HETEROCROMATINA
M.Sc Larissa Paola Rodrigues Venancio
Pós-Graduação em Genética
HETEROCROMATINA
-Material cromossômico: eucromatina e heterocromatina – Emil Heitz
(1920).
Heterocromatina originalmente identificada porque é compacta durante a
interfase
IMAGINE SE OS
CROMOSSOMOS NÃO SE
COMPACTASSEM... O QUE
OCORRERIA?
GRANDE POSSIBILIDADE DE
QUEBRA DURANTE REPLICAÇÃO E
SEGREGAÇÃO
Condensação do DNA
Compactação ocorre com adição de proteínas específicas:
HISTONAS E PROTEÍNAS CROMOSSOMAIS NÃO
HISTÔNICAS
+
DNA
CROMATINA
HISTONAS: Proteínas pequenas com
positivamente (lisina e arginina) – Por que?
aminoácidos
carregados
DNA é negativo: DNA e
proteínas altamente
associadas
*altamente
conservadas
HISTONAS + DNA: NUCLEOSSOMOS
1974: descoberta da unidade de empacotamento - nucleossomo
O “colar de contas”
FORMAÇÃO DE ESTRUTURAS DE ORDEM SUPERIOR: A HISTONA H1
Responsável pelas fibras de 30nm
1) Região globular central conservada;
2) Braços
conservado;
amino
e
carboxil-terminal
pouco
3) Porção globular liga-se a um único nucleossomo;
4) Braços em contato com core de histonas de
nucleossomos adjacentes.
HETEROCROMATINA: REGIÃO INATIVA DO GENOMA?
HISTONAS – PROTEÍNAS QUE SOFREM MODIFICAÇÕES
Caudas sofrem modificações
pós-traducionais
Estratégia baseada em
histonas - introdução de
variação na cromatina
Funções biológicas:
transcrição, silenciamento,
heterocromatização, reparo
de DNA e replicação
MODIFICAÇÕES DE HISTONAS
-ACETILAÇÃO DE HISTONAS: associação com transcrição (enzimas são coativadoras transcricionais);
-METILAÇÃO DE HISTONAS: H3 e H4 (mais comum) – modificação estável –
marcador epigenético para manutenção do estado da cromatina por longo período.
-UBIQUITINIZAÇÃO E BIOTINILAÇÃO: pouco conhecidos
MODIFICAÇÕES DE HISTONAS: contribuição para expressão gênica e
silenciamento
Modificações são reconhecidas por proteínas específicas que influenciam a
expressão do gene e o silenciamento.
-ACETILAÇÃO DE HISTONAS: enfraquece a ligação do core de histonas com o
DNA, disestabilizando a estrutura nucleossomal e facilita a ligação de fatores de
transcrição.
*hipoacetilação: favorece expressão
*deacetilação: silenciamento de genes
-FOSFORILAÇÃO DE HISTONAS: regulação transcricional e mitose. (H1 e H3).
H1: aumenta a dissociação da cromatina.
-fosforilação de H1 é baixa na fase G1 da intérfase, aumenta continuamente na
fase S e se torna hiperfosforilada quando a condensação é máxima.
PAPEL DAS MODIFICAÇÕES
HETEROCROMATINA:
EM
HISTONAS
E
FORMAÇÃO
DA
-Tem sido proposto que a heterocromatina recruta proteínas silenciadoras
especiais para regiões particulares do genoma.
*Metilação da H3-K9 = heterocromatização – mecanismo ”default” para
controlar regiões com pouco atividade transcricional ou grande
quantidade de DNA satélite e sequencias codificantes.
-região centromérica rica em H3-K9 metilada.
-inativação do cromossomo X.
MODIFICAÇÕES EM HISTONAS: marcadores epigenéticos de
heterocromatina
HETEROCROMATINA
1) CONSTITUTIVA:
-CENTRÔMEROS (DNA α SATÉLITE)
-TELÔMEROS
2) FACULTATIVA:
-CROMOSSOMO X INATIVO
HETEROCROMATINA
1) CONSTITUTIVA:
-CENTRÔMEROS (DNA α SATÉLITE)
-TELÔMEROS
2) FACULTATIVA:
-CROMOSSOMO X INATIVO
DNA SATÉLITE:
-repetições em tandem
*inicialmente isolado de bandas satélites em experimento com
gradiente de centrifugação, devido à diferenças no conteúdo A+T
de resto do DNA genômico.
- α SATÉLITE (região centromérica e
pericentromérica)
- MINISSATÉLITE e MICROSSATÉLITE (todo o
cromossomo)
IMPORTÂNCIA DO DNA SATÉLITE:
- Envolvidos em variação no tamanho dos genomas.
*slippage strand misparing
IMPORTÂNCIA DO DNA SATÉLITE:
- Ocorrência de genes transcricionalmente ativos em região satélite.
Esse genes requerem o ambiente heterocromático para a sua atividade
normal.
IMPORTÂNCIA DO DNA SATÉLITE:
-Reestruturação de
organismos.
genômica durante o desenvolvimento de alguns
-Regiões de quebra cromossômica: “hot-spots” para recombinação =
permite rápidas e profundas mudanças evolutivas.
- INTERESSANTES PARA ANÁLISES GENÉTICAS:
-Mapeamento de genomas (marcadores moleculares);
-Genética de Populações e Evolução;
-Genética Forense.
TELÔMEROS:
- Estruturas especializadas posicionado no final do cromossomo
eucarioto.
-função protetora! – formação do complexo nucleoproteico
shelterin associado à repetição TTAGGG.
-Complexo Shelterin: associa-se ao final da molécula de DNA e
previne a ativação das rotas de dano ao DNA
DINÂMICA TELOMÉRICA:
-Processo central do envelhecimento e tumorigenese.
-1)perda de sequência como resultado da replicação – telomeros
encurtam;
-2)Telomero muito pequeno não é suficiente para recrutar o
Shelterin – final cromossômico sem “cap”: quebra de DNA dupla
fita.
-EFEITO DE POSIÇÃO (CARACTERÍSTICA DE CROMATINA*)
Telômeros reprimem a expressão de genes próximos (alterações na
cromatina).
-influências sobre genes dependente do tamanho do telômero  modificações
de histonas (deacetilação)
1º Descrição de modificações em histonas que está diretamente
relacionado com telômero:
-Camundongos que não expressavam o gene SIRT6 –envelhecimento
prematuro e instabilidade genômica
SIRT6- deacetilase H3K9 – requerida para associação estável com a helicase
WRN (essencial para replicação telomérica).
Cromatina telomérica: potencial para afetar a saúde humana= mudanças na
estrutura da cromatina do final do cromossomo pode afetar a regulação do
tamanho do cromossomo e proteção – instabilidade genômica,
envelhecimento e câncer.
OBRIGADA!
[email protected]
Laboratório de Hemoglobinas e Genética das Doenças
Hematológicas