IRC
Progressão
Hipertensão
HIPERTENSÃO ARTERIAL NA DOENÇA
RENAL CRÔNICA (DRC) - DM
Adriano Ammirati
Prof. Sergio Draibe
Universidade Federal de São Paulo
Fortaleza, Março de 2009
IRC
Progressão
Hipertensão
• Etiologia da DRC
Diabete Melito
Hipertensão Arterial
Glomerulonefrites Crônicas
Pielonefrites Crônicas
Doenças Autoimunes
Rins Policísticos; Alport
Malformações Congênitas
Anti-inflamatórios não esteróides
Necrose Cortical Bilateral
IRA Prolongada
IRC
Progressão
Hipertensão
TODAS ESSAS DOENÇAS CURSAM COM
HIPERTENSÃO ARTERIAL
IRC
Progressão
Hipertensão
Prevalência mundial da hipertensão
HA = PAD 90/ 95 ou PAS 140/ 160 ou uso de anti-hipertensivo
Alemanha 1
Finlandia1
Espanha1
Inglaterra1
Suécia1
Itália1
Japão2
Egito2
E.U.A1
Canada1
Coréia do Sul2
Taiwan2
0
1.
2.
10
20
30
Prevalência (%)
40
50
Wolf-Maier K, et al. JAMA. 2003;289:2363-2369.
Risk factor data for hypertension. WHO Collaborating Centre on Surveillance of Cardiovascular Disease Web site.
Available at: www.cvdinfobase.ca.
60
IRC
Progressão
Hipertensão
Prevalência da hipertensão: Brasil
Estudos populacionais para PA >140/90 mmHg
43,9
44,0
40
32,7
%
31,5
33,4
26,0
22,3
20
0
Araraquara
1990
S. Paulo
1990
Piracicaba
1991
V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão 2006
P.Alegre
1994
Cotia
1997
Catanduva Rio Grande
do Sul
2001
2004
IRC
Progressão
Hipertensão
Perfil Clínico-Laboratorial de Pacientes Renais
Crônicos em Tratamento Conservador
Marcelo Lemos; Alessandra Pedrosa et al
n= 811
IRC
Progressão
Hipertensão
TOTAL
HOMENS MULHERES
PACIENTES
811
494
317
IDADE
59
60
56
(anos)
±15
± 15
± 16
CL. CREAT
39
40
38
(mL/min)
± 20
± 19
± 21
IRC
Progressão
Hipertensão
60
50
40
URINA 24H
COCKCROFT
MDRD
30
20
10
0
ESTÁGIO
I
Cl. Creat ≥ 90
(mL/min)
ESTÁGIO
II
ESTÁGIO
III
ESTÁGIO
IV
60-89
30-59
15-29
ESTÁGIO
V
<15
IRC
Progressão
Hipertensão
ETIOLOGIA
DIABETE
NEFROP. HI
PERTENSIVA
TOTAL n:811
HOMENS n:494
MULHERES n:317
220
(27,1%)
120
100
(24,3%)
(31,5%)
121
64
(24,5%)
(20,2%)
185
(22,8%)
PREVALÊNCIA HIPERTENSÃO
n (%)
740
450
290
(91,2%)
(91,1%)
(91,4%)
IRC
Progressão
Hipertensão
Epidemiologia da hipertensão na DM
 Pacientes com DM I: incidência de HAS : - 5% aos 10 anos
- 33% aos 20 anos
- 70% aos 40 anos
- 15-25% naqueles c/ microalbuminuria
- 75 –85% nefropatia diabética
Pacientes com DM II
- 39% tem HAS logo ao diagnóstico da DM
- ½ tem HAS antes de microalbuminuria
Epstein, Hypertension 1992
Mogensen Diabetes Care 1991
HDS J Hypertens 1993
IRC
Progressão
Hipertensão
Patogênese da Hipertensão Arterial - DRC
- Expansão do volume Extra-celular
- Ativação Persistente do SRA-A
- Hiperatividade Simpática
- Redução de Vasodilatadores Endoteliais
(NO e Prostaciclinas)
- Níveis Elevados de Endotelina-1 ?
- Redução da Produção de Lípides Medulares ?
(Medulipina)
- Alterações Estruturais Vasculares ?
IRC
Progressão
Hipertensão
Patogênese da Hipertensão Arterial - DM
Hiperinsulinemia - Hiperinsulinemia, ou administração de insulina – HAS
- ganho de peso e efeitos da insulina : - atividade simpática
- retenção de água e sódio
Expansão de volume - insulina
- hiperglicemia- glicose filtrada - reabsorção de glicose no
túbulo proximal via cotransporte Na-gl- aumento da reabsorção de sódio
Rigidez arterial - glicosilação proteica
- doença ateromatosa
- pressão sistólica e risco mortalidade
IRC
Progressão
Hipertensão
Hipertensão no Diabetes Melito
 Diabetes Melito Tipo 1
- Com o aparecimento da lesão renal: hipertensão sódio dependente com
componente adrenégico
 Diabetes Melito tipo 2
- Resistência a Insulina / Obesidade
 Importância do SRAA tanto no DM tipo 1 quanto no DM tipo 2
- Lesão renal
IRC
Progressão
Hipertensão
Bradykinin
Inactive
Products
ALDO
IRC
Progressão
Hipertensão
Ações Vasculares Sistêmicas e Renais da Angiotensina II
-Potente Vasoconstrictor
-Retenção de Na
-Produção de Fatores de Crescimento e Citocinas
-Produção de EROS
-Disfunção Endotelial
-Remodelação e Inflamação
-Fibrose
-Trombose
Duprez DA; Journal of Hypertension 2006, 24:983–991
IRC
Progressão
Hipertensão
Ações Vasculares e Renais da Aldosterona
-Promove Retenção de Na
-Reduz Vasodilatação
-Ativa Citocinas e Prostaglandinas
-Induz Inflamação Vascular
-Estimula Remodelação Cardíaca e Vascular
Duprez DA; Journal of Hypertension 2006, 24:983–991
IRC
Progressão
Hipertensão
COMO A HIPERTENSÃO ARTERIAL PARTICIPA DA
PROGRESSÃO DAS LESÕES RENAIS ?
Condições Iniciais:
- Redução inicial de um número crítico de nefrons
- Ambiente favorável à produção de citocinas/fatores
de crescimento
IRC
Progressão
Hipertensão
Eventos Decorrentes da Redução Nefrônica e da
Hipertensão Arterial
-Vasodilatação das Arteríolas Aferentes
-Hiperfluxo Glomerular
-Transmissão da PA Sistêmica ao Capilares Glomerulares
- Hipertensão Glomerular
-Hiperfiltração de Proteínas
-Crescimento, Alteração/Ruptura Glomerular
-Produção de EROS, Citocinas e Fatores de Crescimento
-Inflamação e fibrose Glomerular (GESF)
IRC
Eventos Decorrentes da
Redução Nefrônica e da
Hipertensão Arterial
Progressão
Hipertensão
IRC
Progressão
Hipertensão
Nefropatia Diabética  Risco Cardiovascular
IRC
Progressão
Hipertensão
Metas do Tratamento da Hipertensão Arterial na DRC-DM
-Nível Ótimo da Pressão Arterial
-Redução da Progressão da DRC
-Redução dos Riscos Cardiovasculares
IRC
Progressão
Hipertensão
NKF KDOQI (2000) :STRATIFICATION OF RISK FOR PROGRESSION
OF KIDNEY DISEASE AND DEVELOPMENT OF CVD
IRC
Progressão
Hipertensão
TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO DA
HIPERTENSÃO ARTERIAL
-Redução do Peso Corporal
-Redução da Ingestão de Na
-Exercícios Regulares
-Consultas Médicas Regulares
IRC
Progressão
Hipertensão
Anti-Hipertensivos
• Inibidores/bloqueadores do SRAA
- IECA
- BRA
- Associação de IECA e BRA
- Inibidor de Renina (Aliskiren)
• Bloqueadores de Canais de Cálcio
- Dihidropiridínicos
- Não Dihidropiridínicos
• Beta-Bloqueadores
• Diuréticos
- Tiazídicos (Ccreat >35mL/min)
- Diuréticos de Alça (Furosemide)
IRC
Progressão
Hipertensão
IECA e Bloqueadores AT-I da AII
1- Reduzem Hipertensão Arterial Sistêmica
2- Reduzem Hipertensão/Hiperfiltração Glomerular
3- Reduzem a produção de Fatores de Crescimento
4- Reduzem a Proteinúria
5-Restauram Permselectividade da Membrana de
Filtração Glomerular(?)
IRC
Progressão
Hipertensão
Long-term effects of the angiotensin converting enzyme inhibitor captopril on
metabolic control in non-insulin-dependent diabetes mellitus.
AlKharouf et al
Am J Hypert 1993 May;6(5 Pt 1):337-43
- IECA :
 glicose plasma por  resposta a insulina
-130 pacientes com DM II – uso de captopril por 4 meses – Hb A1C: 8.6 p/ 6.5 %
- sem alteração na dose de insulina,diets ou composição corporal
IRC
Progressão
Hipertensão
The Effect of Angiotensin-Converting- Enzyme Inhibition on Diabetic
Nephropathy (n:409) Diabetes Tipo 1
Lewis EJ N Eng J Med 329:1456-1462, 1993
IRC
Progressão
Hipertensão
Diabetes Tipo 2
Incidence of Diabetic
Nephropathy (%)
20
Placebo
15
150 mg of
irbesartan
10
(14,9%)
(9,7)
(5,2%)
5
300 mg of
irbesartan
20
0
3
6
12
Months of Follow-up
18
22
24
Parving H et al;N Engl J Med 2001;345(12); 870-78
IRC
Progressão
Hipertensão
Risk reduction: 28%
p = 0.002
30
End-Stage renal disease
or death (%)
End-Stage renal disease (%)
Diabetes Tipo 2
P
20
L
10
Risk reduction: 20%
p = 0.010
50
40
P
30
L
20
10
0
0
0
12
24
36
48
0
12
Months of study
24
36
48
Months of study
Placebo
762
715
610
347
42
762
715
610
347
42
Losartan
751
714
625
375
69
751
714
625
375
69
Brenner et al; RENAAL Study; NEJM; (345): 861-869 20, 2001
IRC
Progressão
Hipertensão
ALISKIREN: INIBIDOR DA AÇÃO DA RENINA
ALISKIREN
IRC
Progressão
Hipertensão
Gentilie G;Vasc Health Risk Manag. 2008 October; 4(5): 971–981.
IRC
Progressão
Hipertensão
IRC
Progressão
Hipertensão
Aliskiren + Losartan DM II e Nefropatia
-Base: Losartan 100mg/d
-Estudo: Placebo X Aliskiren
-Período de Estudo: 6 meses
- Relação Albumina/Cr
relação
albumina/creatinina
-Estudo Duplo-Cego
placebo
aliskiren
-559 Pacientes DM II e Proteinúria
0
-10
-20
-2
4
8
12
16
24
semanas
Não houve diferenças na PA
Hans-Henrik Parving; N Engl J Med 2008;358:2433-46
IRC
Progressão
Hipertensão
IECA e Bloqueadores AT1-R
IRC
Progressão
Hipertensão
ONTARGET Renal Outcomes:
-25.620 pacientes – doença vascular ou DM
-Três Grupos:
- Ramipril 10 mg/d (n:8.576)
-Telmisartan 80 mg/d (n:8.542)
-Combinação das duas drogas (n:8.502)
- Seguimento: 56 meses
-Desfechos:
- primário: Diálise, Morte ou 2Xs Creatinina
- secundário: Diálise e 2Xs Creatinina
Mann JFE et al;Lancet. 2008 Aug 16;372(9638):547-53
IRC
Progressão
Hipertensão
ONTARGET Renal Outcomes:
RAMIPRIL
10 mg/d
TELMISARTAN
80 mg/d
COMBINADOS
6,4 / 4,3
7,4 / 5,0
9,8 / 6,3
DESFECHO
PRIMÁRIO
16,5%
16,7%
16,3%
ÓBITO
1.014
989
1065
DISFUNÇÃO
RENAL
10,2%
10,6%
13,5%
DIÁLISE
0,6%
0,6%
0,8%
Δ PA
6 meses mmHg
IRC
Progressão
Hipertensão
ONTARGET Renal Outcomes:
•
Sugestão do estudo:
- Não há indicação do uso combinado de IECA e BRA,
além de seu uso para tratar elevadas proteinúrias
• Considerações:
- a combinação de drogas foi efetiva na  da PA,;
- os pacientes eram vistos 2 vezes ao ano!
- houve piora da creatinina, mas o número de pacientes que entrou
em diálise crônica foi semelhante nos três grupos estudados.
IRC
Progressão
Hipertensão
Bloqueadores de Cálcio
• Dihidropiridínicos: Nifedipina, Amlodipina, etc.
- Arteríola Eferente:
Não tem canais de cálcio
Dihidropiridínicos
• Não Dihidropiridínicos: Verapamil, Diltiazen
- Ação:Promovem vasodilatação aferente e eferente
IRC
Progressão
Hipertensão
Bloqueadores de Cálcio
 Dihidropiridínicos
- ñ mostram efeitos na  Pressão intraglomerular ou na prevenção da
glomerulosclerose e albuminuria;
- combinação com IECA ou BRA leva  da PA sem afetar o efeito renoprotetor dos
bloqueadores do SRAA;
 Não Dihidropiridínicos:
- modelos animais DM tipo I :  expansão matriz mesangial,  proteinuria
- DM tipo II : efeito positivo na  proteinuria
Dworkin LD Hypertension 1996; 27:245–250
Tarnow L Diabetes Care 2000; 23:1725–1730
Bakris GLKidney Int 1996; 50:1641–1650
IRC
Progressão
Hipertensão
IRC
Progressão
Hipertensão
Beta bloqueadores
•  Atividade Simpática na doença renal esta envolvida na gênese da HAS, na
progressão da DRC e nas complicações cardíacas;
• A relação SN Simpático e progressão: modelos animais nefrectomizados –
dose ñ PA de Bbloqueadores melhoram lesões glomerulares e cardíacas
• Modelos de DRC, carvedilol  PA sistólica,  resistência vascular,  fluxo sanguíneo;
• efeitos farmacológicos distintos;
Salplachta J, Gen Physiol Biophys 2002;21: 189–195.
Jovanovic D, Clin Nephrol 2005; 63: 446–453.
IRC
Progressão
Hipertensão
Beta bloqueadores
Bakris Kidney International (2006) 70, 1905–1913
IRC
Progressão
Hipertensão
Beta bloqueadores
• Meta analise – população geral
- Efeito sobre Diversos Desfechos Cardiovasculares
- Beta-bloqueadores são inferiores aos BCCs e IECAs. São semelhante aos
diuréticos mas menos tolerados. Assim beta-bloqueadores tem efeito apenas
sub-ótimo como primeira linha de tratamento
Bradley H, J Hypertens 2006; 24: 2131-41
• Beta-bloqueadores apresentam beneficio em pacientes c/ história de IAM, ICC, taqui
cardia,cefaléia
• Efeitos adversos: ñ usar em bradicardia, bloquei 2 e 3º grau asma, DPOC, insuficiência
vascular periférica
• Carvedilol e bisprolol são agentes efetivos no tratamento de HAS e ICC
IRC
Progressão
Hipertensão
Beta bloqueadores
• Carvedilol e proteinuria
-1235 pacientes com DM II e HAS em uso de bloqueadores do SRAA
-carvedilol (n = 498) x metoprolol (n = 737) – 35 semanas
- Progressão p/ microalbuminuria frequente c/ carvedilol;
Bakris JAMA. 2004;292:2227-2236
• Cavedilol e mortalidade
Cice,JACC 2001
IRC
Progressão
Hipertensão
Diuréticos
• A retenção Hidrica é uma das maiores causas de HAS na DRDM : uso de diurético
necessário para atingir metas de PA;
• Alguns trabalhos mostram também um benefício cardiovascular com tiazídicos;
(ALLHAT- Clortalidona –  taxa de eventos cardiovasculares combinados)
ALLHAT. JAMA 288: 2981, 2002
• maior benefício: potencializar efeitos de outras medicações
IRC
Progressão
Hipertensão
Diuréticos
Selective Aldosterone Blockade with Eplerenone Reduces Albuminuria in
Patients with Type 2 Diabetes
Epstein Clin J Am Soc Nephrol 1: 940-951, 2006
• 268 pacientes c/ DM II
• placebo + enalapril ; eplerenone 50 mg + enalapril; eplerenone 100 mg + enalapril
Epstein Clin J Am Soc Nephrol. 2006 Sep;1(5):940-51
IRC
- monitorização da função renal e K com IECA ou BRA;
- efeitos benéficos dos diuréticos
- IECA + BRA – controle PA e proteinuria – monitorização
- eplerenona – redução da proteinuria x risco de  K
- Inibidor renina,
Progressão
Hipertensão