Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2014 99: F99-F104
originally published online December 6, 2013
Apresentação: R2 Ped Fábio Antonio de Andrade
Coordenação: Paulo R. Margotto
Brasilia, 28 de fevereiro de 2015
Hospital Regional da Asa Sul/Hospital MaternoInfantil de Brasília
HRAS/HMIB – SES DF
www.paulomargotto.com.br
O que já se sabe sobre o tema:
- Ensaios de tratamento da persistência
do canal arterial em populações não
selecionadas falharam para mostrar
benefícios.
-Indometacina profilática precoce reduz
hemorragia peri / intraventricular mas
não melhora resultado do
desenvolvimento neurológico.
http://www.spitalulmonza.ro/cardiac-center/chirurgiecardiovasculara-pediatrica/canal-arterial-permeabil
Introdução

O tratamento precoce ou profilático da persistência do canal arterial (PCA) demonstrou uma
redução na taxa de hemorragia peri / intraventricular (HPIV) e hemorragia pulmonar (HP) e
também em menor taxa de necessidade cirúrgica para o fechamento1-4.

Apesar destes benefícios claros a curto prazo, isto não se traduziu em melhores resultados de
sobrevida3 e a prática não tem sido amplamente adotada.

O médicos não parecem dispostos a aceitar a exposição de crianças a um tratamento aonde
alguns terão grandes benefícios5 e outros terão problemas como: insuficiência renal63, lesões no
trato gastrointestinal7, retenção de líquido e risco de displasia broncopulmonar e transitório menor
fluxo cerebra8.

O fechamento do canal arterial em bebes prematuros é muito variável e naqueles que não ocorrem
o fechamento adequado tem maior risco de hemorragia per/ intraventricular e hemorragia
pulmonar e será necessário tratamento posterior para ao PCA9-11.

A hipótese do trabalho é que o tratamento precoce da PCA , a partir do diagnóstico por ultrassom
em bebes nascidos antes de 29 semanas resultaria numa reducão de mortalidade e de alteração
dos achados no ultrassom transfontanelar e também de menor necessidade de intervenção
médica ou cirurgica com menores efeitos adversos.
Metodologia
 Um estudo multicêntrico, duplo-cego, caso controle, randomizado, controlado
foi realizado em recém-nascidos (RN).
 População: RN < 29 semanas nascidos entre janeiro de 2007 e dezembro de
2010. Os bebês foram recrutados a partir de três unidades de terapia intensiva
neonatal australianas.
 Crianças elegíveis : aquelas nascidas ou transferidos para um dos Hospitais
participantes e capaz de ter uma triagem inicial cardíaca e ultrassom
craniano antes de 12 h de idade.
 Critérios de exclusão: Os bebês com HPIV grau 2-4 , HP, se fossem
clinicamente instável, se tivessem uma anomalia congênita significativa, se
houvesse doença cardíaca ou se tinham contra-indicações para tratamento com
indometacina, tais como trombocitopenia (<50 000 / mm3), o aumento da
creatinina (> 120 mmol / L:>2,6mg/dL) ou restrição do crescimento grave
(<percentil 3) com Dopper da arteria umbilical anormal.
Metodologia
 O tamanho da amostra foi calculada por resultado
simples da amostragem de RN que foram a óbito ou
com alterações no exame de ultrassom transfontanelar,
cuja incidência foi de 21%. Para chegar a uma incidencia
de 10% foi preciso recrutar 170 RNs em cada braço do
trabalho. Em dezembro de 2010, quando havia sido
recrutado 164 e randomizado 92, a venda de
indometacina foi suspensa no mercado australiano.
 Na Figura 1, os procedimentos do estudo DETECT
(Ductal Echocardiographic Targeting and Early Closure
Trial)
 Foi realizado um ecocardiograma com 3 a 12 horas de


vida e estabelecido se havia defeitos estruturais, medida da
PCA e estabelecido direção do fluxo do shunt.
A PCA foi classificada em pequena e grande de acordo com
estudos anteriores. Os classificados como grande foram
randomizado e classificados conforme idade gestacional
(23-24, 25-26 e 27-28 semanas)
Diâmetros usados: entre 3-5 horas: >1.8 mm; entre 6-8
horas: > 1.6mm e entre 9-12: > 1,3 mm .
Seringas contendo a droga em estudo e placebo com
solução salina foram preparados na farmácia.
Dose de indometacina usada: 1 dose de ataque de 0.2
mg/kg e após outras duas doses, com 24 horas de intervalo
de 0.1 mg/kg.
14


 O tratamento só se tornou aberto nas primeiras 72 horas se:
- Hemorragia pulmonar ( definida como secreções pulmonares
sanguinolentas com uma alteração no padrão respiratório e no
raio x de tórax, na presença de shunt esquerda – direita no
ecocardiograma).
- Hipotensao (pressão arterial média <diadem gestacional) severa
e persistente (>30 min), não responsiva a drogas vasoativas e com
ecocardiograma com shunt esquerda - direita).
O tratamento so se tornou aberto com mais de 72 horas se:
- Ecocardiograma com evidência de PCA hemodinamicamente
significativa: > 1.5 mm.
- Presença de sopro sistólico típico de PCA.
- Evidencia documentada de efeitos clínicos como: agravamento
parâmetros ventilatórios (mais de 10% de mudança na FiO2 ou
necessidade de ventilação mecânica com pressão positiva
continua (CPAP), cardiomegalia e edema pulmonar na
radiografia de tórax, ou hipotensão resistente (persistindo
pressão arterial média <idade gestacional para 4 h de tratamento
com drogas vasoativas).
 O tratamento cirúrgico foi permitido naqueles RN com





persistência de ventilação mecânica ou insuficiência cardíaca
congestiva.
Uso da droga do estudo foi cessada se houvesse complicações
relacionadas a ela
O desfecho primário foi combinado por morte e / ou
ultrassom craniano anormal no momento da alta do
Berçário.
Os desfechos secundários: HPIV, efeitos secundários de
indometacina; insuficiência renal (creatinina elevada> 150
mmol / L, oligúria <1,0 ml / kg / h durante > 12 h durante o
tratamento), hemorragia gastrointestinal, perfuração
intestinal espontânea, enterocolite necrosante
Os dados foram analizados usando o IBM SPSS Statistics
software (IBM Corporation, Chicago)
As variáveis contínuas foram comparadas pelo teste t de Student
ou Mann-Whitney U (para variáveis assimétricas). As variáveis
categóricas foram analisadas usando o quiquadrado ou o teste
exato de Fishers. A significância estatística dos resultados
primários foi tomada no valor de p <0,05.
Resultados
 Durante o período do estudo, 393 bebês nasceram com
menos de 29 semanas nos hospitais participantes. Destes,
houve 103 RN que não participaram do estudo por recusa
dos pais, 8 recusas clínicas e 85 crianças foram excluídas
por motivos de fatores de exclusão; 164 bebês fizeram
ecocardiograma dos quais 94 (57%) foram classificados
como tendo um PCA grande e 70 um pequeno PCA ou
fechado. Não houve significância estatística entre menor
idade gestacional e maior PCA.
 Dos recém-nascidos com grande PCA, 44 receberam a
indometacina e 48 placebo (Figura 2). Todos os recémnascidos receberam a terapia , mas 2 no grupo de
indometacina e 4 no grupo placebo não receberam as 3
doses, devido à morte ou contra-indicações
Figure 2 CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) diagram of the DETECT study. CHD, congenital heart disease; PPHN, persistent
pulmonary hypertension; IUGR, intrauterine growth restriction.
Resultados
 Na Tabela 1 as características dos dois grupos
estudados. Não houve diferenças significantes entre os
grupos. A média de entrada no estudo foi de 9 horas.
Resultados
 Não houve diferença entre os dois grupos quanto ao
resultado primário (morte e/ou ultrassom anormal
(HPIV graus ≥2, segundo Papile ou leucomalácia
cística (18% no grupo da indometacina versos 19% no
grupo placebo).
 Sem diferenças nos componente indivuais
 Sem diferenças quando analisado para os grupos de
idades gestacionais.
 Algumas crianças tiveram mais do que um resultado
(Tabela 2)
Resultados
 A Tabela 3 mostra os resultados secundários.
 Houve redução significativa da hemorragia pulmonar
antes de 72 horas no grupo tratado (p=0,004), com um
número necessário para tratamento de 5,4 para prevenir
uma hemorragia pulmonar.
 No entanto, para o inteiro grupo, não houve diferença na
ocorrência de hemorragia pulmonar entre os dois grupos (9% no
tratado versos 23% no placebo-P-0,07).
 Houve significantemente mais RN necessitando de tratamento
aberto (open –label) no grupo placebo (20% x 40%-p=0,04),
ocorrendo mais precocemento no grupo placebo (5 dias versos 13
dias)
Resultados
 Quando foram os resultados secundários estratificados
pela idade gestacional, claramente foi observado que
os RN de 28 semanas tiveram menos efeitos adversos,
mas o número foi muito pequeno para avaliar a
significância
Discussão
 O presente estudo demonstra a viabilidade do ultrasom cardíaco precoce no
manuseio do canal arterial.
 Foram selecionados um grupo de alto risco com base no tamanho do canal
arterial nas primeiras 12 horas de vida e os bebê foram randomizados para
receber ou indometacina ou placebo.
 A realização de ecocardiograma precoce, visando tratamento, não teve efeito
sobre o desfecho de morte e alteração da ultrassonografia transfontanelar,
porém a não disposição da droga no mercado pode ter tido algum efeito sobre o
estudo, por ter sido encerrado mais cedo.
 Houve redução significativa de hemorragia pulmonar após uso de
indometacina, assim como menor necessidade de tratamento médico
posteriomente (nas primeiras 72 horas)
(A alta taxa de hemorragia pulmonar ocorrida neste estudo (11,7%) foi
consistente com outros estudos1,3.)
 Não resultou em efeitos gastrointestinais ou renais adversos.
 Sem diferenças entre os dois grupos quanto à ocorrência de displasia
broncopulmonar (dependência de oxigênio na 36ª semana de idade
gestacional) e retinopatia da prematuridade
Discussão
 Se e quando tratar a PCA permanecem controversos16.
 Estratégias variam de um manuseio agressivo17 a uma abordagem
mais conservadora, com alguns sugerindo que a PCA não se
associa com resultados adversos18.
 Uma abordagem conservadora limitaria os efeitos colaterais do
uso de fármacos antinflamatórios não esteroidais (AINES) 19,
mas pode colocar a criança em risco de complicações como
hemorragia pulmonar, doença pulmonar crônica e perturbações
do fluxo sanguíneo cerebral e raramente, insuficiência
cardíaca11,20.
 Muitos destes riscos ocorrem precocemente na primeira 24
horas20.
Discussão
 O uso profilático de indometacina reduz a incidência de um PCA




sintomático e HPIV grave1.
No entanto, no ensaio TIPP (Trial of Indomethacim Prophylaxis in
Preterm ) com o uso profilático de indometacina não levou a melhora
do resultado neurocomportalmental3.
Uma possível explicação para esse achado paradoxal é que o efeito o uso
da indometacina precoce depende de presença e tamanho do canal
arterial.
Em crianças com uma grande PCA auxilia no seu fechamento
e reduz os efeitos adversos.
Em contraste, os RN em uso de AINEs sem uma PCA significativa pode
sofrer efeitos adversos , como uma redução do fluxo cerebral21,
mudanças na complacência pulmonar e desenvolvimento de doença
pulmonar crônica, que por si só, representam marcadores de um
deficiente neurodesenvolvimento.
Discussão
 Oitenta e nove por cento das crianças com uma grande PCA definida
pelo diâmetro pelo Doppler colorido com 6 h de idade receberam
treatmento para o fechamento11,13.
 Não há nenhuma evidência que adiar a terapia com AINEs até que uma PCA
se torne clinicamente sintomática (3-7 dias) seja benéfico e após um período
de hipoperfusão de órgãos devido a PCA, aumentaria os riscos de perfuração
intestinal e efeitos adversos renais devido ao seu uso.
 Os ensaios com indometacina profilática demonstraram que o
tratamento precoce com AINE resulta na melhoria da eficácia, mas
sem aumento do risco de eventos adversos1,3,5.
 O utilidade de se fazer um ultrassom cardíaco
precoce23 para definir uma PCA grande ou pequena
também foi avaliada.
.
 RN que tiveram um grande PCA, não tratada (grupo
placebo) tiveram uma maior chance de resultado adverso
incluindo hemorragia pulmonar. Em contraste, lactentes
julgados com um pequeno PCA no ecocárdio das primeiras
12 h teve uma chance de 80% de fechamento espontâneo,
tornando este um rastreio clinicamente útil24.
 A principal limitação deste estudo foi a dificuldade de
demonstrar um efeito primário do estudo, depois do
encerramento precoce do mesmo. O número de recusa
clinica e por parte dos pais mostram as incertezas nessas
área. Isto pode ter dado um resultado tendencioso no
grupo a ser inscrito, embora as características basais dos
bebês randomizados sejam semelhantes à população
berçário.
 Devido ao grandes número necessários para avaliar um
desfecho primário de neurodesenvolvimento em 2 anos, foi
escolhido um resultado intermediário combinando
resultado de morte / ultrassom craniano anormal. É
intenção do trabalho de seguir a coorte até a idade de 3
anos e relatar o resultado do desenvolvimento neurológico.
Concluindo…
 O tratamento precoce segmentado por um ecocárdio
de uma PCA grande é viável e segura. Há alguma
evidência de proteção de hemorragia pulmonar e
demonstrou uma redução na necessidade subsequente
de tratamento médico mais tarde.
 Um ensaio clínico maior desta estratégia será
necessário para demonstrar a eficácia de atuação a
curto prazo, incluindo a morte e lesão cerebral. Tal
ensaio deve ter poder para um seguimento de
neurodesenvolvimento como resultado primário.
O que este estudo acrescenta
 É possível identificar lactentes com uma grande
persistência do canal arterial (PCA) logo depois do nascimento com o
ultrassom como alvo de tratamento
 O tratamento com indometacina de uma grande PCA antes de
12 h de idade reduziu a hemorragia pulmonar e o subsequente
tratamento sintomático sem efeitos adversos.
 Ultrassom cardíaco precoce como alvo de tratamento não teve efeito no
resultado primário que foi morte ou ultrassom craniano anormal neste
estudo (não teve poder para esta avaliação)
O que ficam são as lembranças de uma
família que se escolheu…
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R.
Margotto.
Consultem também! Estudando juntos!
Aqui e Agora
:: PCA no prematuro: fechar ou aguardar? (22o Congresso Brasileiro
de Perinatologia, 19 a 22/11/2014, Brasília)
Autor(es): Eduardo Bancalari (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto
 É um dilema fechar ou deixar o canal arterial aberto. Ainda não se sabe
como fazer com o canal arterial ao nascer (o canal arterial é uma
questão de desenvolvimento). Devido a várias controvérsias na melhor
abordagem da PCA na literatura, a Equipe do Dr. Bancalari realizou
estudo com RN com peso de 500 a 1250g com PCA não
hemodinamicamente significativa, randomizando um grupo para o
tratamento precoce e outro, mais tardiamente. Surpreendentemente,
houve mais displasia broncopulmonar no grupo de tratamento precoce,
não havendo diferenças entre os grupos quanto à ocorrência de
hemorragia pulmonar, mortalidade, hemorragia intraventricular e
óbito. Além do mais a taxa de fechamento espontâneo neste estudo foi
de 49%. Estes resultados provocaram mudanças radicais na Equipe
quanto á abordagem da PCA (passaram a ser mais conservadores,
tratando aqueles canais arteriais com evidências hemodinâmicas
significativas). Assim, houve uma redução de 55% do tratamento da
PCA (versos 92% antes).
Evolução natural da persistência do canal arterial nos pré-termos extremos
Autor(es): Audrey Rolland, Shivani Shankar-Aguilera, Douty Diomandé, Véronique ZupanSimunek and Pascal Boileau. Apresentação: Ana Lamounier e Blenda Baião, Márcia
Pimentel de Castro,Paulo R. Margotto
 Sem qualquer tratamento específico voltado para fechar o canal
arterial, foi observada uma taxa de fechamento espontâneo de
73% nestes recém-nascidos com idade gestacional <28 semanas
(60% nas crianças com 24-25 semanas;80% nas crianças com 2627 semanas), não havendo, inclusive diferença de fechamento
espontâneo nos canais com ou sem significância hemodinâmica!
Segundo Martin Ward Platt (nos links), este estudo desafia a
sabedoria sobre a conveniência ou necessidade de tentar
alcançar o fechamento do canal arterial patente e deve fazer os
profissionais refletir sobre suas estratégias e pesquisadores a
considerar a concepção do estudo randomizado que ainda nunca
foi feito.
Canal arterial patente:da fisiologia ao tratamento
Autor(es): Martin Kluckow (Austrália). Realizado por Paulo R. Margotto
 A literatura nos tem recheado de informações (controversas) a respeito da melhor conduta na
persistência do canal arterial (PCA), a começar pela definição do que é uma PCA
hemodinamicamente significativa (PCAhs). A combinação de dados clínicos (dificuldade de
desmame de suporte ventilatório, hipotensão arterial refratária, sinais de insuficiência
respiratória) e com os dados ecocardiográficos fluxo reverso na aorta descendente ao nível do
diafragma e padrão de shunt pulsátil, medidas do volume ventricular esquerdo e da pressão de
enchimento, diâmetro do canal arterial - um diâmetro acima de 2,2mm no terceiro dia de vida,
associado a sinais clínicos prediz ausência de fechamento espontâneo, segundo estudo de
Afiune et al ([Echocardiographic post-neonatal progress of preterm neonates with patent
ductus arteriosus]. Afiune JY, Singer JM, Leone CR. J Pediatr (Rio J). 2005 Nov-Dec;81(6):45460. Portuguese.Artigo Integral) tem sido usado em 66% dos ensaios clínicos avaliados para
esta definição. Estamos na fase do desenho de estudo prospectivo envolvendo recém-nascidos
abaixo de 30 semanas de idade gestacional que apresentam escape diastólico cerebral detectado
na ultrassonografia transfontanela Doppler, com o objetivo de detectar se há associação entre
dados clínicos e ecocardiográficos de PCAhs com este achado. Outros autores utilizam
somente sinais clínicos, como a presença de hemorragia pulmonar (secreção sanguinolenta
persistente no tubo endotraqueal) isoladamente ou sinais de PCA com cardiomegalia e edema
pulmonar evidenciado ao Rx de tórax com um dos seguintes: hipotensão necessitando de
vasopressor numa dose acima de 10ug/kg/min ou insuficiência respiratória não identificada
por outra causa que não a PCA, com parâmetros elevados no respirador).
 Na avaliação do tratamento levar em consideração a idade
gestacional (75% das PCA na idade gestacional >29 semanas
fecham espontaneamente). Na avaliação do tratamento
profilático, levar em consideração, no seu Serviço, a presença de
cardiologista, as incidências de hemorragia intraventricular
severa e hemorragia pulmonar (em estudo recentemente
publicado, a incidência destas duas morbidades foi,
respectivamente de 32,2% e 20% (grupo de 25 semanas27sem6dias), 20,9% e 11,1% (28 semanas a 29sem6dias) e 7,3% e
1,3% (30semanas a 31sem6dias). A PCA ocorreu em 44%,20% e
19,8%, respectivamente em cada grupo de diadem gestacional
(Survival and morbidity of premature babies with less than 32
weeks of gestation in the central region of Brazil]. de Castro MP,
Rugolo LM, Margotto PR. Rev Bras Ginecol Obstet. 2012
May;34(5):235-42. Português). Artigo Integral
 Como se refere o Dr. Martin Kluckow, seria simplicista demais dizer para tratar




todos ou não tratar ninguém. Aceitar a hipótese nula implica que não seja
necessário o fechamento de todas as PCA, principalmente em RN > 1000g, além da
falta de benefício do fechamento profilático, à luz das evidências.
A medicina tornar-se uma arte quando a exercemos combinando a evidência com a
experiência; não podemos deixar nossas práticas serem tiranizadas somente com a
evidência, pois muitas vezes a “ausência de evidência não é a evidência da ausência”.
Nos RN com PCA hemodinamicamente significativa (sinais clínico =
ecocardiográficos), principalmente nos RN <1000g nos primeiros dias de
vida em suporte ventilatório a opção pelo seu fechamento farmacológico (e não
cirúrgico!) pode resultar em diminuição de repercussões adversas.
A opção pelo ibuprofeno oral advém da dificuldade de se obter ibuprofeno venoso
no nosso meio, associado com evidências de melhor benefício do oral sobre o
venoso, inclusive em recém-nascidos pré-termos extremos, além de não expor estes
RN ao risco de hipertensão pulmonar ocasionada pelo ibuprofeno venoso, inclusive
o ibuprofeno lisina. Também não dispomos de indometacina endovenosa
Devemos lembrar sempre: Na UTI, identificar subgrupos de neonatos com maior
risco para resultados adversos (e nestes, somente nestes atuar!)
Esta é a orientação que temos seguido na abordagem da persistência do canal
arterial no nosso Serviço.
Morbimortalidade nos recém-nascidos pré-termos com persistência do canal
arterial no dia 3
Autor(es): Anna Sellmer, Jesper Vandborg Bjerre, Michael Rahbek Schmidt et al.
Apresentação:Cláudio Rodrigues Júnior,Danilo Lima Souza, Paulo Heitor Godoi, Fernando
S. Goulart, Paulo R. Margotto
 A presença de uma PCA no 3º dia de vida é
associada ao aumento da mortalidade e
severa morbidade em recém-nascidos
<28 semanas de gestação.
▸ Em recém-nascidos < 28 semanas de gestação uma
PCA com diâmetro ≥ 1,5 milímetros no 3º dia de vida está
associada com maiores chances de hemorragia
intraventricular, displasia broncopulmonar e
mortalidade ou morbidade grave
 Entre as limitações:O diâmetro da PCA está sujeito a erros
de medição e variabilidade inter-observadores.
Portanto...
 O presente estudo de Kluckow et al é um dos primeiros estudos que demonstram
que a precocidade da realização do ecocárdio nos recém-nascidos (RN) pré-termos
extremos (<29semanas) entre 3 e 12 horas constitui um preditor importante para a
decisão do seu fechamento, quando o canal é grande (hemodinamicamente
significativo>1,5mm), diminuindo a ocorrência da hemorragia pulmonar nas
primeiras 72 horas, conclusão obtida após a randomizaram para um grupo com
canal grande para fechamento precoce e outro, expectante (com um número
necessário para tratamento de 5,4 para prevenir uma hemorragia pulmonar),
mostrando assim a viabilidade do ultrassom cardíaco precoce para este grupo de
bebês. O estudo foi encerrado precocemente devido a suspensão do uso de
indometacina no Hospital de estudo, dificultando a demonstração do efeito na
diminuição da mortalidade e/ou alteração ao ultrassom na população estudada,
tornando assim o estudo sem poder para esta avaliação
No entanto, continuamos repetindo: priorizar os RN de risco,
combinando os achados ecocardiográficos com os clínicos na
decisão do fechamento do canal arterial.
OBRIGADO!
Drs.Fábio de Antônio de Andrade e Paulo R. Margotto