Tumores Neuroendócrinos do Pâncreas Aspectos Atuais do Tratamento Cirúrgico José Marcus Raso Eulálio FM / UFRJ 2010 Tumores Neuroendócrinos Definição neoplasias epiteliais com diferenciação neuroendócrina predominante neoplasias raras, de crescimento lento caracterizadas pela capacidade de armazenar e secretar peptídeos e neuroaminas. The Pathologic Classification of Neuroendocrine Tumors A Review of Nomenclature, Grading, and Staging Systems David S. Klimstra et al. Pancreas & Volume 39, Number 6, August 2010 NANETS Consensus Guidelines for the Diagnosis of Neuroendocrine Tumor Aaron I. Vinik et al. Pancreas & Volume 39, Number 6, August 2010 Tumores Neuroendócrinos do Pâncreas Incidência : < 1 em 100.000 hab / ano 3% dos tumores pancreáticos e 19 % das lesões pancreáticas incidentais detectadas em TC Prognóstico geral e sobrevida a longo prazo melhores, quando comparados aos tumores do pâncreas exócrino Halfdanarson TR, Rabe KG, Rubin J et al. Pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs): Incidence, prognosis and recent trend toward improved survival. Ann Oncol 2008;19:1727–1733. Bruzoni M, Johnston E, Sasson AR. Pancreatic incidentalomas: Clinical and pathologic spectrum. Am J Surg 2008;195:329 –332; discussion 332. Tumores Neuroendócrinos do Pâncreas Características Gerais Funcionantes x Não Funcionantes Benígnos x Indeterminados x Malígnos Tumores Neuroendócrinos do Pâncreas - Associações Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo I 80 a 100% Doença de von Hippel Lindau 10 a 17% Neurofibromatose Tipo I ≈ 10% Esclerose Tuberosa ≈ 5% Vinik A I et al. NANETS Consensus Guidelines for the Diagnosis of Neuroendocrine Tumor. Pancreas , Volume 39, Number 6, August 2010; 713-34 O Termo Neuroendócrino Classificação WHO - 2000 Tumor Neuroendócrino Bem Diferenciado Carcinoma Neuroendócrino Bem Diferenciado Carcinoma Neuroendócrino Pouco Diferenciado "Na classificação da OMS de 2000, foi feita uma distinção entre os tumores neuroendócrinos bem diferenciados , que mostram um comportamento benigno ou potencial maligno incerto; os carcinomas neuroendócrinos bem diferenciados, que são caracterizadas pelo baixo grau de malignidade , e os carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados (geralmente de pequenas células) de alto grau de malignidade.” Solcia, E., G. Klöppel, L.H. Sobin, et al. 2000. Histological typing of endocrine tumours. 2nd Ed. WHO International Histological Classification of Tumours. Springer. Berlin KLÖPPEL, GÜNTER; PERREN, AUREL; HEITZ, PHILIPP U The Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Cell System and Its Tumors: The WHO Classification - New York Academy of Sciences Volume 1014 , 2004 , pp 13-27 Classificação da Organização Mundial de Saúde (WHO) Tumores Neuroendócrinos do Pâncreas WHO 2010 Neoplasia Neuroendócrina Grau I Neoplasia Neuroendócrina Grau II Carcinoma Neuroendócrino Grau III Klimstra D S. et al.The Pathologic Classification of Neuroendocrine Tumors A Review of Nomenclature, Grading, and Staging Systems. Pancreas Volume 39, Number 6, August 2010; 707 – 12. Tumores Neuroendócrinos do Pâncreas Ilhotas de Langerhans 3.000 células Insulina (β - 54%) glucagon (α – 34%) somatostatina (δ – 10%) VIP ( δ2 ) PP (PP) substância P / serotonina (enterocromafin) Gastrina (célula G – pâncreas fetal) Síndromes Clínicas Testes Bioquímicos Testes Genéticos Localização do Tumor e Estadiamento Diagnóstico Imunohistoquímico Marcadores Polipeptídeo Pancreático Insulina Gastrina Glucagon Serotonina Appl Immunohistochem Mol Morphol • Volume 12, Number 3, September 2004 Análogos de Somatostatina PETscan 68Ga-DOTA-NOC PET/CT Cintigrafia 111In-DTPA-Octreotide ] OctreoScan Terapia Radioativa 90yttrium-octreotide (OctreoTher) Controle dos sintomas Acetato de Octreotide Tratamento clínico anti-neoplásico Octreotide, Lanreotide Insulinoma Steffani 1974 – 1067 pacientes Incidência - 40% H Localização – cabeça ; corpo ; cauda Patologia – único x múltiplo – benigno x maligno Insulinoma Síndrome hipoglicêmica – hiperinsulinêmica Padrão ouro – teste de jejum de 72h positivo Medida da Glicose, Insulina, Peptídeo C Teste de Kaplan ( provocação com cálcio ) Insulinoma - Diagnóstico Localização Pré-operatória Tomografia Computadorizada Multi-canais Ressonância Magnética Nuclear Endoscopia digestiva alta com eco-endoscopia Cintigrafia com Octreotide marcado (Octreoscan) PETscan com 67Ga-DOTA-DPhe1-Tyr3-octreotide (67Ga-DOTATOC) Arteriografia com amostragem venosa após injeção intrarterial de cálcio Insulinoma TC e RMN Insulinoma Arteriografia e Teste de Amostragem Venosa com Infusão de Cálcio Insulinoma Tratamento Cirúrgico Preparo pré-operatório (Diazóxido) Tratamento Cirúrgico Enucleação Ressecção Segmentar do Pâncreas Tumores Endócrinos do Pâncreas Tática Cirúrgica Insulinoma : Enucleação Tática Cirúrgica Insulinoma Ultrassom Intra-operatório Laparoscopic Localization and Resection of Insulinomas Dawn E. Jaroszewski, MD; Richard T. Schlinkert, MD; Geoffrey B. Thompson, MD; Denise K. Schlinkert, RN ARCH SURG/VOL 139, MAR 2004 Insulinoma Ultrassom Pér-operatório Videolaparoscópico INSULINOMA e NEM 1 Rapid insulin assay for intraoperative confirmation of complete resection of insulinomas Denise M. Carneiro, MD, Joe U. Levi, MD, and George L. Irvin, III, MD, Miami, Fla (Surgery 2002;132:937-43.) s Insulinoma Malígno Pouco diferenciado (Alto Grau) – Malignidade é observada em 6 - 10% – Suspeita de malignidade : proinsulina > 40% (normal: 22%) – O tratamento deve ser a ressecção pancreática – Taxa de recorrência em 5 anos : 63% – Ressecção das metástases deve ser realizada se tecnicamente posível (aumenta a sobrevida média 1 4 anos) Danforth DN, Gorden P, Brennan MF. Metastatic insulinsecreting carcinoma of the pancreas: clinical course and the role of surgery. Surgery 1984; 96: 1027-37. Gastrinoma Síndrome de Zollinger – Ellisson Localização Multiplicidade Malignidade Associação com Síndrome Endócrina Múltipla Gastrinoma Diagnóstico Quadro Clínico Hipergastrinemia (> 200pg/ml) Gastrina basal de jejum > 10 vezes o normal PH gástrico < 2,0 ( parar inibidor de bomba de próton sete dias antes) Estimulação com Secretina – 2 U/Kg – amostras venosas após 2,5,10,20 e 30 min. Gastrinoma - Diagnóstico Localização Pré-operatória Tomografia Computadorizada Multi-canais Ressonância Magnética Nuclear Endoscopia digestiva alta com eco-endoscopia Cintigrafia com Octreotide marcado (Octreoscan) PETscan com 67Ga-DOTA-DPhe1-Tyr3-octreotide (67Ga-DOTATOC) Arteriografia com amostragem venosa após injeção intrarterial de secretina Gastrinoma Cintigrafia para receptores de somatostatina ANNALS OF SURGERY Vol. 234, No. 4, 495–506 Gastrinoma – RMN, CT e Arteriografia Gastrinoma Ecoendoscopia Gastrinoma Localização intra-operatória Palpação manual Ultrassonografia per-operatória Transiluminação duodenal péroperatória Duodenotomia LAPAROSCOPIA TRIÂNGULO DOS GASTRINOMAS Gastrinomas esporádicos X NEM I Gastrinoma Esporádico Tratamento Cirúrgico Identificação da (das) neoplasia (s) – Enucleação + linfadenectomia – Ressecção pancreática – Enucleação + ressecção – Ressecção cega Procedimentos Paliativos – Gastrectomia Total – Cirurgia citorredutora (90% da massa tumoral) – Procedimentos conservadores + antiácidos – Ressecção de metástases (crio e radioablação) – Transplante Hepático Gastrinoma – NEM 1 Tratamento Cirúrgico Controvérsias na literatura Ressecções precoces abrangentes para prevenção de doença metastática X Ressecções de tumores >2,0cm Glucagonoma eritema migratório necrolítico Glucagonoma VIPoma Somatostatinoma Pancreático Imunohistoquímica com streptavidin-biotin-peroxidase (S-ABC) A análise imunohistoquímica de neuroendócrinos duodenais associados com neurofibromatose tem sido positiva principalmente para somatostatina Em geral são não secretores (somatostatina sérica normal) Glucagonoma / VIPoma / Somatostatinoma Tratamento Cirúrgico Tumores Volumosos e Únicos Malígnos Ressecção Pancreática + Linfadenectomia Ressecção de Metástases Hepáticas Cirurgia Citorredutora (90%) Insulinoma/ Gastrinoma / Glucagonoma / VIPoma / Somatostatinoma Tratamento Não Cirúrgico Octreotide e interferon - α Estreptozocina Doxorrubicina 5- Fluoracil Terapia com radionuclídeos (polipeptídeos/receptor) Polipeptídeo Pancreático Tumores sem síndrome definida Malignos (60%) Ressecção do tumor e das metástases PP - marcador em neoplasias endócrinas – valor normal - 250pg/ml Tumores Neuroendócrinos do Pâncreas Tumor Não Funcionante X Adenocarcinoma do Pâncreas CA 19.9 Cromogranina A Biópsia / Imunohiistoquímica Neuroendócrino Não Funcionante Cromogranina A : elevada A biópsia é essencial ? Neuroendócrino Não Funcionante Corpo e Cauda Exames laboratoriais e Ecoendoscopia CA 19.9 - Normal Cromogranina A - Elevada Polipeptídeo Pancreático - Normal Biópsia Eco-endoscópica – Tumor Neuroendócrino Bem Diferenciado ESTÔMAGO TUMOR Hipertensão Portal Segmentar Veia Mesentérica Superior Espaço v. porta Pâncreas normal Pâncreas normal Tronco Celíaco Artéria hepática Veia porta Veia m. sup. pâncreas Artéria mes. superior Metástases Hepáticas Cirurgia Ressecção completa Citorredução (>90%) Terapia intra-arterial Quimioembolização Radioterapia com Yttrium-90 microspheres Radioablação Crioterapia TRANSPLANTE HEPÁTICO Tumor Neuroendócrino Resultados Tumor Neuroendócrino Pouco Diferenciado (Alto Grau) Grandes ou Pequenas Células Alto índice de mitoses 20 mitoses por campo de alta potência Tipicamente 40 – 70 mitoses /cap Alto índice de proliferação Ki 67 > 20% por definição 50 – 90% em geral Híbridos em > 40% Elementos de adenocarcinoma e ou epidermoide Se > 30% de elementos híbridos: tumor neuroendócrino combinado Tumores Neuroendócrinos Pouco Diferenciados Tumores limitados ao pâncreas : Tratamento Cirúrgico Quimioterapia Cisplatina / Etoposide – 67% de resposta 8 meses (duração); 19 meses (sobrevida média) Carboplatina / Irinotecan Outros paclitaxel, docetaxel, vinorelbine, gemcitabine terapia adjuvante Classificação - Prognóstico Bem diferenciado – 35% em 5 anos Pouco diferenciado – 4% em 5 anos Sobrevida média : – Diagnóstico precoce (sem metástases regionais) – 120 meses – Diagnóstico tardio (com metástases regionais) – 30 meses – 1o sintoma anos diagnóstico : - - - - - - - - - 9,2 Neuroendocrine Tumors A Critical Appraisal of Management Strategies. Aaron I. Vinik et cols. Pancreas & Volume 39, Number 6, August 2010 www.carcinoid.wordpress.com/ OBRIGADO José Marcus Raso Eulálio e-mail: [email protected]
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