Quimioterapia: uma década de conquistas
no tratamento do câncer de mama
David Miles
Mount Vernon Cancer Centre, Londres, UK
Evolução da quimioterapia de 1ª linha no câncer
de mama metastático (CMM)
1970s
1980s
1990s
2000s
CMF, Antraciclinas
Taxanos
Vinorelbina, gencitabina
Capecitabina
± Trastuzumabe
Combinações Antraciclina-taxano
Antraciclines Lipossomais
± Bevacizumabe
Eribulina
2010s
Melhores resultados no câncer de mama: meta-análise
EBCTCG 2005–2006, mortalidade no câncer de mama
% ± SE
Taxanos > Antraciclinas > CMF > sem quimioterapia
50
Ganho de 10 anos 4,3%
(SE 1.0)
Log rank 2P<0,00001
40
Controle
36,4%
Ganho de 10 anos 4,3%
(SE 1,0)
Log rank 2P<0,00003
Ganho de 10 anos 5,1%
(SE 1,6)
Log rank 2P<0,00001
CMF
31,3%
Antra
31,0%
30
20,5
20
CMF
32,2%
19,9
17,8
16,5
Antra
27,0%
15,3
12,8
10
Anos
Anos
Taxano
25,9%
Anos
0
0
5
10
0
5
10
0
5
10
Taxas de óbito (% / ano: taxa total em mulheres sem recorrência) e análise log rank
Peto, et al. SABCS 2007 (abst P1)
Perfil de caso de paciente 1
● Mulher de 63 anos, apresentou-se originalmente com câncer de
mama estágio IIB, receptor de hormônio positivo, HER2-negativo
– tumor de 2,4cm
– 3/15 nódulos linfáticos positivos
● Tratamento adjuvante
– FEC x3  docetaxel x3
– Inicialmente inibidor não esteroide da aromatase
● 14 meses após o diagnóstico
– metástase óssea e metástase pulmonar solitária
FEC = 5-fluoruracila + epirrubicina + ciclofosfamida
Quimioterapia recomendada pelo National
Comprehensive Cancer Network (NCCN) para CMM
Agentes únicos preferidos
• Doxorrubicina
• Epirrubicina
• Doxorrubicina Lipossomal
• Paclitaxel
• Docetaxel
• Nab-paclitaxel
• Capecitabina
• Gencitabina
• Vinorelbina
Combinações preferidas
• CAF/FAC
AT
• FEC
CMF
• AC
XT
• EC
GT
Lista de agentes preferidos para CMM
HER2-positivo : trastuzumabe com
• Paclitaxel ± carboplatina
• Docetaxel
• Vinorelbina
• Capecitabina
Agentes preferidos para CMM
HER2-positivo após trastuzumabe
• Lapatinibe + capecitabina
• Trastuzumabe + agentes de 1ª linha
• Trastuzumabe + capecitabina
• Trastuzumabe + lapatinibe
Agentes preferidos com bevacizumabe
• Paclitaxel
Outras combinações
• Ixabepilona + capecitabina
C = ciclofosfamida; A = doxorrubicina; F = 5-FU; T = docetaxel ou paclitaxel
E = epirrubicina; M = metotrexato; X = capecitabina; G = gemcitabina
Adaptado de NCCN Clinical Practice Guidelines, V.1.2010
Re-exposição a antraciclinas lipossomais ou taxanos no
CMM pré-tratado com antraciclina/taxano
Contexto
n
TRG,
%
2ª linha ou maior
79
24
3,6
12,3
2ª/3ª linha
150
10
2,9*
11,0
PLD + vinorelbina3
60% 2ª linha
34
35
7,0
13,0
PLD + gencitabina4
1ª linha CMM
(36% antraciclina adjuvante)
53
51
NR
NR
PLD + ciclofosfamida5
1ª linha CMM
(100% antraciclina adjuvante)
4ª linha
63
38
12,2
16,5
181
15
3.5*
9.2
Paclitaxel (96-hr infusão)7
2ª /3ª linha
26
27
NR
NR
Paclitaxel (80mg/m2/sem)8
69% 2ª /3ª linha
176
17
3,7
12,6
2ª/3ª linha
44
18
3,0
10,5
92% 2ª linha ou mais
369
35
5,8*
Não atingiu
Agente
PLD (antraciclina-pré-tratado)1
PLD (refratário a taxanos)2
Nab-paclitaxel6
Docetaxel9
†Ixabepilona
+ capecitabina10
*Sobrevida livre de progressão (SLP)
†Combinação de taxano
PLD = doxorrubicina lipossomal peguilada
NR = não relatado
1Al-Batran,
Medi. TPP, Mediana SG,
meses
meses
et al. Br J Cancer 2006; 2Keller, et al. J Clin Oncol 2004; 3Martin, et al. Clin Breast Cancer 2004
4Del Barco, et al. Breast Cancer Res Treat 2009; 5Trudeau, et al. J Clin Oncol 2009
6Blum, et al. Clin Breast Cancer 2007; 7Seidman, et al. J Clin Oncol 1996; 8Perez, et al. J Clin Oncol 2001
9Valero, et al. J Clin Oncol 1998; 10Thomas, et al. J Clin Oncol 2007
Dados com monoterapia gencitabina ou
vinorelbina no CMM pré-tratado
Contexto
n
TRG, Mediana TPP, Mediana SG,
%
meses
meses
2 1
2ª linha ou mais
47
29,0
NR
NR
2 2
2ª linha ou mais
23
0
1,9
7,8
2 3
82% 2ª linha ou mais
62
8,1
3,0
17,8
3ª linha ou mais
18
17,0
NR
NR
2ª linha ou mais
26
20,8
3,7
10,4
2ª linha ou mais
45
NR
NR
3,4
Agente
Gencitabina (1.200mg/m )
Gencitabina (1.200mg/m )
Gencitabina (1.250mg/m )
2 4
Gencitabina (800mg/m )
2 5
Vinorelbina (25mg/m )
*Vinorelbina (vs capecitabina)
6
*Análise retrospectiva
1Spielmann,
et al. Oncology 2001; 2Smorenburg, et al. Breast Cancer Res Treat 2001; 3Suzuki, et al. Jpn J Clin Oncol 2009
4Modi, et al. Clin Breast Cancer 2005; 5Seo, et al. Invest New Drugs 2009; 6Verma, et al. Am J Clin Oncol 2007
Capecitabina mais vinorelbina no CMM: dados de
fase II publicados
Contexto
n
TRG,
%
Mediana
TPP, meses
Mediana SG,
meses
Cap + i.v. vinorelbina
1ª linha (10 estudos)
363
(faixa 10–70)
43–77
4,3–12,1
21,3–34
Pré-tratado (14 estudos)
300
(faixa 12–77)
33–50
5,3*–7,6
11,3–27,2
1ª linha (2 estudos)
106
(faixa 52–54)
44–51
8,4
29,2
Pré-tratado (8 estudos)
263
(faixa 16–115)
26–61
6,0–10,5*
10,0–48,0
Cap + vinorelbina oral
*SLP
Modificado de Chan, Verrill. Eur J Cancer 2009
Dados de fase II com eribulina no CMM pré-tratado
Contexto
n
TRG,
%
Eribulina1
(antraciclina/taxano-prétratado)
2ª linha ou
maior
103
13,6
2,6
9,0
Eribulina2
(antraciclina/taxano- ou
capecitabina-pré-tratado)
3ª linha ou
maior
269
9,3
2,4
10,4
1Vahdat,
Mediana
SLP, meses
Mediana
SG, meses
et al. J Clin Oncol 2009; 2Vahdat, et al. ASCO 2008 (Abst 1084)
Capecitabina é a monoterapia de referência na
doença metastática pré-tratada
Braço Avaliado
Braço Controle
TRG
(%)
Blum et al, 1999
X (n=162)
–
20
60
3,1
12,8
Blum et al, 2001
X (n=74)
–
26
57
3,2
12,2
Reichardt et al, 2003
X (n=136)
–
15
62
3,5
10,1
Fumoleau et al, 2004
X (n=126)
–
28
63
4,9
15,9
Kusama et al, 2009
X (n=50)
–
28
NR
5,1
20,2
X-bevacizumabe
X (n=230)
19
NR
4,2*
14,5
X-ixabepilona
X (n=368)
14
NR
4,2*
11,1
Vin/gen
X (n=54)
24,1
NR
5,0
14,6
Baselga et al, 2009
X-sorafenibe
X (n=115)
30,7
NR
4,1*
NR
Barrios et al, 2010
Sunitinibe
X (n=244)
16
62
4,2*
24,6
Estudo
TBC
(%)
Mediana TRG
(meses)
Mediana SG
(meses)
Fase II
Fase III
Miller et al, 2005
Thomas et al, 2007
Mavroudis et al, 2006
*SLP
Monoterapia Capecitabina (X): eficácia na 1ª
linha do CMM
Estudo
Stockler et al. 2007
Braço avaliado
Braço
controle
X int (n=107)
TRG
(%)
Mediana SLP
(meses)
Med. SG
(meses)
22,0
6,0
24,0
20,0
6,0
22,0
CMF
X cont (n=107)
Robert et al. 2009
XA (n=409)
X (n=206)
23,6
6,2
21,2
Kaufmann et al. 2009
X (n=165)
–
26,0
7,2*
19,0
X 1250 (n=30)
X 1000 (n=43)
–
36,7
34,9
3,9*
4,1*
10,0
16,0
Bajetta et al. 2005
*TPP; X = capecitabina; A = bevacizumabe
Significante benefício de sobrevida com 1ª linha
capecitabina vs CMF clássica:* resultados de fase III
1.0
Capecitabina
Intermitente 1.000mg/m2 b.i.d
Contínuo 650mg/m2 b.i.d
CMF
18
Proportion alive
0.8
Mediana HR
IC 95% Valor p
22
0,72 0,55–0,94 0,02
Gennari et al, ASCO 2010 abstract 1023
0.6
Meta-análise de duração mais longa e mais curta de 1ª linha de quimioterapia:
11 estudos; n >2000
SLP HR 0,66; p<0,001
0.4
SG HR 0,92; p=0,046
0.2
18
22
0
0
6
12
18
*Em pacientes inadequadas a quimioterapia mais intensiva
HR = hazard ratio (razão de risco)
24
Meses
30
36
42
48
Stockler, et al. J Clin Oncol 2007
Zielinski, et al. Ann Oncol 2010
Alta atividade clínica de monoterapia de 1ª linha
com capecitabina*: estudo de fase II MoniCa
n=161
Mediana TPP, meses (IC 95%)
7,3 (6,2–8,3)
Resposta, %
RC
8,1
RP
18,0
DE
37,9
Taxa de benefício clínico (RC+RP+DE), %
Mediana SG, meses (IC 95%)
*Capecitabina 1.000mg/m2 b.i.d.
RC = resposta completa; RP = resposta parcial; DE = doença estável
64,0
17,0 (13,9–20,2)
Kaufmann, et al. Eur J Cancer Suppls 2009
Estudo randomizado fase III PELICAN: 1ª linha PLD
vs capecitabina no CMM
PLD
50mg/m2 (n=105)
Capecitabina
1.250mg/m2 bid (n=105)
Valor p
Mediana TPP, meses*
6,2
7,1
0,31
TRG, %
22,9
24,4
0,86
Mediana SG, meses
Segurança
22,4
29,4
0,44
Grau 3/4 diarreia, %
0
12
0,0002
Grau 3/4 TEs, %
2
10
0,0333
HFS, %
36
25
0,1352
Eventos cardíacos, %
9
12
0,4999
Eficácia
● Obs.: PLD foi comparado com capecitabina 1.250mg/m2 bid ao invés de capecitabina
1.000mg/m2 bid
*Desfecho primário do estudo; TEs = eventos tromboembólicos
Al-Batran S, et al. ASCO 2010 (Abst 1022)
A nova era dos anti-angiogênicos aumenta os benefícios
para pacientes com CMM HER2-negativo
● E2100/AVADO:
SLP e TRG significantemente maiores com
bevacizumabe-taxano vs taxano1,2
● RIBBON-1:
SLP e TRG significantemente maiores com
1ª. linha capecitabina-bevacizumabe vs
capecitabina-placebo3
● SOLTI-0701:
SLP significantemente prolongada com
capecitabina-sorafenibe vs capecitabina no
CMM pré-tratado4
● RIBBON-2:
significante benefício de SLP com 2ª linha de
bevacizumabe-quimio vs quimio5
1Klencke
3Robert,
et al. 2008; 2Miles et al. 2010
et al. SABCS 2009; 4Baselga, et al. SABCS 2009
5Brufsky, et al. SABCS 2009
Estudo de fase III RIBBON-1 de quimioterapia mais
bevacizumabe: construindo uma nova era na 1ª linha de
CMM
Quimioterapia à
escolha do
Investigador
• Intervalo sem doença
Capecitabina,
taxano,
ou antraciclina
• Quimioterapia
adjuvante anterior
• Número de sítios
metastáticos
capecitabina +
bevacizumabe
(n=409)
RANDOMIZAR 2:1
CMM sem tratamento
anterior (N=1.237)
Fatores de
estratificação:
• Capecitabina, taxano
ou antraciclina
capecitabina +
placebo (n=206)
taxano/antra +
bevacizumabe
(n=415)
Tratar
até
DP
2ª linha de
quimioterapia
opcional
+
bevacizumabe
taxano/antra +
placebo (n=207)
● Desfecho primário: SLP (Investigador)
● Desfechos secundários: SG; sobrevida de 1 ano; TRG; SLP (IRC); segurança
● Capecitabina (1.000mg/m2 b.i.d. x 14d); bevacizumabe (15mg/kg q3sem)
taxano = docetaxel ou paclitaxel ligado à proteína
antra = quimioterapia à base de antraciclina
IRC = comitê independente de análise; DP = doença progressiva
Robert, et al. J Clin Oncol 2009
1ª linha capecitabina mais bevacizumabe
aumenta significantemente a TRG*
60
TRG* (%)
50
†p=0,0097
40
30
35,4†
23,6
20
10
0
Doença
mensurável, n (%)
Capecitabina + placebo
161 (78,2)
Capecitabina + bevacizumabe
325 (79,5)
• Mais longa duração da resposta com capecitabina-bevacizumabe:
9,2 vs 7,2 meses (HR 0,61; p=0,033)
• TBC significantemente maior com capecitabina-bevacizumabe: 64,3% vs 47,1% (p<0,0001)
*Inclui
APENAS pacientes com doença mensurável basalmente
TBC = taxa de benefício clínico
Robert, et al. SABCS 2009
Capecitabina mais bevacizumabe significantemente
aumenta a SLP na 1ª linha de CMM
1,0
Capecitabina
+ placebo
(n=206)*
Capecitabina +
bevacizumabe
(n=409)*
5,7
8,6
0,8
SLP estimada
Pelo investigador
Mediana
0,6
HR (IC 95%)
0,69 (0,56–0,84)
p=0,0002
Pelo IRC
0,4
Mediana
6,2
HR (IC 95%)
0,68 (0,54–0,86)
p=0,0011
0,2
5,7
0
0
9,8
8,6
6
12
18
24
30
Meses
*População intenção de tratamento
IRC = comitê independente de análise
Robert, et al. J Clin Oncol 2009
Desenho do estudo TURANDOT : bevacizumabepaclitaxel vs bevacizumabe-capecitabina
CMM HER2-negativo
Sem quimioterapia anterior para
doença metastática ou
localmente recorrente
Quimio neoadjuvante/adjuvante
permitida se for completada
≥6 meses antes da
randomização
(≥12 meses se for à base
de taxano) Radioterapia
adjuvante se for completada
≥6 meses antes da
randomização
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
Ç
Ã
O
paclitaxel + bevacizumabe (q4sem)
P: 90mg/m2 d1, d8, d15
A: 10mg/kg d1, d15
capecitabina + bevacizumabe (q3sem)
X: 1,000mg/m2 b.i.d. d1–14
A: 15mg/kg d1
● Desfecho primário: SG não inferior com XA versus PA
● Desfechos secundários: TRG (critérios RECIST), SLP, tempo para resposta,
duração da resposta, TFT, segurança (CTCAE v3), QdV (EORTC QLQ-30)
● Planejado n=560
A = bevacizumabe; X = capecitabina; P = paclitaxel
Lang, et al. ASCO 2010 (Abst 1126)
TURANDOT: eventos adversos grau 3/4 em >1
pacientes em qualquer ramo de tratamento
n (%)
PA (n=87)
XA (n=80)
Pacientes com ≥1 eventos adversos
Hipersensibilidade
Diarreia
HFS (apenas grau 3)
Hiperglicemia
Artralgia
Trombose de veia profunda
Neutropenia
Neutropenia febril
Leucopenia
Hipertensão
28 (32,2)
2 (2,3)
1 (1,1)
0
2 (2,3)
0
0
12 (13,8)
3 (3,4)
2 (2,3)
0
25 (31,3)
0
7 (8,8)
5 (6,3)
0
3 (3,8)
2 (2,5)
1 (1,3)
0
0
2 (2,5)
• Alopecia de qualquer grau: 17 (19,5%) pacientes recebendo PA vs 0 com XA
• Dados provisórios de segurança consistentes com relatórios publicados; sem
Lang, et al. ASCO 2010 (Abst 1126)
problemas novos de segurança
Perfil de caso de paciente 2
● Mulher de 45 anos, apresentou-se originalmente com câncer de
mama triplo-negativo
– tumor de 2cm
– sem nódulos linfáticos positivos
● AC adjuvante de dose-densa mais paclitaxel
● 6 meses depois
– metástases para pulmão e fígado
AC = doxorrubicina + ciclofosfamida
Inibidores de PARP: visão geral de CMM triplonegativo
Contexto
n
TRG,
%
Mediana SLP, Mediana
meses
SG, meses
BSI-201 +
gencitabina/carboplatina1
1ª/2ª ou 3a
linha
61
49,0
6,9
12,2
AZD2281 (olaparibe) +
paclitaxel2
1ª/2ª linha
19
33,3
6,3 (3,5–8,9)*
5,2 (3,5–NR)†
NR
● Intensidade aceitável com olaparibe + paclitaxel não atingida por causa de
neutropenia apesar de profilaxia com G-CSF
– grau 1/2: n=5, grau 3: n=5, grau 4: n=1; NF grau 3: n=12
● 1ª linha bevacizumabe-capecitabina já provou benefício de SLP em
comparação com capecitabina-placebo no CMM triplo-negativo: mediana 6,1
vs 4,2 meses
(HR 0,72; IC 95% : 0,49–1,06)3
*G-CSF; †G-CSF
NF = neutropenia febril
1O’Shaughnessy,
et al. SABCS 2009 (Abst 3122); 2Dent, et al. ASCO 2010 (Abst 1018)
3Lindman, et al. EBCC 2010 (Abst 496)
Integrando capecitabina no CMI neoadjuvante
• Estudo de fase III ABCSG-24
– neoadjuvante TEX vs ET (n=322)
– aumento significante na taxa de pCR em favor do braço TEX:
24,3% vs 16,0% (HR 0,58; p=0,02)
pCR = resposta patológica completa
Steger, et al. ECCO-ESMO 2009
Estudos neoadjuvantes meta-análise GBG:
atualização ASCO
● 3.332 pacientes de 7 estudos, incluindo GeparTrio contendo capecitabina e
GeparQuattro, e 12 braços de tratamento com parâmetros basais completos e
não confundidos pela indicação de tratamento
Os sujeitos sugerem que
● Tumores com receptor de hormônio positivo beneficiam-se mais de
tratamentos neoadjuvantes mais longos
● Tumores HER2-negativo beneficiam-se mais de doses mais altas de antraciclina
● Tumores triplo-negativos beneficiam-se de doses mais altas de curto prazo de
tratamento à base de taxano- e antraciclina
● Todos os subtipos beneficiam-se da adição de capecitabina
(Ro para pCR 1,62; p = 0,022)
Von Minckwitz, et al. ASCO 2010 (Abst 501)
Integrando capecitabina no CMI adjuvante
• Estudo de fase III FinXX
– XT adjuvante CEX vs TCEF (n=1.500)
– Redução de 34% no risco de recorrências ou óbitos com
XTCEX vs TCEF (HR 0,66; p=0,02)
Joensuu, et al. Lancet Oncol 2009
Futura diretriz do panorama de CMI: avaliação de
capecitabina em andamento em >20.000 pacientes
Linha de Trata.
Braço de teste
Braço controle
Desfecho
primário
N
adjuvante
ACx4XTx4
ACx4Tx4
SLD 5 anos
2.610
(neo)adjuvante
Ex4Xx4
Ex4CMFx4
SLD 5 anos
4.400
GEICAM
adjuvante
ETx4Xx4
ECx4Tx4
SLD 5 anos
1.382
ICE
adjuvante
Ibandronato + Xx6
Ibandronato
SLE
1.500
GAIN
adjuvante
ECx4XPx4
Ex3Px3Cx3
SLE
3.130
MINDACT
adjuvante
XTx6
Antraciclina x6
SLD 5 anos
6.600
CIBOMA (TNBC)
adjuvante
AC / FEC / ATXx8
AC / FEC / AT
SLD 5 anos
900
NSABP-B40
neoadjuvante
XTx4ACx4
(todos +/-Avastin)
Tx4ACx4
GTx4ACx4
(todos +/-Avastin)
pCR
1.200
JBCRG (Toi)
adjuvante
Xx8±
hormônio tx
Observação±
hormônio tx
SLD
900
Estudo
US Oncology
TACT2