BIO0230 GENÉTICA E EVOLUÇÃO
CIÊNCIAS BIOMÉDICAS 2015
Mutações
Ganho e perda de função
Esquema adaptado do livro Genética Médica 6ª Ed pag. 159
GANHO DE FUNÇÃO
As mutações de ganho de função ocorrem quando um ou mais alelos são
modificados, geralmente por um alelo dominante. Nestas mutações os genes passam a
expressar uma ou mais proteínas em excesso, que é um fenômeno chamado de
hipermorfismo. No caso destes genes expressarem uma ou mais proteínas inteiramente
novas, o fênomeno é denominado neomorfismo.
Exemplo de Ganho de função hipermorfica :
Doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 1 A
Doença de Charcot- Marie-Tooth tipo 1A
A doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 1 A é uma neuropatia periférica
hereditária frequente (1/2500) causada por uma mutação que aumenta a produção de
uma proteína normal (mutação hipermorfica) . Tal aumento é causado pela duplicação
do gene que codifica a proteína 22 da mielina periférica (PMP22) no cromossomo 17. A
superexpressão desse gene causa anormalidade na estrutura e na função da bainha de
mielina, principal envoltório das células nervosas que levam a informação aos musculos e
orgãos sensoriais periféricos .
A CMT apresenta várias formas de transmissão, podendo ser autossômica
dominante ( CMT1A), autossômica recessiva (CMT4) ou ligada ao X (CMTX). A doença
apresenta penetrância quase completa e não apresenta cura. O tratamento consiste em
fisioterapia, uso de calçados ortopédicos e orteses, e cirurgias de correção.
Figura 1 – Duplicação do gene PMP22 em 17p12
Figura 2
Figura 3- Doenças e seus respectivos locais nos cromossomos. A seta indica o cromossomo 17
onde ocorre a duplicação do gene PMP22 causador da doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A
Figura 4-
TRANSMISSÃO AUTOSSÔMICA DOMINANTE
Devido a CMT1A ser
autossômica dominante a chance
de se ter filhos afetados é de 50%
Figura 5
50%
CARACTERÍSTICAS
-Pés deformados ( dedos em martelo)
-Perda da sensibilidade (dor e temperatura)
-Músculos da perna e das mãos enfraquecidos
-Perda de massa muscular (atrofia muscular)
-Dificuldade em segurar objetos
Figura 6– A doença é caracterizada por enfraquecimento
muscular progressivo , debilidade e diminuição da
velocidade da condução nervosa.
PERDA DE FUNÇÃO
As mutações de perda de função ocorrem quando um ou mais alelos são
modificados, ocasionando uma escassa ou nula produção de proteínas. Estas mutações
podem ocorrer em alelos recessivos ou dominantes. No entanto, é mais relacionada aos
alelos recessivos.
1) Recessiva
Na mutação por perda de função recessiva os alelos deverão ser expressos em
homozigose para obter um fenótipo correspondente. Exemplo de perda de função
recessiva :
Síndrome de Bloom
2)Dominante (haploinssuficiente ou dominante negativa)
As mutações dominantes podem ser classificados em dois grupos:
haploinssuficientes ou dominantes negativas. Nas mutações haploinssuficientes o alelo
dominante mutado é incapaz de gerar o fenótipo adequadamente, portanto, pode
causar uma perda de função relacionada à uma escassez de produtos proteicos. Nas
mutações dominantes negativas o alelo dominante mutado é um inibidor de proteínas
usualmente produzidas e, logo, causa uma insuficiência dos produtos proteicos
usualmente obtidos, caracterizando a perda de função. Exemplo de perda de função
dominante :
Síndrome SOX2
SÍNDROME DE BLOOM
A síndrome de bloom é uma doença autossômica recessiva rara e ocorre
devido à uma mutação no gene BLM, responsável por instruir a produção de uma
proteína da família das RecQ helicases.
A proteína produzida através do BLM ajuda a prevenir trocas nas
cromátides irmãs (TCI) e também auxilia na estabilidade do DNA, por fazer parte
da família da helicases. Pode gerar maior número de quebras na molécula de
DNA e TCI’s.
Figura 7 – Gene BLM
Figura 8 – Troca em cromátides irmãs
Figura 9 - Cromátides irmãs normais a esquerda e cromátides irmãs de um paciente com a Sindrome de Bloom
a direita.
HEREDITÁRIA AUTOSSÔMICA RESSESSIVA
Recessiva
Comum em uniões consanguíneas
Maior probabilidade
de duplo homozigoto
A síndrome de Bloom é mais encontrada
em populações do Centro e Leste europeu,
sendo a maioria de origem judaica.
Figura 10 – hereditariedade do cromossomo afetado
CARACTERÍSTICAS
- Devido à consequente instabilidade no DNA de
uma pessoa afetada pela síndrome, é frequente
o erro em sua duplicação, podendo levar à um
tumor. Portanto, essas pessoas são mais
suscetíveis à tumores -> fotossensíveis;
- Crescimento lento;
- Imunodeficiência;
- Geralmente, ambos os sexos são inférteis;
- Microcefalia;
- Hipoplasia malar
Figura 11– Jovem afetado pela síndrome
SÍNDROME SOX2
Essa síndrome é causada por uma mutação no gene SOX2, presente no
cromossomo 3, impedindo a síntese da proteína SOX2. Essa proteína é responsável
por regular a atividade de outros genes ao se ligar à certas regiões do DNA, e sua
ausência impede a atividade de genes responsáveis pelo desenvolvimento dos olhos.
Estima-se que essa síndrome afete 1 indivíduo a cada 250,000, sendo
uma doença autossômica dominante. A maioria dos pacientes são os primeiros no
histórico familiar a apresentar essa mutação, mas há casos em que o paciente
herdou a mutação por que ela encontrava-se nos gametas de um dos pais. Esse
fenômeno se chama mosaico germinativo.
Há conhecimento de 33 mutações nesse gene que causam anoftalmia, algumas
fazem com que a proteína não seja formada, enquanto outras levam a formação da
proteína em uma forma não funcional.
Figura 12 – Localização do gene SOX2 no cromossomo 3
Figura 13 – Estrutura da proteína SOX2
CARACTERÍSTICAS
Indivíduos que apresentam essa síndrome nascem com anoftalmia ou
microftalmia, podendo ocorrer em apenas um olho ou ambos. Também podem
apresentar anomalias no cérebro, crescimento lento, desenvolvimento tardio de
habilidades motoras e dificuldade de aprendizado Na microftalmia os olhos se
desenvolvem, mas são menores do que os de um indivíduo não afetado.
Figura 14– Pacientes que apresentam microftalmia ou anoftalmia
REFERÊNCIAS
Livros e artigos:
FREITAS, M.R.G. Doença de Charcot-Marie-Tooth: estudo de 45 pacientes. Tese, Rio de Janeiro,
1993
FREITAS, M.R.G, NASCIMENTO, O.J.M, FREITAS, G.R. Doença de Charcot-Marie-Tooth:
epidemiologia, genética e fisiopatologenia. Rev Brasileira de Neurologia 1995, 31/11-21
GRIFFITHS, A. J. F. et al. Introdução à genética. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009
RESENDE, Ana Cristina Brandão et al. An. Bras. Dermatol.[online].
2007, vol.82, n.4, pp. 363-365. ISSN 1806-4841.
THOMPSON, J.; THOMPSON, M. Genética médica. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002.
Imagens :
Figura 1 http://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=Prote%C3%ADna+P0+Da+Mielina&lang=3
Figura 2- https://pt.wikipedia.org/wiki/Cromossoma_17_(humano)
Figura 3- http://www.slideserve.com/gage-pace/doen-a-de-charcot-marie-tooth-tipo-1a
Figura 4- http://www.nature.com/pr/journal/v45/n2/fig_tab/pr1999893f3.html
Figura 5- http://neuroinformacao.blogspot.com.br/2013/04/doenca-de-charcot-marie-tooth_12.html
Figura 6 -http://deubranco2.blogspot.com.br/2013/11/mais-10-doencas-raras.html
Figura 7 - http://bio.davidson.edu/Courses/Molbio/MolStudents/spring2003/Baxter/BLMgene.html
Figura 8 - http://pt.slideshare.net/medik.cz/ecology-practicals2
Figura 9 - http://atlasgeneticsoncology.org/Kprones/BLO10002.html
Figura 10 – http://liquidbio.pbworks.com/w/page/11135234/Discussion%20Board%20Archive
Figura 11- http://www.hxbenefit.com/bloom-syndrome.html
Figura 12- http://ghr.nlm.nih.gov/gene/SOX2
Figura 13 –https://en.wikipedia.org/wiki/SOX2
Figura 14- http://bjo.bmj.com/content/91/11/1471/F1.large.jpg
Outros sites :
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/PMP22
http://mutacoesgeneticas.blogs.sapo.pt/6356.html;
http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5141/tde-10072012-160237/pt-br.php;
http://ghr.nlm.nih.gov/condition/bloom-syndrome;
http://pt.slideshare.net/dsheer/genes-in-complex-neurological-disorders
https://www.ufpe.br/biolmol/Genetica-Medicina/Base_molecular_das_doencas.htm