Síndrome de Parkinson
Conceito: Doença degenerativa dos neurônios dopaminérgicos
da Via Nigroestriada
Clínica: Veja esquema abaixo
J V Paiva
FARNACOLOGIA
Tremor progressivo
das extremidades (mãos)
Rigidez
(paralisia)
Bradiscinesia
Ocorre uma acentuada queda na qualidade de vida em função
da deterioração orgânica e comportamental
Fármacos Disponíveis para o
tratamento da Síndrome de Parkinson
Levo-DOPA
+
Carbidopa
Precursora da Dopamina
Inibidora da DOPA-descarboxilase periférica
( Sinemet, Cronomet, Levocarb ... )
Selegiline (Elepril )
Inibidor da MAO/B
Bromocriptina ( Parlodel )
Triexifenidil
Biperideno
Prometazina
Tolcapone
( Artane )
( Akineton )
( Fenergan )
( Tasmar )
Agonista da Dopamina
Anticolinérgicos
Inibidor da COMT
Esquema simplificado do Sist. Extrapiramidal (Parkinson)
alterações
Motoras
“hipocinesia”
Córtex Motor
movimento
Glutamato
XXX
estriado
DA
+
Glutamato
_______
Ach
tálamo
+
+
Parkinson
GABA
P. Comp
Paiva
Sub. Nigra
P. Retic
GABA
Base Farmacológica da Terapia de Parkinson
Anticolinérgicos
Triexfenidil
Prometazina
Levo-DOPA
+
Carbidopa
Déficit de Dopamina
Nigro-Estriatal
Hiperatividade
Colinérgica
Manifestações
Acinéticas
“Bradiscinesias”
Tremores
Controle desses sintomas
Paiva
Levo Dopa – Mecanismo de Ação
(Levo Dopa é precursora da Dopamina)
Levo Dopa
Administração Oral
(circulação periférica)
- CH2 – CH – NH2
HO -
COOH
HO -
DOPA
DESCARBOXILASE
- CH2 – CH – NH2
HO -
+
DOPAMINA
HO -
( COOH ) -
BHC
DOPAMINA
HO HO Paiva
- CH2 – CH – NH2
Atinge o Estriado e compensa
a deficiência da Dopamina
Carbidopa - Droga Utilizada e Associação com a Levo Dopa
Motivo: A descarboxilação periférica da Levo Dopa não assegura
a transferência de níveis desejáveis de Dopamina para o
Estriado.
CH3
HO HO -
- CH3 - C - COOH
Carbidopa
NH – NH2
Esse fármaco irá neutralizar Dopa Descarboxilase
circulante, permitindo que a Levo-Dopa passe pela
BHC, antingindo do Cérebro, onde finalmente, será
transformada em Dopamina
Paiva
Ação conjunta
Levo Dopa + Carbidopa
Levo Dopa
Levo
Dopa
Preservada
Dopa
INIBIÇÃO
DOPA
Descarboxilase
CIRCULAÇÃO
DESCARBOXILASE
DOPAMINA
XXXX
Atravessa
BHC
MAO-B
POUCA DOPAMINA
ATINGE O CÉREBRO
CARBIDOPA
Não passa pela BHC
DOPAMINA
ESTRIADO
Levo Dopa
Dopa
Descarboxilase
DOPAMINA
CÉREBRO
Paiva
Levo Dopa - Efeitos colaterais
É bom lembrar que a Carbidopa só auxilia a ação da Levo Dopa
1- Náuseas e vômitos
2- Arritmias (estímulo b1 adrenérgico da Dopamina)
3- Distúrbios comportamentais (paranóia, mania ...)
Lembre-se – Dopamina esta relacionada com as Piscoses
4- Desejo sexual (ação da Dopamina no hipotálamo)
Paiva
Evolução do Tratamento com Levo Dopa/Carbidopa
Fenomeno “ON” / “OFF”
Fenomeno Liga / Desliga
Dopamina
Cerebral
(%)
ON = Mobilidade quase normal
OFF = Imobilidade
“ON”
“ON”
“ON”
“OFF”
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|
|
“OFF”
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Tempo
As variações podem ocorrer com intervalo de 6, 12 ou 24 horas
O uso da associação Carbidopa/Levo Dopa diminuiu essas oscilações
Paiva
Inibidores da MAO-B -
Selegilina cloridrato (Niar)
SELEGILINA
bloqueia
DOPAMINA
DOPAMINA
Cerebral
preservada
cerebral
MAO-B
Ácido Diidróxifenil Acético
Metabólito Inativo da Dopamina
Ação
no
Estriado
Paiva
Anticolinérgicos
no Parkinson
Triexifenidil
Biperideno
Prometazina
Artane
Akineton
Fenergan
Controla Sintomas
Tremores
Tremores
Estriado
Acetilcolina
Prometazina
Dopamina
Sub Nigra
Normal
Paiva
Parkinson
Parkinson – Novas Perspectivas Terapêuticas
Tolcapone (Tasmar)
Drogas Inibidora da COMT
HO
HO
O
-C-
- CH3
NO2
Tolcapone: Potente inibidor reversível da COMT de administração oral
Evita a O-metilação da Levo Dopa, aumentando sua T ½
Tem um perfil plasmático longo (uma vantagem)
O uso associado
Levo Dopa / Carbidopa + Tolcapone
Aumenta a disponibilidade da Dopamina para o cérebro
Paiva
Mecanismo de ação - Tolcapone
Circulação
Periférica
Barreira
Hemato-Encefálica
cérebro
TOLCAPONE
3 - O - Metildopa
X
X
COMT
COMT
Levo Dopa
Dopa
Descarboxilase
Dopamina
Paiva
3 – O - Metildopa
Levo Dopa
Dopa
Descarboxilase
Dopamina
Estudo Comparativo
Levo Dopa/Carbidopa isolado
Levo Dopa/Carbidopa + Tolcapone
Levo Dopa
Plasmática
ug/ml
30 –
20 –
10 –
Paiva
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1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
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Tempo (horas)
Antiparkinsonianos Importantes Disponíveis no Brasil
Fármaco (s)
Marca
apresentação
Posologia
Sinemet
comp.
250 mg / 25 mg
½ comp.
2 x dia
Levodopa
+
Benserazida
2 comp./dia
Prolopa
comp
200 mg / 50 mg
Triexifenidil
Artane
comp.- 2 e 5 mg
2 mg / 2 x dia
Bromocriptina
Parlodel
comp. – 2.5 mg
de acordo com
caso clínico
Selegiline
Elepril
comp. – 5 mg
5 mg / 2 x dia
Tolcapone
Tasmar
comp. – 100 e 200 mg
100 mg 3 x dia
Levodopa
+
Carbidopa
1ª dose junto com
Levodopa ...
Fonte: DEF / 2004/2005
Base Farmacológica da Terapia de Parkinson
Anticolinérgicos
Triexfenidil
Prometazina
Levo-DOPA
+
Carbidopa
Déficit de Dopamina
Nigro-Estriatal
Hiperatividade
Colinérgica
Manifestações
Acinéticas
“Bradiscinesias”
Tremores
Controle desses sintomas
Paiva
Doença de Alzheimer
Aspectos fisiopatológicos e tratamento farmacológico
Normal
Alzheimer
Alterações macroscópicas no cérebro dos
pacientes com Alzheimer
Doença de Alzheimer
Aspectos fisiopatológicos (continuação)
1- Atrofia das áreas de associação cortical
2- Perda de neurônios nas estruturas:
hipocampo
cortex entorrinal
locus ceruleus
núcleos da base
3- Perda da atividade da enzima Colina-acetil-transferase,
acompanhado de queda da função colinérgica, no cortex
e hipocampo
4- Redução dos níveis da atividade inibitória do GABA
5- Todos essas alterações estariam ligadas a deposição das
placas de proteína “Beta-amilóide” nos neurônios ?
Áreas de deposição da Beta-amilóide
Doença de Alzheimer
Terapia com anticolinesterásicos
Rivastigmina (Exelon)
Disponibilidade
da Ach aumenta
Pré-Sinapse
Colina Acetil
Transferase
Ach
Ac-CoA
Colina
Ach
Resposta Neuronal
Ach
Ach
colina
X
Colinesterase
RIVASTIGMINA
Orientação para estudo – Módulo – III
FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO
1- Neurotransmissores – Noção Geral sobre:
Ach, 5-HT, Dopamina, Serotonina, GABA e
Glutamato
2- Benzodiazepínicos (BZDs)
Mecanismo de ação, principais efeitos farmacológicos, efeitos adversos e dependência
Modelo de droga: Dizepam / Bromazepam
3- Antidepressivos: Mecanismo de ação dos
triciclicos e efeitos colaterais
Modelo de droga: Imipramina
As drogas atípicas e inibidoras seletivas da
recaptação da 5-HT
Droga modelo: Fluoxetina
4- Antipsicóticos: Mecanismo de ação das drogas
tradicionais ou clássicas. O antagonismo sobre
a Dopamina nos rec. D1 / D2, a ação anti-psicótica e os efeitos colaterais. Ênfase para os
graves efeitos neurológicos
Droga modelo: Haloperidol
As drogas atípicas: Ênfase para a Clozapina e
Risperidona
5- Drogas Anticonviulsivantes:
Mecanismo de ação comparativo das drogas
mais importantes: Feniotoína, Fenobarbital,
Carbamazepina, Clonazepam
Efeitos colaterais e limitações dos fármacos
6- Drogas Antiparkinsonianas:
Mecanismo de ação da: Levo-Dopa e Carbidopa,
isoladamente e associadas.
Uso de anticolinérgicos no Parkinson.
Outras drogas: Selegilina (inibidora da MAO/B e
Tolcapone (inibidor da COMT)
Ênfase para o mecanismo de ação
7- Dor e Morfina:
Vias de transmissão da dor e sua relação com
o mecanismo analgésico dos Opióides
O mecanismo analgésico da Morfina e drogas
correlatas (meperidina ...)
Os efeitos indesejáveis dos Opióides, incluindo,
dependência ...
J V Paiva