Tumores Neuroendócrinos do
Pâncreas
Aspectos Atuais do Tratamento Cirúrgico
José Marcus Raso Eulálio
FM / UFRJ
2010
Tumores Neuroendócrinos
Definição
neoplasias epiteliais com diferenciação
neuroendócrina predominante
neoplasias raras, de crescimento lento
caracterizadas pela capacidade de armazenar e
secretar peptídeos e neuroaminas.
The Pathologic Classification of Neuroendocrine Tumors A Review of Nomenclature, Grading,
and Staging Systems
David S. Klimstra et al. Pancreas & Volume 39, Number 6, August 2010
NANETS Consensus Guidelines for the Diagnosis of Neuroendocrine Tumor Aaron I. Vinik et al.
Pancreas & Volume 39, Number 6, August 2010
Tumores Neuroendócrinos do
Pâncreas
Incidência : < 1 em 100.000 hab / ano
3% dos tumores pancreáticos e 19 % das lesões
pancreáticas incidentais detectadas em TC
Prognóstico geral e sobrevida a longo prazo
melhores, quando comparados aos tumores do
pâncreas exócrino
Halfdanarson TR, Rabe KG, Rubin J et al. Pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs): Incidence, prognosis and
recent trend toward improved survival. Ann Oncol 2008;19:1727–1733.
Bruzoni M, Johnston E, Sasson AR. Pancreatic incidentalomas: Clinical and pathologic spectrum. Am J Surg
2008;195:329 –332; discussion 332.
Tumores Neuroendócrinos do
Pâncreas
Características Gerais
Funcionantes x Não Funcionantes
Benígnos x Indeterminados x Malígnos
Tumores Neuroendócrinos do
Pâncreas - Associações
Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo I
80 a 100%
Doença de von Hippel Lindau
10 a 17%
Neurofibromatose Tipo I
≈ 10%
Esclerose Tuberosa
≈ 5%
Vinik A I et al. NANETS Consensus Guidelines for the Diagnosis of Neuroendocrine Tumor.
Pancreas , Volume 39, Number 6, August 2010; 713-34
O Termo Neuroendócrino
Classificação WHO - 2000
Tumor Neuroendócrino Bem Diferenciado
Carcinoma Neuroendócrino Bem Diferenciado
Carcinoma Neuroendócrino Pouco Diferenciado
"Na classificação da OMS de 2000, foi feita uma distinção entre os tumores
neuroendócrinos bem diferenciados , que mostram um comportamento benigno
ou potencial maligno incerto; os carcinomas neuroendócrinos bem diferenciados,
que são caracterizadas pelo baixo grau de malignidade , e os carcinomas
neuroendócrinos pouco diferenciados (geralmente de pequenas células) de alto
grau de malignidade.”
Solcia, E., G. Klöppel, L.H. Sobin, et al. 2000. Histological typing of endocrine tumours. 2nd Ed. WHO International
Histological Classification of Tumours. Springer. Berlin
KLÖPPEL, GÜNTER; PERREN, AUREL; HEITZ, PHILIPP U The Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Cell System
and Its Tumors: The WHO Classification - New York Academy of Sciences Volume 1014 , 2004 , pp 13-27
Classificação da Organização
Mundial de Saúde (WHO)
Tumores Neuroendócrinos do Pâncreas
WHO
2010
Neoplasia Neuroendócrina
Grau I
Neoplasia Neuroendócrina
Grau II
Carcinoma Neuroendócrino
Grau III
Klimstra D S. et al.The Pathologic Classification of Neuroendocrine Tumors A Review of Nomenclature, Grading,
and Staging Systems. Pancreas Volume 39, Number 6, August 2010; 707 – 12.
Tumores Neuroendócrinos do
Pâncreas
Ilhotas de Langerhans
3.000 células
Insulina (β - 54%)
glucagon (α – 34%)
somatostatina (δ – 10%)
VIP ( δ2 )
PP (PP)
substância P / serotonina
(enterocromafin)
Gastrina (célula G –
pâncreas fetal)
Síndromes Clínicas
Testes Bioquímicos
Testes Genéticos
Localização do Tumor
e Estadiamento
Diagnóstico Imunohistoquímico
Marcadores
Polipeptídeo Pancreático
Insulina
Gastrina
Glucagon
Serotonina
Appl Immunohistochem Mol Morphol • Volume 12, Number 3, September 2004
Análogos de Somatostatina
PETscan
68Ga-DOTA-NOC
PET/CT
Cintigrafia
111In-DTPA-Octreotide
] OctreoScan
Terapia Radioativa
90yttrium-octreotide (OctreoTher)
Controle dos sintomas
Acetato de Octreotide
Tratamento clínico
anti-neoplásico
Octreotide, Lanreotide
Insulinoma
Steffani 1974
– 1067 pacientes
Incidência - 40% H
Localização
– cabeça ; corpo ; cauda
Patologia
– único x múltiplo
– benigno x maligno
Insulinoma
Síndrome hipoglicêmica – hiperinsulinêmica
Padrão ouro – teste de jejum de 72h positivo
Medida da Glicose, Insulina, Peptídeo C
Teste de Kaplan ( provocação com cálcio )
Insulinoma - Diagnóstico
Localização Pré-operatória
Tomografia Computadorizada Multi-canais
Ressonância Magnética Nuclear
Endoscopia digestiva alta com eco-endoscopia
Cintigrafia com Octreotide marcado (Octreoscan)
PETscan com 67Ga-DOTA-DPhe1-Tyr3-octreotide
(67Ga-DOTATOC)
Arteriografia com amostragem venosa após injeção
intrarterial de cálcio
Insulinoma
TC e RMN
Insulinoma
Arteriografia e Teste de
Amostragem Venosa
com Infusão de Cálcio
Insulinoma
Tratamento Cirúrgico
Preparo pré-operatório (Diazóxido)
Tratamento Cirúrgico
Enucleação
Ressecção Segmentar do Pâncreas
Tumores Endócrinos do Pâncreas
Tática Cirúrgica
Insulinoma : Enucleação
Tática Cirúrgica
Insulinoma
Ultrassom Intra-operatório
Laparoscopic Localization and Resection of Insulinomas
Dawn E. Jaroszewski, MD; Richard T. Schlinkert, MD; Geoffrey B. Thompson, MD; Denise K. Schlinkert, RN
ARCH SURG/VOL 139, MAR 2004
Insulinoma
Ultrassom Pér-operatório
Videolaparoscópico
INSULINOMA e NEM 1
Rapid insulin assay for intraoperative confirmation of complete resection of insulinomas
Denise M. Carneiro, MD, Joe U. Levi, MD, and George L. Irvin, III, MD, Miami, Fla
(Surgery 2002;132:937-43.)
s
Insulinoma Malígno
Pouco diferenciado (Alto Grau)
– Malignidade é observada em 6 - 10%
– Suspeita de malignidade : proinsulina > 40%
(normal: 22%)
– O tratamento deve ser a ressecção
pancreática
– Taxa de recorrência em 5 anos : 63%
– Ressecção das metástases deve ser
realizada se tecnicamente posível (aumenta a
sobrevida média 1  4 anos)
Danforth DN, Gorden P, Brennan MF. Metastatic insulinsecreting carcinoma of the pancreas:
clinical course and the role of surgery. Surgery 1984; 96: 1027-37.
Gastrinoma
Síndrome de Zollinger –
Ellisson
Localização
Multiplicidade
Malignidade
Associação com Síndrome
Endócrina Múltipla
Gastrinoma
Diagnóstico
Quadro Clínico
Hipergastrinemia (> 200pg/ml)
Gastrina basal de jejum > 10 vezes o normal
PH gástrico < 2,0 ( parar inibidor de bomba de próton
sete dias antes)
Estimulação com Secretina
– 2 U/Kg
– amostras venosas após 2,5,10,20 e 30 min.
Gastrinoma - Diagnóstico
Localização Pré-operatória
Tomografia Computadorizada Multi-canais
Ressonância Magnética Nuclear
Endoscopia digestiva alta com eco-endoscopia
Cintigrafia com Octreotide marcado (Octreoscan)
PETscan com 67Ga-DOTA-DPhe1-Tyr3-octreotide
(67Ga-DOTATOC)
Arteriografia com amostragem venosa após injeção
intrarterial de secretina
Gastrinoma
Cintigrafia para receptores
de somatostatina
ANNALS OF SURGERY
Vol. 234, No. 4, 495–506
Gastrinoma – RMN, CT e Arteriografia
Gastrinoma
Ecoendoscopia
Gastrinoma
Localização intra-operatória
Palpação manual
Ultrassonografia per-operatória
Transiluminação duodenal péroperatória
Duodenotomia
LAPAROSCOPIA
TRIÂNGULO
DOS
GASTRINOMAS
Gastrinomas esporádicos
X
NEM I
Gastrinoma Esporádico
Tratamento Cirúrgico
Identificação da (das) neoplasia (s)
– Enucleação + linfadenectomia
– Ressecção pancreática
– Enucleação + ressecção
– Ressecção cega
Procedimentos Paliativos
– Gastrectomia Total
– Cirurgia citorredutora (90% da massa tumoral)
– Procedimentos conservadores + antiácidos
– Ressecção de metástases (crio e radioablação)
– Transplante Hepático
Gastrinoma – NEM 1
Tratamento Cirúrgico
Controvérsias na literatura
Ressecções precoces abrangentes para
prevenção de doença metastática
X
Ressecções de tumores >2,0cm
Glucagonoma
eritema migratório necrolítico
Glucagonoma
VIPoma
Somatostatinoma
Pancreático
Imunohistoquímica com streptavidin-biotin-peroxidase (S-ABC)
A análise imunohistoquímica de neuroendócrinos duodenais associados
com neurofibromatose tem sido positiva principalmente para somatostatina
Em geral são não secretores (somatostatina sérica normal)
Glucagonoma / VIPoma /
Somatostatinoma
Tratamento Cirúrgico
Tumores Volumosos e Únicos
Malígnos
Ressecção Pancreática +
Linfadenectomia
Ressecção de Metástases Hepáticas
Cirurgia Citorredutora (90%)
Insulinoma/ Gastrinoma / Glucagonoma / VIPoma /
Somatostatinoma
Tratamento Não Cirúrgico
Octreotide e interferon - α
Estreptozocina
Doxorrubicina
5- Fluoracil
Terapia com radionuclídeos
(polipeptídeos/receptor)
Polipeptídeo Pancreático
Tumores sem síndrome definida
Malignos (60%)
Ressecção do tumor e das metástases
PP - marcador em neoplasias
endócrinas
– valor normal - 250pg/ml
Tumores Neuroendócrinos do
Pâncreas
Tumor Não Funcionante
X
Adenocarcinoma do Pâncreas
CA 19.9
Cromogranina A
Biópsia / Imunohiistoquímica
Neuroendócrino Não
Funcionante
Cromogranina A : elevada
A biópsia é essencial ?
Neuroendócrino Não Funcionante
Corpo e Cauda
Exames laboratoriais e
Ecoendoscopia
CA 19.9
- Normal
Cromogranina A
- Elevada
Polipeptídeo Pancreático
- Normal
Biópsia Eco-endoscópica – Tumor
Neuroendócrino Bem Diferenciado
ESTÔMAGO
TUMOR
Hipertensão Portal
Segmentar
Veia Mesentérica Superior
Espaço v. porta
Pâncreas normal
Pâncreas normal
Tronco Celíaco
Artéria hepática
Veia porta
Veia m. sup.
pâncreas
Artéria mes. superior
Metástases Hepáticas
Cirurgia
Ressecção completa
Citorredução (>90%)
Terapia intra-arterial
Quimioembolização
Radioterapia com
Yttrium-90 microspheres
Radioablação
Crioterapia
TRANSPLANTE HEPÁTICO
Tumor Neuroendócrino
Resultados
Tumor Neuroendócrino
Pouco Diferenciado (Alto Grau)
Grandes ou Pequenas Células
Alto índice de mitoses
20 mitoses por campo de alta potência
Tipicamente 40 – 70 mitoses /cap
Alto índice de proliferação Ki 67
> 20% por definição
50 – 90% em geral
Híbridos em > 40%
Elementos de adenocarcinoma e ou epidermoide
Se > 30% de elementos híbridos:
tumor neuroendócrino combinado
Tumores Neuroendócrinos
Pouco Diferenciados
Tumores limitados ao pâncreas : Tratamento
Cirúrgico
Quimioterapia
Cisplatina / Etoposide – 67% de resposta
8 meses (duração); 19 meses (sobrevida média)
Carboplatina / Irinotecan
Outros
paclitaxel, docetaxel, vinorelbine, gemcitabine
terapia adjuvante
Classificação - Prognóstico
Bem diferenciado – 35% em 5 anos
Pouco diferenciado – 4% em 5 anos
Sobrevida média :
– Diagnóstico precoce (sem metástases regionais) –
120 meses
– Diagnóstico tardio (com metástases regionais) – 30
meses
– 1o sintoma
anos
 diagnóstico : - - - - - - - - - 9,2
Neuroendocrine Tumors
A Critical Appraisal of Management Strategies. Aaron I. Vinik et cols.
Pancreas & Volume 39, Number 6, August 2010
www.carcinoid.wordpress.com/
OBRIGADO
José Marcus Raso Eulálio
e-mail: [email protected]