinol);
•marcadores de citotoxicidade (por exemplo, antígenos
tubulares);
•enzimas urinárias (por exemplo, N-acetilglicosaminidade,
b-galactosidade).
Monitoramento pré-clinico
•Biomarcadores de neurotoxicidade
•Neurofisilogicos – condução nervosa,
eletroencefalograma
•Neurocomportamentais – testes para funçoes
motoras, cognitivas, humor e afeição
•Neuroquímicos – atividade de enzimas de
metabolismo de neurotransmissores, níveis de
neurotransmissores
Monitoramento pré-clinico
•Biomarcadores de genotoxicidade
•micronucleo
•Aberrações cromossômicas
•Ensaio cometa
Testes para mutagênese
•Testes….
ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS
Mais um ensaio in vitro de curta duração
Detecta mutações estruturais
Cultura Linfócitos mamíferos (roedores)
Cultura Linfócitos humanos
Testes para mutagênese
•Testes….
MICRONÚCLEO
Teste in vivo
Eritrócitos policromático medula óssea
de camundongos (ratos também)
Divisão celular (telófase)
Perda de fragmentos ou cromossomos
inteiros
Pequenos núcleos (micronúcleos)
Testes para mutagênese
•Testes….
ENSAIO COMETA
Grande variedade de material celular
Linfócitos
Eletroforese
Rápido e sensível
Migração de fragmentos