Antibioticoterapia inicial nas Pneumonias
Adquiridas na Comunidade:
Novas diretrizes SBPT
III Curso Nacional de Infecções Respiratórias
BH, 2008
Marcelo Alcantara Holanda
[email protected]
Prof Terapia Intensiva e Pneumologia, Universidade Federal do Ceará
UTI respiratória, Hospital de Messejana, Fortaleza
www.huwc.ufc.br
SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA
COMISSÃO DE INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS E MICOSES
PNEUMONIA ADQUIRIDA NA COMNIDADE
DIRETRIZES BRASILEIRAS – 2008
Tratamento, falência terapêutica, prevenção
EDITORES
●Ricardo Amorim Corrêa
●Fernando Lundgren
●Jorge L. Pereira-Silva (*)
●Rodney Frare e Silva
GRUPO III (*)
●Alexandre Pinto Cardoso
●Flávia Rossi
●Manuela Cavalcanti
●Marcelo Alcantara Holanda
Cortesia::Dr Jorge Pereira
Antibioticoterapia Inicial na PAC
Questões revisadas
• Avaliação da gravidade e fatores de risco para patógenos
específicos
• Terapia empírica vs dirigida
• Necessidade de cobertura para atípicos – não graves
• Terapia combinada vs monoterapia
• Tempo ideal até a primeira dose
• Resistência Pneumocócica
Antibioticoterapia Inicial na PAC
Questões revisadas
• Avaliação da gravidade e fatores de risco para patógenos
específicos
• Terapia empírica vs dirigida
• Necessidade de cobertura para (atípicos) – não graves
• Terapia combinada vs monoterapia
• Tempo ideal até a primeira dose
• Resistência Pneumocócica
O primeiro passo na avaliação de pacientes com PAC
Avaliação da Gravidade
Leve
Hospitalização
Ambulatorial
Co-morbidade ?
e/ou > 60 anos?
sim
† 21 a 54%
† 5 a 25%
† < 1 a 5%
não
Grave
Moderada a grave
Hospitalização
Qualquer idade com ou sem
co-morbidade
20%
Enfermaria
10%
UTI
ATS, 2001; SBPT, 2001 e 2004; ERS, 2005; IDSA / ATS, 2007
Pneumonia adquirida na comunidade grave
Importância da escolha do(s) antibióticos
Leroy et al, Intensive Care Med 1995;21:24
• 286 pac., mortalidade 28,5%
• Terapêutica inicial eficiente c/ melhora em 72h
194 pac., mortalidade: 11%
• Terapêutica ineficiente nas primeiras 72h:
92 pac., mortalidade: 60%
Antibioticoterapia Inicial na PAC
Questões revisadas
• Avaliação da gravidade e fatores de risco para patógenos
específicos
• Terapia empírica vs dirigida
• Necessidade de cobertura para (atípicos) – não graves
• Terapia combinada vs monoterapia
• Tempo ideal até a primeira dose
• Resistência Pneumocócica
Terapia empírica vs dirigida
• Empírica
• Vantagem:
Menos falhas por
cobertura inadequada
• Desvantagem:
Maior chance de
indução de resistência
• Dirigida
• Vantagens
Monoterapia
Menor chance de
indução de resistências
• Desvantagens
Maior risco de falhas
K. Stralin Usefulness of aetiological tests for guiding antibiotic therapy in
community-acquired pneumonia. Int J of Antimicrobial Agents, 2008
•
•
•
•
Estudo prospectivo, randomizado, aberto
Terapia dirigida vs empírica
262 pacientes hospitalizados
Desfecho 1º: Tempo de internação
Terapia empírica: β lactâmico + inibidor de β lactamase + Eritromicina IV
DESFECHO
ATS, 1993
●Permanência
DIRIGIDO EMPÍRICO
p
95%CI
13,7
12,8
0,63
-1,9 a 3,7
●Falha terapêutica n(%)
26 (19)
27 (21)
0,74
-12% a 8%
●Admissão em UTI n(%)
11 (8)
11 (9)
0,91
-7% a 6%
●Mortalidade n(%)
10 (7)
18 (14)
0,09
-14% a 1%
●Efeitos adversos n(%)
23 (17)
77 (60)
hospitalar (dias)
<0,001 -0,5 a -0,3
MM van de Eerden,
Thorax, 2005
Recomendação
Tratamento empírico vs dirigido
• A seleção do esquema terapêutico inicial para
pacientes com PAC deve considerar os
microorganismos de maior prevalência e fatores de
risco.
• O tratamento inicial dirigido a patógeno(s), embora
preferível, na maioria das vezes não é factível.
• Nos casos em que se identifica o(s) agente(s)
etiológico(s) nos pacientes hospitalizados a terapêutica
pode ser dirigida
SBPT, 2008
PAC-Diagnóstico Etiológico
Detecção de Antígenos na urina
- Rapidez
- Praticidade
• S. Pneumoniae
positivo mesmo se culturas
negativas
• Legionella
- antígeno urinário
- Sens.:70 a 90%
- Especif.: > 99%
- Somente Legionella pneumophila
sorogrupo1
- RIA e EIA (Binax Now)
- BIOTEST – outros sorogrupos e
espécies
Benson RF J Clin Microbiol. 2000
Antibioticoterapia Inicial na PAC
Questões revisadas
• Avaliação da gravidade e fatores de risco para patógenos
específicos
• Terapia empírica vs dirigida
• Necessidade de cobertura para (atípicos) – não graves
• Terapia combinada vs monoterapia
• Tempo ideal até a primeira dose
• Resistência Pneumocócica
Antibioticoterapia Inicial na PAC
Questões revisadas
• Avaliação da gravidade e fatores de risco para patógenos
específicos
• Terapia empírica vs dirigida
• Necessidade de cobertura para atípicos – não graves
• Terapia combinada vs monoterapia
• Tempo ideal até a primeira dose
• Resistência Pneumocócica
Quinolona,
Macrolídeo,
Ketolídeo
vs.
Betalactâmico ± IBL
Estudos (n= 2.000)
Participantes
(n=6.749)
30 países
Estudos (n=100)
Estudos (n=20)
Estudos (n=18)
Mills GD et al. BMJ, doi:10.1136/bmj.38334.591586.82 (31 January 2005)
Pró
Antiatípicos
Pró
β-lactâmicos
Mills GD et al. BMJ, doi:10.1136/bmj.38334.591586.82 (31 January 2005)
Pneumonias por Mycoplasma
Pró
Antiatípicos
Pró
β-lactâmicos
Mills GD et al. BMJ, doi:10.1136/bmj.38334.591586.82 (31 January 2005)
Pneumonias por Chlamydia pn
Pró
Antiatípicos
Pró
β-lactâmicos
Mills GD et al. BMJ, doi:10.1136/bmj.38334.591586.82 (31 January 2005)
Pneumonias por Legionella
Pró
Anti- atípicos
Pró
β-lactâmicos
Cobertura para atípicos superior a β-lactâmico
Mills GD et al. BMJ, doi:10.1136/bmj.38334.591586.82 (31 January 2005)
Estudos (n=25)
Participantes (n=5.244)
“Anti-atípico”
vs.
Βeta-lactâmico
Cobertura de antibióticos
(atípicos vs. não-atípicos)
Sem diferenças na mortalidade
RR= 1,15 (95%CI 0,85-1,56)
Robenshtok E et al. Cochrane Database of Systematic Reviers 2008; issue 2
Recomendações
Necessidade de cobertura para atípicos
• Em revisões sistemáticas não há evidências definitivas
que comprovem a superioridade de esquemas
terapêuticos com cobertura para atípicos vs βlactâmicos (monoterapia) em pacientes hospitalizados
• Ensaios clínicos randomizados para comparar
β-lactâmico (monoterapia) vs β-lactâmico + (macrolídeo
ou quinolonas), elegendo taxa de mortalidade como
desfecho primário, são necessários.
SBPT, 2008
Antibioticoterapia Inicial na PAC
Questões revisadas
• Avaliação da gravidade e fatores de risco para patógenos
específicos
• Terapia empírica vs dirigida
• Necessidade de cobertura para (atípicos) – não graves
• Terapia combinada vs monoterapia
• Tempo ideal até a primeira dose
• Resistência Pneumocócica
Antibioticoterapia Inicial na PAC
Questões revisadas
• Avaliação da gravidade e fatores de risco para patógenos
específicos
• Terapia empírica vs dirigida
• Necessidade de cobertura para (atípicos) – não graves
• Terapia combinada vs monoterapia
• Tempo ideal até a primeira dose
• Resistência Pneumocócica
Objetivos da terapia combinada na PAC
• Potencial sinergismo – sítios de ação distintos
• Macrolídeos – efeito imunomodulador
• Ampliar cobertura para atípicos e germes resistentes
SBPT, 2008
Estudo observacional,
prospectivo
515 Hospitalizados
β lactâmico + macrolídeo
vs
Quinolonas
Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2007
Terapia combinada (BL+M) vs monoterapia (Quinolona):
Mortalidade em 30 dias: 50% menor - pacientes com PSI V
Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2007
Combination antibiotic therapy improves survival in patients
with community-acquired pneumonia and shock
Alejandro ER et al. Critical Care Med, 2007
•
•
•
•
Estudo observacional, prospectivo, 33 UTIs na Espanha
529 pacientes com PAC grave – UTI, 1/2 com choque
Sem diferenças nos pacientes SEM choque
Terapia combinada > monoterapia nos pacientes COM
choque para sobrevida em 28d
(RR, 1.69; 95% confidence interval, 1.09-2.60; p = .01)
Mesmo ajustando para monoterapia adequada
• Estudo observacional, prospectivo, internacional (Brasil)
• N:844 , PAC por S pneumoniae e bacteremia
Não grave
Grave
Am J Respir Critical Care Med, 2004
Recomendações
Terapia combinada vs monoterapia
• A terapia combinada não é superior à monoterapia em
•
pacientes de baixo risco.
A terapia combinada deve ser recomendada para
pacientes com PAC grave, sobretudo na presença de:
- bacteremia,
- insuficiência respiratória ou
- choque
SBPT, 2008
Antibioticoterapia Inicial na PAC
Questões revisadas
• Avaliação da gravidade e fatores de risco para patógenos
específicos
• Terapia empírica vs dirigida
• Necessidade de cobertura para (atípicos) – não graves
• Terapia combinada vs monoterapia
• Tempo ideal até a primeira dose
• Resistência Pneumocócica
Antibioticoterapia Inicial na PAC
Questões revisadas
• Avaliação da gravidade e fatores de risco para patógenos
específicos
• Terapia empírica vs dirigida
• Necessidade de cobertura para (atípicos) – não graves
• Terapia combinada vs monoterapia
• Tempo ideal até a primeira dose
• Resistência Pneumocócica
Timing of antibiotic administration and outcomes for Medicare
patients hospitalized with community-acquired pneumonia
Houck PM et al. Arch Intern Med 2004;164:637-44
• 13771 pacientes > 65 anos
• Admitidos por PAC sem ATB prévio
• Administração do ATB < 4 horas após chegada no Hospital
– 60,9% dos pacientes
• Mortalidade Hospitalar
– 6,8% vs 7,4%, OR:0,85 (IC 95%:0,74 a 0,98)
• Mortalidade em 30 dias
– 11,6% vs 12,7%, OR:0,85 (IC: 0,76-0,95)
• Tempo de internação > 5 dias
– 42,1% vs 45,1%, OR:0,90 (IC:0,83 a 0,96)
Antibiotic timing and errors in diagnosing pneumonia.
Welker JA, Huston M, McCue JD. Arch Intern Med, 2008
• Revisão de 548 pacientes admitidos por PAC
• Grupo 1 – Orientação para 1ª dose < 8h, n-255
(167 +/-120min)
Dx correto: 62%
• Grupo 2 – Orientação para 1ª dose < 4h, n-293
(158+/-93min)
Dx correto: 54%
Recomendações
Tempo ideal até a 1ª dose de ATB
• A antibioticoterapia deve ser instituída precocemente
•
em pacientes com PAC, com o potencial de reduzir as
taxas de mortalidade, o tempo de permanência
hospitalar e os custos
A janela de tempo ideal até a primeira dose é
discutível, sendo recomendável a administração “o
mais precocemente possível”, devendo a mesma ser
feita ainda no setor de admissão no hospital, sobretudo
no serviço de emergência
SBPT, 2008
Antibioticoterapia Inicial na PAC
Questões revisadas
• Avaliação da gravidade e fatores de risco para patógenos
específicos
• Terapia empírica vs dirigida
• Necessidade de cobertura para (atípicos) – não graves
• Terapia combinada vs monoterapia
• Tempo ideal até a primeira dose
• Resistência Pneumocócica
Antibioticoterapia Inicial na PAC
Questões revisadas
• Avaliação da gravidade e fatores de risco para patógenos
específicos
• Terapia empírica vs dirigida
• Necessidade de cobertura para (atípicos) – não graves
• Terapia combinada vs monoterapia
• Tempo ideal até a primeira dose
• Resistência Pneumocócica
Revisão dos valores de MIC segundo o
Clinical Laboratory Standards Institute -CLSI
Sensibliidade MIC90 considerado em
Guidelines anteriores*
Para meningite
Sensível
MIC90 para PAC
CSLI 2008**
< 1mg/L
2 mg/L
Intermediária
2mg/L
4 mg/L
Resistente
4mg/L
8mg/L
•Heffelfinger JD et al. DRSPTWG. Arch Intern Med 2000; 160:1399-408
•Flávia Rossi, SBPT, 2008 - Diretrizes
Recomendações
Importância da resistência pneumocócica
• Os estudos de vigilância mostram, à luz do CLSI 2008,
que as cepas invasivas de S. pneumonia isoladas no
Brasil são uniformemente sensíveis à penicilina
• Somente a determinação da concentração inibitória
mínima (CIM) interpretada à luz dos novos pontos de
corte estabelecidos pelo CLSI 2008 permitem a
caracterização de sua resistência
SBPT, 2008
IDSA / ATS Guidelines for CAP in Adults CID; 2007;44 (S2)
PAC- Estratificação conforme a gravidade define o ATB inicial
Ambulatoriais*
*Amoxicilina (1 falha / 14 ttos)*
Co-morbidades
fatores de risco
Hospitalizados
não graves
Grave
UTI
VO
Macrolídeo ou Quinolona
+/- β lactâmico ?
Parenteral (IV)
Monoterapia: Macrolídeo ou Quinolona
Terapia combinada: β lactâmico + macrolídeo
Sem risco de
Pseudomonas
Com risco de
Pseudomonas
Situações
especiais
Monoterapia VO
Macrolídeo ou Quinolona
Sem fatores de
risco
Terapia combinada IV
β lactâmico +
(macrolídeo ou quinolona)
Terapia combinada IV:
β lactâmico antipseudomonas e antipneumo + quinolona
(levo 750mg ou cipro)
SBPT 2004, 2008- IDSA / ATS, 2007
ATB
MIC90
SENSÍVEIS
(mg/L)
(%)
Levofloxacino
1,0
99,8
Moxifloxacino
0,5
99,8
Castanheira M et al. Microb Drug Resist. 2006; 12:91-8
Farmacocinética e farmacodinâmica e ação das quinolonas
C max
C max
AUIC = AUC24
MIC90
AUC 24
MIC90
Meia-vida
Tempo acima da MIC 90
Forrest A et al. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:1073-81
Farmacocinética e farmacodinâmica e ação das quinolonas
C max
C max
3,0
MIC90
AUIC = AUC24
MIC90
2,5
2,0
1,5
AUC 24
Tempo acima da MIC 90
1,0
0,5
Meia-vida
Levofloxacino
Moxifloxacino
Forrest A et al. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:1073-81
PAC caso 1
• 36 anos, masc., previamente hígido,
ex-fumante
• Há 03 dias tosse c/ exp. mucóide +
dor torácica + dispnéia moderada +
febre.
• EF: Estado geral bom, eupnéico
• PA:110 x 80mmHg FC:108 bpm f:24
irpm Temp.:39 C. AP:Normal
•
Leucócitos:25600/mm3
Qual o melhor esquema antibiótico
inicial?
Terapia oral:
Macrolídeo ou quinolona VO
PAC caso 1
• Claritromicina 500mg VO 12/12h por
10 d
• Evolução :
Melhora da tosse e diminuição da
febre após 72h. Resolução dos
sintomas ao final de 21d
• Raio-X após
Sorologias: + Legionella sp 1:256

Gentilmente cedido pela Dra Rosali T Rocha, UNIFESP
PAC - Caso 2
• 17 a, masc., má condição sócioeconômica
• Na emergência: Tosse c/ exp.
purulenta + febre + dor torácica
• EF: P:136ppm f:50 irpm PA:110 x 60
• T:38oC Ht:30% Leucócitos:2.300/mm3
Plaq: 91.000 Ur:98 Cr:1,8
• PaO2/FIO2:126
Qual o melhor esquema
antibiótico inicial?
Terapia combinada
β-lactâmico + macrolídeo IV
PAC - Caso 1
• Internação em UTI
• Ceftriaxona + azitromicina IV
• Toracocentese - Empiema drenagem
• Hemocultura e cultura de L pleural:
• S. Pneumoniae
• Melhora após 2 semanas
PAC - Caso 3
• 39 a, masc., etilista, ex-fumante
• Há alguns dias tosse c/ exp.
mucóide + alterações do nível
de consciência.
• EF: Admitido em VM com
FC:140bpm PA:70x40
• T:35,8o Leu:1600/mm3
Plaq:36000 Ur:53 Cr:2,1
PAC - Caso 2
• Ceftriaxone + Clindamicina +
Levofloxacina
• Evoluiu com choque refratário e óbito
em menos de 24h
• Aspirado traqueal: Klebsiella pn.
Sensível ao esquema antibiótico
• Necrópsia: Pneumonia grave + sepsis
Aplicação tardia do antibiótico, de nada valeu a
escolha foi correta
•
PAC - Caso 4
61 a, fem, ex-fumante
•
Há 7 dias tosse c/ exp. purulenta, febre e
adinamia + alterações do nível de consciência.
•
Diabética (não-insulina dependente) e HAS
•
Antecedentes de bronquiectasias
•
EF: Admitida já intubada em VM
•
PA:100x70 em uso de noradrenalina IV
•
T:35,6o Leu:3800/mm3
•
PaO2/FIO2 = 260,
•
D-dimero:6318 (Nl < 500)
•
Fibrinogênio:1350mg/dL
•
Plaq:105.000 Ur:50 Cr:1,7
Qual antibioticoterapia usar ?
Fator de risco + para Pseudomonas
PAC - Caso 4
•
Antígeno urinário (BINAX)
– Legionella: negativo
– Pneumococo: positivo
– Culturas: negativas, incluindo LBA
Optado por:
-Levofloxacina + Cefepime
-Hidrocortisona p/ choque
refratário
-Estratégia protetora na VM
Resolução do choque, D3
Resolução da I Renal, D4
Desenvolvimento de PAV no 8o
O antibiótico inicial é uma
dia, Tratada e resolvida
entre muitas estratégias
Extubação após 15 dias
terapêuticas
Alta da UTI no 18o dia...
Objetivos de consensos sobre PAC
• Reunir a melhor evidência para embasar as
recomendações clínicas
– De 1995−2000: 805 artigos/ano
– De 2000−2003, 1.497 artigos/ano
•
•
•
•
•
Melhorar a qualidade da prática médica
Melhorar desfechos clínicos
Devem ser adaptados à realidade local!
Devem abordar processos e não aspectos pontuais
Não nos isenta de pensar e analisar caso a caso
IDSA / ATS Guidelines for CAP in Adults CID; 2007;44 (S2)
Duração ideal do tratamento:
•Mínimo: 5 dias
•Pelo menos 48-72h afebril
•Sem sinais de instabilidade clínica
•Tratamentos prolongados (11 a 15 dias), se complicações
Critérios de estabilidade:
Temp < 37,8oC
FC < 100 bpm
f < 24 irpm
PAS > 90mmHg
SaO2 > 90% ou PaO2 > 60mmHg, sem O2
Ingestão via oral OK
Estado mental normal
• Macrolídeos:
-VO:
Azitromicina Claritromicina
-IV
Azitromicina
Claritromicina
Eritromicina
• Quinolonas:
-VO:
Levofloxacina (750mg/d)
Moxifloxacina
-IV:
Levofloxacina (750mg/d)
Moxifloxacina
Ciprofloxacina
• Beta-lactâmicos VO:
Amoxicilina
Amoxicilina-clavulanato
Ampicilina-sulbactam
Cefalosporinas de 2a e 3a
geração
• Beta-lactâmicos IV:
Amoxicilina-clavulanato
Ampicilina-sulbactam
Cefalosporinas de 2a e 3a
geração
Anti pneumo/pseudomonas
Piperacilina-tazobactam
Cefepime
Antibioticoterapia Inicial na PAC
Questões revisadas
• Avaliação da gravidade e fatores de risco para patógenos
específicos
• Terapia empírica vs dirigida
• Necessidade de cobertura para (atípicos) – não graves
• Terapia combinada vs monoterapia
• Tempo ideal até a primeira dose
• Resistência Pneumocócica
LEVOFLOXACIN 750mg FOR 5 DAYS FOR THE TREATMENT OF
HOSPITALIZED FINE RISK CLASS III/IV COMMUNITY ACQUIRED
PNEUMONIA
LEVOFLOXACINO
750 mg/d (5d)
CURA CLÍNICA
69/76 (90,8%)
LEVOFLOXACINO
500mg/d (10d)
95%CI (-15,9 a 5,4)
ERRADICAÇÃO
(88,9%)
CURA CLÍNICA
71/83 (85,5%)
ERRADICAÇÃO
(87,5%)
95%CI (-18,3 a 15,6)
Shorr AF et al. Respir Med 2006; 100:2129-36
Cortesia: Dr Jorge Pereira
MM van de Eerden,
Thorax, 2005