Curso - Psicologia
Disciplina: Genética Humana e Evolução
Resumo Aula 6- Padrões de Herança-Complicações nos Padrões Clássicos
DOENÇAS MONOGÊNICAS
-mendelianas
-padrões de transmissão
•
Autossômica: dominante
recessiva
•
Ligadas ao X: dominante
recessiva
•
Ligadas ao Y
•
História familial
•
Heredograma
•
Cada indivíduo carrega
•
~ 10 alelos mutantes (heterozigose)
Distúrbios Monogênicos
•
São determinados por um alelo específico num único locus em um ou ambos os
membros de um par de cromossomos homólogos
Herança Monogênica
•
É o tipo de herança determinada por um único gene
HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE
1) O fenótipo aparece em todas as gerações, e toda pessoa afetada tem um genitor afetado.
2) Qualquer filho de genitor afetado tem um risco de 50% de herdar o fenótipo.
3)Familiares fenotipicamente normais não transmitem o fenótipo para seus filhos.
4)Homens e Mulheres têm a mesma probabilidade de transmitir o fenótipo aos filhos de
ambos os sexos.
Acondroplasia;
Neurofibromatose;
Doença de Huntington;
S. Marfan;
S. Ehlers Danlos
Acondroplasia
Tipo de nanismo (defeito no crescimento ósseo – matriz de colágeno) - 4p16.3: Gene FGFR3
(receptor 3 do fator de crescimento)
Incidência  1 em 10.000
•
membros curtos
•
macrocefalia
•
nariz em sela
•
tórax achatado
•
lordose lombar
•
•
Homozigoto - fenótipo mais grave
80% - mutações novas
Neurofibromatose
•
Tumores benignos múltiplos no sistema nervoso
•
NF1- cromossomo 17 (Disfunção de proteína neurofibromina)
•
NF2: cromosssomo 22 (Disfunção da proteína merlina)
•
Manchas café- com- leite
•
DI
•
Epilepsia
•
Déficit cognitivo
Doença de Huntington
•
Localização: 4p13.6; 20p13; 16q24.2
•
Gene HTT
•
Coréia
•
Demência
•
Convulsões (forma juvenil)
•
Atrofia do cerebelo
•
Perda neuronal
•
Forma juvenil mais herdada do pai
•
Síndrome de Marfan
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Localização: 15q21.1/ Gene FBN1 (fibrilina 1) - elasticidade
Doença do tecido conjuntivo
Tórax afundado ou saliente tórax em funil (pectus excavatum) ou peito de pombo
(pectus carinatum)
Pés chatos
Palato muito arqueado
Hipotonia
Articulações muito flexíveis
Problemas de aprendizado
Deslocamento do cristalino do olho em relação à sua posição normal
Miopia
Mandíbula inferior pequena (micrognatia)
Coluna vertebral curvada para um lado (escoliose)
Rosto fino e estreito
Síndrome de Ehlers Danlos
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Localização: 2q32.2 , 9q34.3 , 17q21.33
Gene COLA51, COLA52
Defeito na síntese de colágeno (tipo I, III ou V)
Baixa estatura
Hipermobilidade articular (dobrar o punho e polegar até ao antebraço).
Frouxidão ligamentar
Hipotonia muscular
Resistência à dor
Presença de cicatrizes (devido à fragilidade cutânea)
Variações de dominância
 Dominância incompleta ou semidominante: o fenótipo do heterozigoto é
intermediário aos dos dois homozigotos.
Ex.: acondroplasia – o homozigoto afetado é mais grave e morre (letal)
 Codominância:a expressão de cada alelo pode ser detectada
Ex.: grupo sanguíneo ABO (A e B: codominantes e dominantes sobre O)
 Quase-dominante: progênie de um casamento de um portador heterozigoto (Aa) de
uma doença recessiva com um homozigoto afetado (aa) → 50% afetados → imita uma
doença AD
HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA
•
•
homens = mulheres
afetados com genitores normais
•
•
•
•
•
risco - 25%
genitores freqüentemente consagüíneos
casais afetados 100% de filhos afetados
O fenótipo é encontrado tipicamente apenas na irmandade do probando e o
fenótipo salta gerações.
O risco de recorrência para cada irmão do probando é de 1 em 4
Ex: Fenilcetonúria
Hemocromatose
Albinismo
ALBINISMO
D. Tay-Sachs
Fibrose cística
•
•
pele clara e rosada, olhos azul acinzentados ou róseo-claros e cabelos
esbranquiçados
Tirosina → enzima (tirosinase) que converte a tirosina em Melanina, ocorre um
defeito nessa enzima em indivíduos albinos
HERANÇA DOMINANTE LIGADA AO X
•
•
•
•
•
•
mulheres > homens
pai afetado tem 100% de filhas afetadas e nenhum filho afetado
mãe afetada heterozigota tem 50% de filhos de ambos os sexos afetados
mãe afetada homozigota tem 100% de filhos afetados
Os homens afetados com companheiras normais não têm nenhum filho afetado
e nenhuma filha normal.
Se alguma filha não for afetada ou algum filho for afetado, a herança deve ser
autossômica.
Ex: Raquitismo Hipofosfatêmico
Incontinência pigmentar
Raquitismo hipofosfatêmico resistente à vitamina D ligado ao X
•
retardo do crescimento: ossificação anormal
•
baixa estatura
•
raquitismo grave
•
arqueamento dos membros inferiores
•
absorção renal de fosfato 
•
fenótipo + suave em mulheres
HERANÇA RECESSIVA LIGADA AO X
•
•
•
•
•
•
•
homem > mulher
Homens afetados são filhos de mulheres portadoras
Homens afetados têm 100% de filhas portadoras e nenhum filho afetado
Portadoras têm 50% de filhos afetados e 50% de filhas portadoras
Afetados são ligados por elo feminino
O gene jamais se transmite diretamente do pai para o filho, mas sim de um homem
afetado para todas as suas filhas.
As mulheres heterozigóticas geralmente não são afetadas, mas algumas expressam a
afecção com intensidade variável.
Exemplos
•
Daltonismo verde-vermelho
- genes em Xq28
•
Hemofilia
-gene do fator VIII em Xq28
•
Síndrome do X Frágil
-gene FRAXA em Xq28
•
Distrofia Muscular Duchenne
-gene em Xp21.2
Distrofia Muscular Duchene (DMD)
•
•
•
•
•
•
•
Incidência: 1 em 3.500 meninos
gene distrofina: Xp21 proteína da fibra muscular
1/3 mutações novas (deleções)
3-5 anos: fraqueza muscular, dificuldade de correr e subir escadas
progressão da doença: lordose lombar,pseudo-hipertrofia das panturrilhas
falha respiratória e cardíaca
morte na segunda década (18 anos)
Herança ligada ao Y
•
•
Genes herdados apenas pelos homens, com os pais passando para seus filhos
Ex: bordas cabeludas das orelhas (homem porcupine)
Caracteres Limitados ao Sexo:
•
•
•
•
São transmitidos autossomicamente, porém só se expressam em um sexo.
Ex: Puberdade precoce limitada ao sexo masculino (AD) → não penetrante em
mulheres heterozigotas
meninos afetados → caracteres sexuais secundárias e surto de crescimento aos 4 anos
mutação no gene do receptor de hormônio luteinizante → ativa a ação sinalizadora
dos receptores mesmo na ausência do hormônio
Caracteres Influenciados pelo Sexo:
•
•
Se expressam em ambos os sexos, mas com frequências bem diferentes
Exemplos: Hemocromatose (AR) -defeito no metabolismo do ferro e Calvície, ambos
mais comuns nos homens
Alopécia masculina: Autossômica dominante com penetrância variável
Alopécia feminina: Autossômica recessiva
COMPLICAÇÕES NOS PADRÕES GENEALÓGICOS CLÁSSICOS
• Penetrância
• Expressividade
• Pleiotropia
• Heterogeneidade genética
• Antecipação – Expansão de Trinucleótídeos
• Imprinting genômico
• Mosaicismo Germinativo
• Mosaicismo Somático
COMPLICAÇÕES NOS PADRÕES DE HERANÇA
 Penetrância reduzida: uma pessoa com um genótipo de risco não expressa o
fenótipo esperado.
 Expressividade variável: pessoas com o mesmo genótipo nem sempre expressam o
mesmo fenótipo. Forma branda ou grave da doença.
 Idade avançada de início: o fenótipo não se expressa ao nascimento mas se
manifesta mais tarde durante a vida.
 Mutação nova
 Mosaicismo
PENETRÂNCIA (P)
•
•
% de indivíduos com o gene e que manifesta a doença
Penetrância completa – NF1 (P = 100%)
•
•
Penetrância incompleta - síndrome da mão fendida (P = 70%)
Retinoblastoma (P = 90%)
Penetrância relacionada à idade
Doenças com início tardio → o fenótipo pode manifestar até o vida adulta →
penetrância relacionada à idade
Ex.: Doença de Huntington → sintomas a partir de 30 anos
→ alguns portadores do gene jamais desenvolverão os sintomas → penetrância
reduzida
EXPRESSIVIDADE VARIÁVEL
• intensidade da expressão do fenótipo da doença
• fenótipos de gravidade variável com genótipos iguais
• causas: efeitos ambientais, interação de outros genes (modificadores), tipos
diferentes de mutações (alelos diferentes)
NEUROFIBROMATOSE TIPO I
Outros exemplos de expressividade variável:
 Osteogênese imperfeita: defeito do colágeno tipo I
tipo I (AD): forma mais leve
tipo II (AR): forma mais grave (morte intra-uterina)
tipo III (AD): forma rara (não é letal)
tipo IV (AD): gravidade e características heterogêneas da doença.
 S. Marfan
Penetrancia x Expressividade
•
•
•
•
•
•
Frequência de expressão de um fenotipo é inferior a 100%;
Nem todos os indivíduos que possuem o gene exibem o defeito;
Ex: sindrome do X frágil – penetrancia de 80% dos homens;
A manifestação de um fenótipo difere em pessoas que apresentam o mesmo
genótipo;
Mesmo dentro de uma família a expressão clinica de um distúrbio pode variar;
Exs: síndrome de Marfan e distrofia miotônica
PLEIOTROPIA → um gene mutante → efeitos fenotípicos diversos
Ex:
Síndrome de Marfan:
•
•
sistema ocular: miopia e descolamento da retina
sistema esquelético:membros longos e finos, peito de pombo, escoliose,
aracnodactilia
• sistema cardiovascular: prolapso de válvula mitral
• defeito: fibras elásticas tecido conjuntivo (gene FBN-1: fibrilina 1 – 15q21)
Osteogênese imperfeita: ossos, dentes e esclerótica
HETEROGENEIDADE GENÉTICA
• Fenótipos similares, mas determinados por diferentes genótipos:
• Heterogeneidade de Lócus: único fenótipo da doença causado por mutações
em diferentes lócus em famílias diferentes
• Heterogeneidade Alélica: fenótipos aparentemente diferentes causados por
diferentes mutações alélicas no mesmo lócus
HETEROGENEIDADE DE LÓCUS
Ex: Osteogênese Imperfeita
• defeitos na formação dos ossos
• fraturas ósseas
• desenvolvimento anormal dos dentes
• escleróticas azuis
• diferentes genes (cromossomos 8 e 17) →subunidades da tripla hélice do prócolágeno
HETEROGENEIDADE DE LÓCUS
•
•
•
Surdez (S. Usher): mutações em 8 lócus diferentes- AR
Casamento de dois afetados (mutações em genes diferentes) → prole normal
(heterozigotos compostos)
S. Ehlers-Danlos: defeito da estrutura do colágeno, Formas: 10 tipos (AD, AR e XL)
HETEROGENEIDADE ALÉLICA
• Diferentes mutações alélicas no mesmo lócus: causam quadros clínicos distintos
• Anemia Falciforme: mutação no 6o. aminoácido da cadeia beta da globina
• Gene da distrofina: D. Muscular Becker
D. Muscular Duchenne
ANTECIPAÇÃO – EXPANSÃO DE TRINUCLEOTÍDEOS
• Tendência que algumas condições dominantes e variáveis têm de se tornarem mais
graves em gerações sucessivas (Mutação Dinâmica)
• Espansões instáveis de trinucleotídeos
• Número de trincas aumenta a cada geração  anomalias na expressão e no
funcionamento do gene → Antecipação
• A gravidade ou a idade de início têm correlação com o número de repetições: tende
a aumentar à medida que o gene vai sendo transmitido às novas gerações
• Mecanismo: pareamento desalinhado
• Síndrome do X Frágil (CGG)
• Distrofia Miotônica (CTG)
• Doença de Huntington (CAG)
Síndrome do Cromossomo X Frágil
• Principal causa de DI hereditária
• Frequência: 1:1250 RN masculinos
• Quadro Clínico: DI, orelhas grandes em abano, face alongada, prognatismo,
macroorquidismo, hiperatividade
•
Marcador Citogenético: fra(X)(q27.3)
•
•
•
Molecular: Gene FMR1 (Fragile X Mental Rertadation 1) – FRAXA
Expansão de trinucleotídeos CGG: região 5’ do primeiro éxon
Número de cópias de CGG: polimórfica
 -normal: 7 – 52 repetições
 -pré-mutação: 60 – 200 repetições
 -mutação completa: > 200 – 1000 repetições
Distrofia Miotônica
•
•
•
•
•
•
•
•
•
fraqueza muscular
pálpebras caídas
calvície frontal
expressividade variável
idade de início variável
congênita:transmissão materna
Mutação (CTG→3’)
5-30 repetições: normal
50-2000 : afetado
Doença de Huntington (4p16)
•
•
•
•
•
•
repetições CAG (região codificante do gene) poliglutaminas
10-26 normal
27-35 pré-mutação,
36-41 penetrância reduzida,
> 40 (média 46) afetados
idade de manifestação inversamente proporcional ao nº repetições  antecipação a
cada geração
Precoce: herança paterna
Tardia: herança materna
demência progressiva;
movimentos coréicos
Mecanismo de Formação da Expansão de Trinucleotídeos
•
PAREAMENTO DESALINHADO POR DESLIZE DAS FITAS: provoca variação na extensão
das repetições em tandem → causa inserção ou deleção na fita recém-sintetizada
IMPRINTING GENÔMICO
•
•
•
•
•
Processo em que genes específicos são
diferencialmente “marcados” durante a gametogênese parental → expressão
diferencial de alelos dependendo da origem materna ou paterna
Imprinting confirmado:
Materno: 7, 14 e 15
Paterno: 6, 11, 14 e 15
Certas características só se manifestam quando herdadas do genitor de determinado
sexo
Processo do imprinting: evento epigenético →alterações na cromatina que afeta a
expressão gênica, sem alterar a sequência de DNA→
 Forma reversível de inativação gênica
Síndrome de Prader-Willi: gene SNRPN
del(15q11q13)pat (70%)
ou dissomia materna:upd(15)mat (30%)
Baixa estatura
Mãos e pés pequenos
Obesidade severa
Polifagia
DI brando a moderado
Síndrome de Angelman: gene UBE3A
del(15q11q13)mat (70%)
ou dissomia paterna: upd(15)pat (3-5%)
Síndrome da criança feliz
DI grave
Boca grande
MOSAICISMO
• Duas ou mais linhagens celulares geneticamente diferentes: mutações pós-zigóticas
• mosaicismo somático: mutação somática clone de células mutantes → anomalia
segmentar
• Ex: Neurofibromatose segmentar tipo II
Mosaicismo Germinativo
 genitor não afetado transmitindo uma doença para os descendentes → doença
hereditária de novo
 mutação em uma célula da linhagem germinativa ou precursora → atingindo
parcela dos gametas

Ex: Osteogênese imperfeita tipo II

Hemofilias A e B

Distrofia Muscular de Duchene