Tratamento do ducto arterioso patente com paracetamol
intravenoso em
recém-nascido de extremo baixo peso
Neonatology 2013; 103:166-169
APRESENTAÇÃO:FELIPE BOZI; MURILO MEIRELES; LIZIEUX FERNANDES
COORDENAÇÃO: PAULO R. MARGOTTO
INTERNATO PEDIATRIA – HRAS/ESCS/SES/DF
Brasília, 18 de maio de 2013
INTRODUÇÃO
 A presença do ducto arterioso é de fundamental
importância para circulação fetal
 A falha de seu fechamento está associada com significativa
morbidade
 Opções de tratamento para o fechamento do ducto
arterioso patente hemodinamicamente significativo
(hsDAP), incluem terapias medicamentosas e cirúrgicas:
 Drogas mais usadas incluem os Inibidores da COX: Indometacina
e ibuprofeno (bloqueiam a conversão do ácido aracdônico a
prostaglandina). Com o ibuprofeno: sucesso em 75 a 85%
 No entanto:
 Efeitos colaterais como: vasoconstrição periférica, hemorragia
gastrointestinal e perfurações intestinais, disfunção plaquetária,
hiperbilirrubinemia e insuficiência renal aguda
Neonatology 2013; 103:166-169
 Devido a estes efeitos, o uso do paracetamol
oral é um tratamento alternativo para o
fechamento do hsDAP
O objetivo deste estudo
Avaliar a efícácia do paracetamol intravenoso nos
pré-termos com ducto arterioso patente
hemodinamicamente significativo, que
apresentam contraindicação para a alimentação
oral ou que tenham intolerância alimentar
MÉTODOS
 Realizado na maternidade Zekai Tahir Burak (Turquia) entre
janeiro e junho 2012;
 Incluídos RN pré-termos com diagnóstico de hsDAP clínico
ou ecocardiográfico:
 Clínicos: Taquicardia persistente, precórdio ativo, “bounding
pulse”, hepatomegalia, hemorragia pulmonar ou necessidade
progressivamente maior de ventilação mecânica (VM),
cardiomegalia ou congestão pulmonar
 Ecocardiográficos: Ducto >1.5mm; Razão átrio esquerdo/raiz da
aorta >1.5 (LA:Ao ratio) e/ou shunt esquerda-direita, fluxo
diastólico final reverso na aorta.
Neonatology 2013; 103:166-169
MÉTODOS
 Pacientes foram seguidos na UTI neonatal:
 Intolerância ou contraindicação à alimentação
 IG <32semanas e diagnóstico de PDA em 48-96h após o
nascimento
 O tratamento com paracetamol IV foi iniciado a
15mg/kg/dose de 6/6horas (60mg/kg/dia) por 3 dias
seguido de avaliação ecocardiográfica em 3 dias.
 Em caso de persistência do DAP, era feito novo curso de 3 dias de
paracetamol IV
 Foram feitas dosagens de enzimas hepáticas pré e pós
tratamento assim como nível sérico de paracetamol,
dosado sempre antes da última dose diária
 Valor de referência: entre 10-30µg/ml
Neonatology 2013; 103:166-169
ESTATÍSTICA
 Feita análise usando o SPSS versão 20.0
 Teste qui-quadrado para comparação de
variáveis categóricas
 Teste Mann-Whitney U usado para varáveis
de distribuição assimétrica
Neonatology 2013; 103:166-169
RESULTADOS
 Incluídos 10 RN sendo 6 do sexo feminino (60%)
 Idade gestacional mediana 27s+4d (24-29s)
 Peso ao nascimento mediana 775g (590-990g)
 Primeiro curso de paracetamol IV feito ao sexto dia (2-15
dias)
 Mediana do diâmetro do ducto arterioso: 2mm (1.5-3)
 Mediana LA:Ao ratio 1.95 (1.6-2.2)
Características clínicas dos pacientes- Tabela 1
Neonatology 2013; 103:166-169
RESULTADOS
 Houve fechamento do hsDAP após cursos de paracetamol IV
em todos os pacientes
 70% dos casos responderam a um único curso da droga
 Nível sérico de paracetamol no 1°, 2° e 3° dias foram normais
em todos os pacientes: 7.3 (12-28); 15.5 (10-25.2); 14.7 (9-20.2)
 Níveis séricos de enzimas hepáticas foram normais em todos os
pacientes
 Não foram observados efeitos colaterais atribuídos à medicação
Neonatology 2013; 103:166-169
TABELA 1
Características clínicas, achados ecocardiográficos e morbidades na população estudada
Neonatology 2013; 103:166-169
Discussão
 AINE´s – Mecanismo de ação: facilitam o




fechamento do ducto arterioso bloqueando a
síntese de prostaglandinas;
Prostaglandin syntetase tem componentes
ciclooxigenase e peroxidase que operam em
sítios ativos distintos com diferentes atividades
catalíticas14;
A ciclooxigenase cataliza o começo da síntes de
prostanóide a partir do ácido aracdônico;
Ibuprofeno e indometacina: competem com o
ácido aracdônico pelos sítios ativos da
cicloxigenase;
A potência destas drogas é influenciada pelos
níveis endógenos de ácido aracdônico9,14.
Neonatology 2013; 103:166-169
Paracetamol e o fechamento do
ducto arterioso:
 Mecanismo de ação incerto: possivelmente por inibição da
prostaglandina sintetase (parece atuar no segmento da
peroxidase, reduzindo a concentração local de peróxido)14;
 Eficácia demonstrada em modelos animais (gestante)15;
 Relato de um caso de fechamento do ducto, intrautero,
mediante uso materno de acetaminofeno e nimesulida16.
Neonatology 2013; 103:166-169
 Hamermann et al9(Israel): Paracetamol oral em 5 pacientes
com contra-indicação para o uso de ibuprofeno
(hiperbilirrubinemia, trombocitopenia) ou falha
terapêutica; dose: 15mg/kg/dose cada 6 horas
(Ductal closure with paracetamol: a surprising new approach to patent ductus
arteriosus treatment. Hammerman C, Bin-Nun A, Markovitch E, Schimmel
MS, Kaplan M, Fink D.Consultem o artigo integral!)

.
Pediatrics. 2011 Dec;128(6):e1618-21
 Participaram do estudo: pacientes com idade gestacional
de 26-29 semanas, peso variando de 720- 1210g;
 Instituição do tratamento com paracetamol entre 3 e 35
dias após o nascimento;
 100% de sucesso com paracetamol via oral
Neonatology 2013; 103:166-169
 Oncel et al10:Série de casos:
- 8 RN prematuros;
- Idade gestacional: 23-36 s
(mediana:28,5sem))
- Peso: 630-2970g; (mediana: 995g)
- Início do tratamento com Paracetamol VO: 5
– 27 dias após o nascimento;mediana:9,5dias
- Apenas 1 (12,5%) paciente não apresentou
fechamento completo do ducto arterioso.
Neonatology 2013; 103:166-169
Paracetamol intravenoso:
 Sem estudos similares prévios na literatura;
 Paracetamol: menos efeitos colaterais gastrointestinais;
 Apesar de sucesso no fechamento do ducto arterioso em
100% dos casos o atual estudo não tem poder suficiente
para comprovar a eficácia desse tratamento;
 Se eficácia for comprovada pode tornar-se primeira opção
para o tratamento, devido ao menor risco de efeitos
colaterais;
Neonatology 2013; 103:166-169
Conclusão:
 São
necessários
Ensaios
clínicos
randomizados e prospectivos para avaliação
de sua eficácia;
 Paracetamol IV é uma alternativa válida para
o fechamento do ducto arterioso em
pacientes
com
contraindicação
ou
intolerância à medicação via oral;
Neonatology 2013; 103:166-169
Nota do Editor do site, Dr.
Paulo R. Margotto
Estudando juntos!
PODERÍAMOS USAR UMA DOSE
MENOR?
Paracetamol intravenoso para ducto arterioso
patente em crianças prematuras- uma dose
mais baixa também é eficiente.
Tekgunduz KS et al
(Divisão de Neonatologia e Cardiologia Pediátrica;Faculdade de
medicina da Universidade de Atakurk, Turquia.
Neonatology 2013;104:6–7
Apresentação:Felipe Bozi Soares; Lizieux Matos Fernandes; Murilo Meireles
Brasília, 18/5/2013
Coordenação: Paulo R. Margotto
www.paulomargotto.com.br
 O
manejo clínico diário de paciente com
prematuridade e ducto arterioso patente com
significância hemodinâmica e contraindicação no uso
de ibuprofeno oral, constitui um desafio
 Nestes casos o isso de paracetamol intravenoso (IV) é
aparentemente uma boa alternativa.
 Oncel et al usaram doses elevadas de paracetamol IV
(15mg/kg/dose -4 doses ao dia e repetido após 3 dias,
se houve falha),apesar de não haver relato de efeitos
adversos
 Os autores administraram paracetamol IV em 7
pacientes pré termo com ducto arterioso patente
hemodinamicamente significativo sem condições de
receber ibuprofeno por via oral
 O primeiro paciente foi um prematuro de 29
semanas nascido com 1045g, e com 3 dias de vida.
 Apresentava contra-indicação de uso de ibuprofeno
oral por suspeita de enterocolite necrosante.
 Iniciado o tratamento com a dose recomendada no
trabalho de Oncel et al.
 Após as primeiras 4 doses, houve aumento
significativo
das
transaminases
quando
comparadas aos valores pré-tratamento .
 Valor atingido de TGO: de 43 para 260U/l; TGP: de




11 para 80U/l;
Com a suspensão da droga com melhora dos valores
em 4 dias.
Reiniciou-se o tratamento com uma dose de
10mg/kg/dose em 3 doses ao dia.
Realizado um ecocardiograma após cada uma das 3
doses.
Se o shunt ductal desaparecesse o tratamento era
suspenso, caso contrário um novo ciclo de 3 doses se
iniciaria por no máximo 4 dias.
 Nos outros 6 pacientes foi realizado o
tratamento já com ajuste de dose.
 Todos eram pré-termos de baixo peso.
 Idade gestacional (IG): 1 paciente < 28
semanas e 5 entre 28-31 semanas.
 2 apresentavam contraindicação para o
ibuprofeno por enterocolite necrosante
comprovada, e 4 devido a suspeita desta
mesma patologia.
 Em 5 dos 6 paciente o ducto fechou com
paracetamol IV.
 1 paciente após um ciclo de 3 doses; 1 após
dois ciclos de 3 doses; 2 após 3 ciclos de 3
doses; e 1 paciente após o quarto ciclo de 3
doses.
 Controle diário dos níveis de transaminases
revelaram que as mesmas permaneceram
dentro dos limites normais durante o
tratamento.
 Estudos farmacocinéticos com administração
IV, supositório e oral mostraram que a meia
vida do paracetamol é mais longa em
prematuros. Portanto é possível ajustar a dose
ou o intervalo nestes3-6.
 O primeiro caso apresentado deve ser sempre
relembrado.
 O uso de menor dose e maior intervalo
mostrou-se eficaz e seguro
 Os resultados obtidos mostram que o
paracetamol IV pode ser usado com uma
alternativa para o tratamento de ducto
arterioso
patente
com
repercussão
hemodinâmica em prematuros nos quais o
ibuprofeno é contraindicado.
 A dose e o intervalo entre as doses devem ser
melhor avaliados.
 OBRIGADO!
Ddos Felipe Bozi Soares, Murilo Meirelles, Lizieux Matos Fernandes
ESCS!
COMO PROCEDER FRENTE A
UMA SUPERDOSAGEM DE
PARACETAMOL ?
Medication error in an extremely low birth weight infant: paracetamol overdose.
Brener P, Ballardo M, Mariani G, Ceriani Cernadas JM.
Arch Argent Pediatr. 2013 Jan-Feb;111(1):53-5.
(Artigo Integral)!
Clicar aqui!
 Os autores relataram um erro médico com o uso do paracetamol





oral. A concentração do paracetamol em gotas é 100mg/ml e é
disponível em vidro de 20ml. A dose: 15mg/kg/dose cada 6 horas
(total de 6 dose)
O Médico entendeu:100mg/20 ml ao invés de 100mg/ml
Foi prescrito 2 ml cada 6 horas ao invés de a,1 ml
O paciente (27sem; 9º dias de vida;750g) recebeu 266mg/kg (17,7
vezes mais que era para receber)
A Enfermeira perguntou antes da segunda dose se a dose não
estava alta demais e o Médico afirmou que estava correto, sem
checar a concentração
No dia seguinte a Enfermeira de plantão consultou a dose e o
Médico detectou o erro, sendo a medicação suspensa
 A concentração plasmática do paracetamol:
480µg/ml (níveis terapêuticos: ≤10µg/ml)
 O Departamento de toxicologia orientou,
como antídoto: N-acetilcisteína na dose
inicial de 100mg e então, 50mg até alcançar
17 doses, havendo significativas quedas dos
níveis plasmáticos de paracetamol
 O RN não apresentou sintomas desta alta
dosagem, saindo de alta com 38sem de idade
pós-concepção
Os autores argentinos discutem:
Os erros fazem parte da natureza humana
e geralmente estão presentes nas nossas
ações. Neste caso, são apontados os erros
 A confusão sobre concentração de droga é
comum (os médicos confiam muito na
memória, o que nunca deve ser feito)
 Ignorar uma observação da Enfermagem
 Ao prescrever droga habitualmente não
usada em pequenos pré-termos, devemos ter
a máxima cautela
QUAL É A VALIDADE (Efetividade
e Segurança) DO USO DE
PARACETAMOL NO
FECHAMENTO DO CANAL
ARTERIAL?
Paracetamol to induce ductus arteriosus closure: is it valid?
Allegaert K, Anderson B, Simons S, van Overmeire B.
Arch Dis Child. 2013 Jun;98(6):462-6
 O complexo prostaglandina H2 sintetase (PGHS) tem




dois sítios, o COX (ciclo-oginenase) e o POX
(peroxidade)
O COX converte o ácido aracdônico a PGG2 por
oxidação que é em seguida convertido a PGH2 pelo POX
A seguir o PGH2 é convertido a PGF2α, PGE2, PGI2 or
TXA2
Inibidores não seletivos da COX (indometacina,
ibuprofeno) inibem o sítio da COX e o paracetamol inibe
o sítio da POX
O paracetamol atua como um cosubstrato redutor da
conversão da PGG2 a PGH2 .
QUAL É A VALIDADE (Efetividade
e Segurança) DO USO DE
PARACETAMOL NO
FECHAMENTO DO CANAL
ARTERIAL?
Paracetamol to induce ductus arteriosus closure: is it valid?
Allegaert K, Anderson B, Simons S, van Overmeire B.
Arch Dis Child. 2013 Jun;98(6):462-6
 O complexo prostaglandina H2 sintetase (PGHS) tem




dois sítios, o COX (ciclo-oginenase) e o POX
(peroxidade)
O COX converte o ácido aracdônico a PGG2 por
oxidação que é em seguida convertido a PGH2 pelo POX
A seguir o PGH2 é convertido a PGF2α, PGE2, PGI2 or
TXA2
Inibidores não seletivos da COX (indometacina,
ibuprofeno) inibem o sítio da COX e o paracetamol inibe
o sítio da POX
O paracetamol atua como um cosubstrato redutor da
conversão da PGG2 a PGH2 .
Metabolismo do ácido araquidônico,
com especial destaque para
as interações de drogas (inibitórias) ou
compostos endógenos (estimulantes)
nas consecutivas enzimas envolvidas na via
 A ação da indometacina no fechamento do canal arterial foi




descoberto inicialmente por um efeito adverso do uso da
indometacina na prevenção do parto prematuro ( o mesmo
ocorreu com o paracetamol!).
No entanto, o paracetamol, ao contrário dos inibidores
seletivos da da COX, tem limitados efeitos nos sítios
periféricos e é uma droga com poucos efeitos
antinflamatórios e antitrombóticos
O paracetamol exerce os seus efeitos (analgesia, redução da
febre) através do sistema nervoso central
Acredita-se haver diferenças entre os tecidos periféricos e do
sistema nervoso central quanto a quantidade de PGG2
produzida
Assim, na ausência de uma redução sistêmica de
prostaglandina, recrutamento tecidual de plaquetas,
diferenças nas tensões locais de oxigênio, redução local de
prostaglandina, condições estas necessárias para o
fechamento do canal arterial, TORNA-SE NECESSÁRIO
EXPLICAR O LINK FARMACOLÓGICO POTENCIAL ENTRE
PARACETAMOL E FECHAMENTO DO CANAL ARTERIAL
 Os neonatos que receberam paracetamol (estudos
mostrados anteriormente) representam uma
população altamente selecionada com
características clínicas específicas e com alta
incidência de falha ao ibuprofeno, o que torna a
extrapolação destes resultados para os demais prétermos altamente problemática
 É desconhecida se qualquer efeito do paracetamol é
influenciado pelo uso anterior , durante ou após de
antinflamatórios não esteroidais.
Metabolismo do ácido araquidônico,
com especial destaque para
as interações de drogas (inibitórias) ou
compostos endógenos (estimulantes)
nas consecutivas enzimas envolvidas na via
 A ação da indometacina no fechamento do canal arterial foi




descoberto inicialmente por um efeito adverso do uso da
indometacina na prevenção do parto prematuro ( o mesmo
ocorreu com o paracetamol!).
No entanto, o paracetamol, ao contrário dos inibidores
seletivos da da COX, tem limitados efeitos nos sítios
periféricos e é uma droga com poucos efeitos
antinflamatórios e antitrombóticos
O paracetamol exerce os seus efeitos (analgesia, redução da
febre) através do sistema nervoso central
Acredita-se haver diferenças entre os tecidos periféricos e do
sistema nervoso central quanto a quantidade de PGG2
produzida
Assim, na ausência de uma redução sistêmica de
prostaglandina, recrutamento tecidual de plaquetas,
diferenças nas tensões locais de oxigênio, redução local de
prostaglandina, condições estas necessárias para o
fechamento do canal arterial, TORNA-SE NECESSÁRIO
EXPLICAR O LINK FARMACOLÓGICO POTENCIAL ENTRE
PARACETAMOL E FECHAMENTO DO CANAL ARTERIAL
 Os neonatos que receberam paracetamol (estudos
mostrados anteriormente) representam uma
população altamente selecionada com
características clínicas específicas e com alta
incidência de falha ao ibuprofeno, o que torna a
extrapolação destes resultados para os demais prétermos altamente problemática
 É desconhecida se qualquer efeito do paracetamol é
influenciado pelo uso anterior , durante ou após de
antinflamatórios não esteroidais.
 A dose de paracetamol utilizada nos estudos
(15mg/kg/dose de 6/6 hs60mg/kg/dia por 2-7
dias) nos prematuros extremos é duas vez
maior a dose recomendada para o RN a
termo (30mg/kg/dia-7,5mg/kg/dose de 6
horas), gerando concentrações sérica
>10mg/l usada em analgesia.
 Com estas elevadas doses, há uma
preocupação com a hepatototoxidade
 A dose de paracetamol utilizada nos estudos
(15mg/kg/dose de 6/6 hs60mg/kg/dia por 2-7
dias) nos prematuros extremos é duas vez
maior a dose recomendada para o RN a
termo (30mg/kg/dia-7,5mg/kg/dose de 6
horas), gerando concentrações sérica
>10mg/l usada em analgesia.
 Com estas elevadas doses, há uma
preocupação com a hepatototoxidade
Resumo dos estudos com o uso de paracetamol
No tratamento do canal arterial pérvio hemodianmicamente
significativo
 No momento não se tem qualquer base para sugerir
uma concentração alvo de paracetamol para o
fechamento do canal arterial (para a indometacina
sabe-se que é 3,5mg/l- 90% de fechamento do canal
arterial).
 Na avaliação do efeito do paracetamol, em futuros
estudos, necessita uma precisa definição do que é
um canal arterial hemodinamicamente significativo
(há uma variedade de sinais clínico e
ecocardiográficos na sua definição (Zonnenberg et
al, 2012)
 Tornam-se necessários estudos prospectivos,
randomizados e controlados para a avaliação da
eficácia do paracetamol em relação ao ibuprofeno
ou indometacina no fechamento do canal arterial,
antes que se torne uma prática clínica
 São necessárias avaliações hepáticas ,
hemodinâmicas, termodinâmicas e atopia
 Resultados a longo prazo tornam-se necessários,
como displasia broncopulmonar, atopia e resultados
renais
O QUE É UM CANAL ARTERIAL
HEMODIANMICAMENTE
SIGNIFICATIVO?
A definição de um ducto arterioso hemodinamicamente
significativo em ensaios randomizados e controlados, uma revisão
sistemática da literatura
Autor(es): Inge Zonnenberg , Koert de Waal. Apresentação: Kamilla
Graciano Dias; Murilo Guiotti; Pedro H. Silva de Almeida; Rodrigo Lopes
Barbosa
• Critérios clínicos para definir HSDA:
- Sinais respiratórios
- Sinais físicos
- Alterações da pressão sanguínea
- Sinais de insuficiência cardíaca congestiva (ICC)
Critérios ultrassonográficos para definir HSDA:
- Dimensões do coração esquerdo
- Shunt esquerda-direita
- Parâmetros do Doppler
- Diâmetro do ducto
População de risco (IG<30s e/ou peso ao nascer < 1500g)
Resultados
-Clínicos: muitos estudos incluíram sinais físicos (murmúrio,
precórdio hiperdinâmico, pulsos em martelo d´agua), 1/3 dos
estudos incluíram sinais respiratórios. Sinais de insuficiência
cardíaca congestiva foram frequentemente cotados
-O critério ultrassonográfico mais usado incluiu a proporção da
dimensão do átrio esquerdo/aorta (relação LA/Ao) com uma
média de ponto de corte de 1,30 (variou entre 1,15 a 1,70). A
média do ponto de corte para considerar PDA significante foi
o diâmetro ductal acima de 1,5mm (variou entre 1,5-2mm)
• Dos parâmetros do Doppler usados,o fluxo reverso em vários
vasos do corpo foi sempre classificado como shunting severo
nos estudos
Tempo para o tratamento do canal arterial e evolução
respiratória dos recém-nascidos prematuros: ensaio
randomizado, controlado e duplo cego
Autor(es): Ilene R. S. Sosenko, M. Florencia Fajardo, Nelson
Claure, and Eduardo Bancalari. Apresentação: Bruno N. César,
Bruno Oliveira, Edílson Jr, Eduardo Carvalho. Paulo R. Margotto
Definição de canal arterial pérvio (PCA)
hemodinamicamente significativo pelo Grupo do
Bancalari:
 sinais clínicos, como a presença de hemorragia
pulmonar (secreção sanguinolenta persistente no tubo
endotraqueal) isoladamente ou sinais de PCA com
cardiomegalia e edema pulmonar evidenciado ao Rx
de tórax com um dos seguintes: hipotensão
necessitando de vasopressor numa dose acima de
10ug/kg/min ou insuficiência respiratória não
identificada por outra causa que não a PCA, com
parâmetros elevados no respirador).
E...?
 Acreditamos que o paracetamol intravenoso possa vir a
constituir uma opção terapêutica em situações em que
DEVEMOS fechar o canal arterial (presença de
hemorragia pulmonar, pressão arterial de difícil controle,
altos parâmetros no ventilador), mas situações nos
impossibilita de usar o ibuprofeno oral (medicação
que habitualmente usamos) como má digestibilidade,
além de presença de trombocitopenia (<50.000/mm3),
enterocolite necrosante, insuficiência renal, hemorragia
intraventricular, hiperbilirrubinemia, uso de
corticosteróide (risco de perfuração intestinal)
 No entanto, qual dose? Certamente 60mg/kg/dia não
deve ser a escolha (30mg/kg/dia se aproxima das doses
recomendadas de paracetamol para RN a termo)
 Evidentemente são necessários mais estudos para a
definição de melhor dose (eficácia e segurança), além de
estudos controlados, randomizados comparando com o
ibuprofeno. Aguardamos!
No momento, não dispomos de paracetamol endovenoso
Saúde da Criança-Grupo D-Escola Superior de Ciências da Saúde
O ORGULHO DE SER ESCS!