Clube de Revista Terapia pós-natal com dexametasona e volumes dos tecidos cerebrais nos recémnascidos de extremo baixo peso Internato em Pediatria Medicina/ESCS/SES/DF www.paulomargotto.com.br Caroline Imai Cejana Hamú Clarissa Duarte Coordenação: Dr. Paulo R. Margotto INTRODUÇÃO • Deficiências neurossensoriais - 50% dos sobreviventes extremamente prematuros ou de extremo baixo peso (P<1000g). • Complicações como displasia broncopulmonar (DBP) são comumente associadas a estas deficiências. • A redução da DBP exige a terapia pós natal com corticosteróide o que aumenta o risco de ocorrência de deficiências neurossensoriais. INTRODUÇÃO • Investigações preliminares - lesões detectadas por tecnologias MRI (ressonância magnética) quantitativas avançadas (MRI volumétrico) - boa correlação com os déficits neurocognitivos apresentados aos 1-2 anos de vida. • Estudo Murphy et al - caracterizar os efeitos do uso prolongado de terapia com esteróides. 01-redução de 35% do volume de massa cinzenta cerebral; 02-redução de 30% do volume total do cérebro; (em 7 de 11 pacientes tratados com dexametasona). INTRODUÇÃO • Dificuldades em conduzir o estudo: Resultado tendencioso 01- Amostra por conveniência; 02- Avaliação não cega; 03- Ajuste incompleto de fatores de confusão (DBP e a época da realização da MRI); 04- Normas que restringem o uso de corticosteróide pós-natal. INTRODUÇÃO • Avaliação dos recém-nascidos (RN) de extremo baixo peso: 01- Identificar se uso de dexametasona é alto fator de risco para o desenvolvimento de anormalidades cerebrais; 02- Se for, identificar a região vulnerável; INTRODUÇÃO • Hipóteses: 01- Terapia com dexametasona se associaria com redução do tecido cortical e do volume total do cérebro; 02- A redução total e regional do volume, se presente, seria menor que a previamente descrita por Murphy et al. MÉTODOS MÉTODOS Critério de inclusão: Todos os RN de extremo baixo peso internados na UTI Neonatal do Memorial Hermann Children’s Hospital entre 01 de junho de 2003 e 31 de dezembro de 2003 (n=53). Critérios de exclusão: Presença de artefatos e/ou baixa qualidade do MRI (n=9); Seqüência de corte coronal incompleta (n=3) Anomalia congênita de sistema nervoso central (n=0). MÉTODOS • Estudo de coorte com amostra de 41 RN de extremo baixo peso. 01- 11 (27%) terapia sistêmica com dexametasona: a) 8 por DBP; b) 3 por edema de vias aéreas; 02- 30 não receberam tratamento. MÉTODOS • Antecedentes relevantes de período pré-natal, perinatal e pós-natal foram devidamente pesquisados por anamnese. • Melhor estimativa obstétrica da idade gestacional – data da última menstruação ou USG do 1º trimestre de gestação. • Estimativa pediátrica da idade gestacional foi realizada em 5 RN por inconsistência dos dados obstétricos. MÉTODOS • Displasia Broncopulmonar: foi considerada em RN com idade gestacional pós-concepção de 36s+1d (+/- 1 semana) pela data da última menstruação (DUM), sendo estes subdivididos em 2 grupos: 1- RN recebendo ventilação com pressão positiva ou >30% oxigênio suplementar; 2- RN recebendo </=30% de oxigênio suplementar ou > 30% oxigênio suplementar com saturação de O² > 96% que falhou (sat < 90%) ao ser submetido ao ar ambiente. MÉTODOS • Treinamento dos pesquisadores: Treinamento extensivo - desenvolver uma programação específica que identificasse e definisse as anormalidades neuroanatômicas para estruturas cerebrais menores Objetivo: 01- Padronizar a qualidade das imagens; 02- Pré-testar um método manual e semiautomatizado para avaliar as estruturas pré-selecionadas. MÉTODOS • Anormalidades cerebrais consideradas no estudo ultra-sonográfico: 01- Lesões ecodensas no parênquima; 02- Leucomalácia periventricular; 03- Cisto porencefálico; 04- Ventriculomegalia com ou sem hemorragia periventricular. MÉTODOS • Análise do MRI: Analyze 4.0. Segmentação das estruturas – forma manual e semiautomatizada. MRI scan- exemplo de segmentação importado para o programa Analyze MRI scan- exemplo de segmentação manual importado para o programa Analyze MRI scan- exemplo de segmentação semiautomatizada importado para o programa Analyze MÉTODOS • Diferença de volumes cerebrais entre grupo tratado e não tratado: Volume cerebral do tratado – não tratado Média do volume cerebral do não tratado 100% Média de diferença de volume entre os grupos Intervalo de confiança= 95%= precisão da medida. MÉTODOS • Análise estatística: o Dados exigências do método estatístico usado o Covariáveis comparadas o Teste de Fisher o Teste t o P< 0.05 o Volumes cerebrais ajustados p/ a idade pósconcepção MÉTODOS • Análise estatística: o Técnicas de regressão linear uso pósnatal de dexametasona X volumes cerebrais o Covariáveis incluídas: Idade gestacional Peso ao nascer Displasia broncopulmonar Anormalidades cranianas ao ultra-som Gênero Uso pré- natal de esteróide MÉTODOS • Análise estatística: o Não houve associação significativa c/ volume cerebral PN (peso de nascimento): discreta associação (p=0.10) IG (idade gestacional): p=0.66 Esteróide pré – natal: p=0.29 Diplasia broncopulmonar: p=0.55 Anormalidades ao ultra-som: p=0.58 RESULTADOS RESULTADOS Aspectos demográficos e clínicos de pacientes tratados e não tratados com dexametasona: VARIÁVEIS TRATADOS NÃO TRATADOS Black, n(%) 5(46) 17(57) Male, n(%) 5(46) 11(37) Apgar 5min, n(%) 5(46) 11(37) GA (weeks) 25.1 =ou - 1 26.2 = ou – 1.6 BW (g) 740 =ou - 118 808 = ou - 146 Prenatal steroids, n (%) 4(36) 20(67) Abnormal cranial ultrasound findings, n (%) 4(36) 3(10) BPD, n(%) 10(91) 18(60) RESULTADOS • Todos os 11 tratados receberam dexametasona oral ou injetável após 4 semanas de vida (dependência ventilatória) • Duração média: 6,8 dias (2 a 14) • Dose média acumulada: 2,8mg/kg (1,2 a 5,9) • 2 receberam prednisona RESULTADOS • MRI cerebral realizada após 3 sem nos tratados (41,7 sem X 38,7 sem) RESULTADOS Figura 2A: associação da dexametasona com volume cerebral (IPM) RESULTADOS • Figura 2B: associação entre o uso pós-natal de esteróide e volumes cerebrais (IPM, PN e DBP) RESULTADOS • Não houve relação significativa entre dose de dexametasona e: o Volume do tecido cortical (p=0,38) o Volume cerebral total (p=0,25) • Discreta associação da dose com < volume cerebelar (p=0,0548) • Associação significativa da dose c/ < volume de subst. cinzenta subcortical (p=0,01) Discussão Discussão • 7 dias de uso de dexametasona, iniciado após 4 sem. de vida está associado a significante do vol. tecidual cerebral em crianças de extremo baixo peso Discussão • Vol. Tecidual cerebral :10,2% • Vol. Tecidual cortical: 8,7% • Substância Cinzenta subcortical (19,9%) e Cerebelo (20,6%) Estas alterações permaneceram significativas mesmo após controlar a idade pós-concepção, peso ao nascer e DBP. Discussão • O estudo de Murphy et al. mostrou > do vol. tecidual cerebral • Ajuste incompleto das diferenças entre os grupos: peso de nascimento • Exposição a dose maior de dexametasona (Murphy BP, Inder TE, Huppi PS, et al. Impaired cerebral cortical gray matter growth after treatment with dexamethasone for neonatal chronic lung disease. Pediatrics. 2001;107:217–221) Discussão • Foi testado a associação entre anormalidades regionais e totais do vol. cerebral com variáveis clínicas. • Associação + forte: idade gestacional baseada na DUM e MRI • Peso de nascimento também tem forte relação com vol. cerebral Discussão • IG > 29 sem. envolve rápido do vol. cerebral total • Diferenças de idade de 1-2 sem. poderia resultar em diferenças importantes no vol. total e regional Discussão • As alterações observadas no vol. da subst. cinzenta não foram observadas na subst. branca sugerindo que a dexametasona tem efeitos tóxicos sobre os neurônios da subst. cinzenta Discussão • RN pré-termos estão expostos a hipoxia, isquemia e a dexametasona poderia afetar fatores protetores contra estes insultos Discussão • Efeitos deletérios do corticoesteróide em ratos neonatos: -DNA, RNA e síntese proteica cerebral -Alterações bioquímicas e estruturais - tamanho e peso do cerebelo Discussão • Os autores reconhecem certas limitações do estudo do vol. cerebral in vivo • O uso de cortes cerebrais de 4 mm ao invés de cortes finos tridimensionais pode ter resultado em medidas menos seguras de estruturas menores como corpo caloso e hipocampo Discussão • A não quantificação da severidade da DBP pode ter atrapalhado a avaliação e controle das diferenças entre os grupos • As implicações funcionais do déficit de vol. cerebral poderiam ser melhor estimadas com avaliações neurológicas CONCLUSÃO Conclusão • O estudo: -Reforça o conhecimento da toxicidade da dexametasona no desenvolvimento neuronal -É mais uma evidência contra o uso rotineiro da terapia Referências do artigo: • Marlow N, Wolke D, Bracewell MA, Samara M. Neurologic and developmental disability at six years of age after extremely preterm birth. N Engl J Med. 2005;352:9 –19 Vohr BR, Wright LL, Dusick AM, et al. Neurodevelopmental and functional outcomes of extremely low birth weight infants in the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network, 1993–1994. Pediatrics. 2000; • 105:1216 –1226 • • • • • Schmidt B, Asztalos EV, Roberts RS, et al. Impact of broncho- pulmonary dysplasia, brain injury, and severe retinopathy on the outcome of extremely low-birthweight infants at 18 months: results from the trial of indomethacin prophylaxis in preterms. JAMA. 2003;289:1124 –1129 Kennedy KA. Controversies in the use of postnatal steroids.Semin Perinatol. 2001;25:397– 405 Yeh TF, Lin YJ, Lin HC, et al. Outcomes at school age after postnatal dexamethasone therapy for lung disease of prematurity. N Engl J Med. 2004;350:1304 – 1313 Barrington KJ. The adverse neurodevelopmental effects of postnatal steroids in the preterm infant: a systematic review of RCTs. BMC Pediatr. 2001;1:1 Doyle LW, Halliday HL, Ehrenkranz RA, Davis PG, Sinclair JC. Impact of postnatal systemic corticosteroids on mortality and cerebral palsy in preterm infants: effect modification by risk for chronic lung disease. Pediatrics. 2005;115:655– 661 • • • • • • • • • Jobe AH. Postnatal corticosteroids for preterm infants: do what we say, not what we do. N Engl J Med. 2004;350:1349 –1351 Inder TE, Warfield SK, Wang H, Huppi PS, Volpe JJ. Abnormal cerebral structure is present at term in premature infants. Pediatrics. 2005;115:286 –294 Peterson BS, Anderson AW, Ehrenkranz R, et al. Regional brain volumes and their later neurodevelopmental correlates in term and preterm infants. Pediatrics. 2003;111:939 –948 Anderson PJ, Howard K, Bear M, et al. Relationship between regional brain volumes at term equivalent and cognitive functioning at 2 years in preterm children. Pediatr Res. 2004;55: 3294A Murphy BP, Inder TE, Huppi PS, et al. Impaired cerebral cortical gray matter growth after treatment with dexamethasone for neonatal chronic lung disease. Pediatrics. 2001;107:217–221 American Academy of Pediatrics, Committee on Fetus and Newborn. Postnatal corticosteroids to treat or prevent chronic lung disease in preterm infants. Pediatrics. 2002;109:330 –338 Valkama AM, Paakko EL, Vainionpaa LK, Lanning FP, Ilkko EA, Koivisto ME. Magnetic resonance imaging at term and neuromotor outcome in preterm infants. Acta Paediatr. 2000; 89:348 –355 • • • • • • • • Rademaker KJ, Uiterwaal CS, Beek FJ, et al. Neonatal cranial ultrasound versus MRI and neurodevelopmental outcome at school age in children born preterm. Arch Dis Child Fetal Neo- natal Ed. 2005;90:F489 –F493 Ballard JL, Khoury JC, Wedig K, Wang L, Eilers-Walsman BL, Lipp R. New Ballard Score, expanded to include extremely premature infants. J Pediatr. 1991;119:417– 423 Walsh MC, Yao Q, Gettner P, Hale E, et al. National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network: impact of a physiologic definition on bronchopulmonary dysplasia rates. Pediatrics. 2004;114:1305–1311 Pinto-Martin JA, Riolo S, Cnaan A, Holzman C, Susser MW, Paneth N. Cranial ultrasound prediction of disabling and non- disabling cerebral palsy at age two in a low birth weight population. Pediatrics. 1995;95:249 –254 Papile LA, Burstein J, Burstein R, Koffler H. Incidence and evolution of subependymal and intraventricular hemorrhage:a study of infants with birth weights less than 1,500 gm.J Pediatr. 1978;92:529 –534 Lasky RE, Luck ML, Parikh NA, Laughlin NK. The effects of early lead exposure on the brains of adult rhesus monkeys: a volumetric MRI study. Toxicol Sci. 2005;85:963–975 Haines DE. Neuroanatomy: An Atlas of Structures, Sections and Systems. 3rd ed. Baltimore, MD: Williams & Wilkins; 199 • University of Michigan. The navigable atlas of the human brain. Available at: www.msu.edu/ brains/humanatlas. Accessed January 6, 2005University of Washington, Structural Informatics Group. The digital anatomist: interactive brain atlas. Available at: www9. biostr.washington.edu/cgi-bin/DA/imageform. Accessed January 6, 2005 • Huppi PS, Warfield S, Kikinis R, et al. Quantitative magnetic resonance imaging of brain development in premature and mature newborns. Ann Neurol. 1998;43:224 –235 • Rothman KJ, Greenland S. Modern Epidemiology. 2nd ed. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven, 1998:402 • Tsubota S, Adachi N, Chen J, Yorozuya Y, Nagaro Y, Arai T. Dexamethasone changes brain monoamine metabolism and aggravates ischemic neuronal damage in rats. Anesthesiology. • 1999;90:515–523 • Peterson BS, Vohr B, Staib LH, et al. Regional brain volume abnormalities and long-term cognitive outcome in preterm infants. JAMA. 2000;284:1939 –1947 • Nosarti C, Al-Asady MH, Frangou S, Stewart AL, Rifkin L, Murray RM. Adolescents who were born very preterm have decreased brain volumes. Brain. 2002;125:1616 –1623 • Reiss AL, Kesler SR, Vohr B, et al. Sex differences in cerebral volumes of 8-year-olds born preterm. J Pediatr. 2004;145: • 242–249 • • • • • • • • • • Lodygensky GA, Rademaker K, Zimine S, et al. Structural and functional brain development after hydrocortisone treatment for neonatal chronic lung disease. Pediatrics. 2005;116:1–7 Volpe JJ. Encephalopathy of prematurity includes neuronal abnormalities. Pediatrics. 2005;116:221–225 Howard E. Reductions in size and total DNA of cerebrum and cerebellum in adult mice after corticosterone treatment in infancy. Exp Neurol. 1968;22:191–208 Benesova O, Pavlik A. Brain glucocorticoid receptors and their role in behavioural teratogenicity of synthetic glucocorticoids. Arch Toxicol Suppl. 1985;8:73–76 Limperopoulos C, Soul JS, Haidar H, et al. Impaired trophic interactions between the cerebellum and the cerebrum among preterm infants. Pediatrics. 2005;116:844 – 850 Shah DK, Anderson PJ, Carlin JB, et al. Reduction in cerebellar volumes in preterm infants: relationship to white matter injury and neurodevelopment at two years of age. Pediatr Res. 2006; 60:97–102 National Institutes of Health. ClinicalTrials.gov: a randomized trial of hydrocortisone in very preterm infants at high risk for neurologic and pulmonary impairments. Available at: www. clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00167544. Accessed September 1, 2006 Consultem também: • CORTICOSTERÓIDES PÓS-NATAIS PARA A DISPLASIA BRONCOPULMONAR: PARA ONDE DEVEMOS IR A PARTIR DE AGORA • Autor(es): Paulo R. Margotto • DEXAMETASONA NA PREVENÇÃO DA DISPLASIA BRONCOPULMONAR Autor(es): Paulo R Margotto • Tratamento da displasia broncopulmonar • Autor(es): Judy Aschner (EUA) • Displasia broncopulmonar: novo conceito Autor(es): Alan H Jobe Dda Caroline Dda Cejana Dda Clarrissa OBRIGADA!