As relações entre tamanho ventricular com 1 mês e
resultados aos 2 anos de idade em crianças com
idade gestacional menor que 30 semanas
The relationship between ventricular size at 1 month and outcome at 2 years in
infants less than 30 weeks’ gestation
Fox LM, Choo P, Rogerson SR et al, Austrália
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 99:F209-F214
Apresentação: Hélio Henrique, Leonardo Amaral e Rosana de Paula
Coordenação: Paulo R. Margotto
Internato em Pediatria no HRAS/HMIB/SES/DF
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 17 de junho de 2014
Que já é conhecido
▸ lesão cerebral difusa que resulta na perda de substância
branca
e afeta negativamente desenvolvimento neurológico
é difícil de detectar no ultrassom craniano.
▸ medidas biométricas lineares das estruturas cerebrais e volumes
usando a ressonância magnética na idade corrigida a termo
correlacionam com o resultado do neurodesenvolvimento nas crianças
muito prematuras
▸ medidas lineares dos ventrículos laterais com o ultrassom craniano na
idade corrigida a termo correlacionam com anormalidades da
ressonância magnética
Introdução
• A ultrassonografia de crânio (USC) é uma útil ferramenta de
cabeceira para geração de imagens do cérebro do neonato.
• Apesar das suas limitações do seu campo de visão, na
diferenciação da substância cinza-branca e nas anormalidades
sutis do parênquima, a USC tem um papel estabelecido em
detecção de patologias importantes que ocorrem no cérebro
de pré-termos, como hemorragia intraventricular (HIV),
infarto hemorrágico periventricular (IHPV) e leucomalácia
cística periventricular (LPV)1-3.
Introdução
• É bem reconhecido que essas anormalidades detectado na
USC não refletem todas as formas de lesão cerebral em prétermos e uma grande proporção deles têm leucomalácia
cística periventricular (PVL) difusa que não é facilmente
detectável utilizando a USC.
– Esta perda de substância branca (white matter loss- WML) e posterior
diminuição do volume cerebral tem sido vista pela ressonância
magnética (RNM), e foi demonstrado ser preditivo no atraso no
desenvolvimento e paralisia cerebral4.
– Medidas lineares da biometria cerebral utilizando a RMN têm sido
utilizadas para correlacionar com o desenvolvimento cognitivo e
motor em muitas crianças pré-termos5.
Introdução
• Similarmente, a USC também pode ser utilizada para obter as
biometrias cerebrais
– Tem sido sugerido que a dilatação ventricular visto na USC pode
refletir WML, relacionada com injúria cerebral do pré-termo6.
• Vários autores têm-se centrado na avaliação da WML pela
USC, seja medindo diretamente estruturas cerebrais, seja
utilizando o aumento nos espaços extras axiais e ventriculares
como um sinal de redução no tamanho do cérebro dentro da
caixa craniana.Estes estudos tem envolvidos crianças
avaliadas na idade corrigida a termo7-10.
Introdução
• Woodward et al4 sugeriram que USC realizada em 6 semanas
de idade pós-natal era inferior à RNM a termo na previsão de
resultado;
– No entanto , o USC só foi interpretada somente no que diz
respeito à HIV ou LPV .
• Existem poucos dados que descrevem as diferenças no
tamanho ventricular utilizando a biometria pela USC e sua
relação com desenvolvimento neurológico.
Introdução
• Objetivo do trabalho foi estabelecer a confiabilidade
interobservador das medidas biométricas pela USC em 1 mês
de idade em um grupo de pré-termos extremos e explorar a
relação dessas medidas com gestacional corrigida idade e
neurodesenvolvimento de 2 anos.
• Interesse em saber se estas medidas biométricas relacionadas
com resultado em bebês muito pré-termos sem grandes HIV e
LPV, em que os resultados do desenvolvimento neurológico
em relação à USC são menos bem estabelecida.
Métodos
• Participantes
– Muito pré-termo atendidos no Royal Women’s Hospital,
que tiveram IG < 30 semanas ao nascer, inscritos em um
estudo controle randomizado no cuidado do
desenvolvimento em domicílio, de janeiro de 2005 e
janeiro de 2007, foram elegíveis para este estudo se
tivessem uma USC realizada entre 25 e 35 dias após o
nascimento.
– A intervenção nos cuidados no desenvolvimento não
melhorou significativamente o escore do desenvolvimento
da cognição, linguagem, ou motor aos 2 anos11.
– Foi obtida a Aprovação da Bioética do Hospital
Métodos
• USC
– As imagens de foram obtidas entre 25 e 35 dias após o
nascimento através do US digitalizador General
Electric LOGIQ 9, com um transdutor de 8 MHz através
da fontanela anterior como parte do atendimento
clínico de rotina.
– As medidas foram calculadas pós-aquisição de
imagens digitais armazenadas por dois examinadores
independentes, que desconheciam os detalhes e
desfechos clínicos.
Métodos
• USC
– A biometria foi medida em dois planos ultrassonográficos
padrão: (leia o eslide consultando a Figura 1 a seguir)
• Primeiro plano - coronal, ao nível do terceiro ventrículo:
– A. Largura do corno anterior do ventrículo lateral - distância
entre a parede dos ventrículos12;
– B. Índice do ventrículo lateral - distância entre a parede mais
lateral para cada ventrículo e foice13;
– C. Largura transversal do ventrículo lateral - largura
combinada dos ventrículos laterais14;
– D. Diâmetro interno biparietal do crânio no nível da fissura de
Sylvius14;
– A razão ventrículo-cérebral (largura transversal do ventrículo
lateral dividido pelo diâmetro biparietal) foi calculado a partir
de medidas C e D14.
Fig. 1.Vista coronal. (A): largura do corno anterior; (B): índice ventricular;
(C): largura ventricular transversal;(D): diâmetro biparietal
Métodos
• USC
• Segundo plano- parasagital
(leia o eslide vendo a Figura 2 a seguir)
– A. Altura do ventrículo - diâmetro vertical do corno
anterior do ventrículo lateral, até o no vértice do tálamo
correspondente ao nível do forame de Monro15.
– B. Altura da metade do corpo ventricular: diâmetro do
corpo do ventrículo lateral
Fig. 2. Vista parassagital. (A): altura ventricular;
(B):altura da metade do corpo ventricular
Métodos
• Desfecho do desenvolvimento neurológico
– As crianças foram avaliadas aos 2 anos de idade (ajustado para
prematuridade) por meio da Escala Bayley de Desenvolvimento,
Terceira Edição (Bayley-III) por examinadores que não sabiam os
detalhes clínicos e ultrassonográficos16;
– 93% das avaliações foram realizadas por um único avaliador e o
restante,7 %, foi realizados por dois outros avaliadores .
– O desenvolvimento motor (fino e grosso), a linguagem
(receptiva e expressiva da comunicação) e escalas cognitivas
foram avaliadas .
– As variáveis ​de interesse neste estudo foram as cognitivas,
linguagem e motora, que comporam pontuações, que têm uma
média de 100 e desvio padrão de 15.
Métodos
• Estatística
– Os dados foram analisados ​usando STATA V.12 ( StatCorp ,
EUA).
– Características dos participantes foram comparadas por
meio de t testes ou análise com χ2 .
– A confiabilidade interobservador para as medidas
biométricas individuais foi calculado pela correlação do
coeficiente intraclasse (ICC).
• Um ICC de > 0,70 foi considerado para demonstrar forte
concordância entre os examinadores.
Métodos
• Estatística
– A regressão linear foi realizada para estabelecer a relação
entre a biometria pela USC e idade gestacional corrigida
• Também foi utilizada para estabelecer a relação entre a
biometria pela USC e pontuações na Bayley-III motor , a
linguagem e as cognição pela pontuação, primeiro de uma
análise univariada, em seguida, ajustada para a idade
gestacional idade no momento do nascimento, idade
corrigida e sexo.
Resultados
• Dos 120 recém-nascidos (RN) incluídos no
estudo, 68 tiveram ultrassonografias que
cumpriram os critérios.
• Destes 24 foram excluídos devido a vontade
dos pais, óbitos, doenças intracranianas
importantes ou falta de imagens disponíveis.
• A população analisada foi de 44 RN (Figura
3)
Resultados
Fig. 3. População estudada
Resultados
• Na Tabela 1, as características da amostra estudada, incluindo
os 44 RN com US e o restante da coorte (76 RN): 12 RN (27%)
com idade gestacional (IG) entre 23-25 semanas, 19 (43%)
com 26-27 semanas e 13 (30%) com 28-29 semanas)
• O coeficiente de correlação interclasse foi bom na maioria das
medidas (Tabela 2)
• Os índices de medida ventricular, particularmente do
ventrículo direito, tiveram menor índice de correlação
comparado com as outras medidas sendo excluídos da análise
posterior.
• Devido a alta concordância entre os examinadores, media
entre essas medidas foi reportada no estudo.
Resultados
Tabela 1-Características clínicas
Resultados
• Medidas ventriculares e o score de Bayley-III
Resultados
• Relação entre medidas ultrassonográficas
idade gestacional corrigida no momento do
exame
– No exame, a largura transversal do ventrículo e o
diâmetro biparietal aumentaram com o aumento
da idade; as outras medidas não (Tabela 4).
Resultados
r2:coeficiente de determinação
Resultados
Relação entre medidas ultrassonograficas e
resultados em 2 anos.
(análise ajustada para a idade gestacional ao
nascer, idade corrigida ao fazer a USC e sexo)
– Tamanhos dos ventriculos laterais maiores estavam
relacionados com pior desenvolvimento motor,
avaliada no Bayley-III em dois anos.
– Houve uma redução em escores motores em média
de 3,3 (1,2, lado direito) e 3.5 (1.3, lado esquerdo),
respectivamente, para cada 1mm de aumento em
medidas de altura da metade do corpo ventricular
aos 28 dias (p valor de ppara ambos ≤ 0,01).
(Figura 4)
Resultados
Resultados
Relação entre medidas ultrassonograficas e
resultados em 2 anos (continuação)
– Permaneceram inalteradas as conclusões para todas as
medidas norte-americanas quando escores motores finos
e grosseiros foram analisados ​separadamente, com
exceção da largura corno anterior direito e a razão
ventriculo-cerebral, onde a relação era fraca e não se
atingiu significância estatística com apenas escores
motores finos.
– Escores de linguagem foram menores com maior altura
da metade do corpo ventricular esquerdo (Figura 5).
– Pouca evidêncisa de relação entre desenvolvimento
cognitivo e as medidas do ultrasom (Figura 6).
Resultados
• As correlações entre as medidas de maior altura da
metade do corpo ventricular e escores mais
baixos de linguagem (coeficiente -5, r2 = 0,18, p =
0,011) e motor (coeficiente de -3.5, r2 = 0,18, p =
0,010) são ilustrados na Figura 7.
• A razão ventriculo-cerebral também se correlacionou
com desenvolvimento motor. Escores motores
menores estavam relacionados a aumento da razão
ventricular (coeficiente de -181, r2 = 0,25, p valor de
0,002)(Figura 8).
• Uma razão ventrículo-cerebral inferior a 0,3, não foi
associada com pior resultado motor nesta coorte.
Resultados
Resultados
Discussão
• Este estudo demonstrou que as medidas
precoces (1 mês de vida) do crescimento cerebral
em crianças pré-termo se correlacionam com o
estado de neurodesenvolvimento aos 2 anos de
idade
• Essas observações sugerem que a alteração do
crescimento cerebral em pré-termos pode ser
detectada mesmo em casos de patologias
intracranianas focais sem achados
ultrassonográficos evidentes.
Discussão
• Não há relatos de trabalhos que avaliem as
medidas biométricas nessa idade e correlacionem
com o resultado aos 2 anos.
• Plausível explicação da associação entre altura da
metade do corpo ventricular e o desenvolvimento
motor e de linguagem:
– Os ventrículos se expandiram nessa área para
compensar a perda de massa branca dos tratos
corticoespinhais (adjacentes)  alterando a forma
ventricular
Discussão
• Cognição
– É dependente de redes neurais difusas.
– De alguma forma a dilatação ventricular não
mostrou influenciar no desenvolvimento
cognitivo no presente estudo.
No entanto...
A formação e função do sistema ventricular
ainda é muito mal entendida e baseada em
especulações.
Discussão
• A confiança interobservadores nesse estudo
foi muito boa, pois a metodologia aplicada
pode ser reproduzida com boa acurácia.
• A confiança interobservadora é um fator
importante em qualquer medida biométrica.
– Acurácia
– Reprodutividade
– Valor clínico
Discussão
• Horsch et al9 demonstraram que medidas lineares de
várias estruturas cerebrais usando USC
correlacionaram-se bem com anormalidades
evidenciadas em RNM em 72 pré-termos extremos
com avaliações pariadas realizadas ao termo.
• Ment7 descreveu 11 pré-termos com ventriculomegalia
moderada ou severa demonstrada no USC.
– 55%  QI < 70 aos 4,5 anos
– Quase metade havia apresentado hemorragia
intraventricular severa
Discussão
• Maunu et al8 examinaram a razão ventrículocerebral e largura dos cornos ventriculares de
225 RN de muito baixo peso ao nascer, ao termo,
e não foi encontrada nenhuma relação entre a
dilatação ventricular isolada com o desfecho
negativo.
– No entanto, concluíram que a razão ventrículocerebral em particular foi um indicador sensível e
específico para o desfecho negativo naqueles com
outras patologias cerebrais
Discussão
• Esse estudo teve fortes pontos positivos
– Foram usadas medidas previamente descritas por
outros  facilita comparação na literatura
– O foco do resultado em 2 anos é muito
importante como tem feito a literatura anterior na
comparação com a ressonância magnética. Há
poucos dados disponíveis que fornecem
informações sobre os resultados a longo prazo em
relação a estas medidas, principalmente quando
avaliadas antes do termo
Discussão
• A maior limitação do estudo foi o número baixo de
pacientes envolvidos.
• Muitas crianças foram transferidas para hospitais
locais ao completarem 1 mês de vida.
• O sistema digital de imagem usado no Hospital era
relativamente novo na época do estudo e nem todas
as imagens puderam ser resgatadas
• A inclusão de crianças com leve hemorragia
peri/intraventricular pode ter sido uma limitação,
pois os autores não tiveram certeza se a leve
dilatação poderia ter sido devido à hemorragia
peri/intraventricular (foram incluídas crianças com
mínima hemorragia peri/intraventricular e não houve
qualquer evidência de hidrocéfalo obstrutivo
Discussão
Este estudo evidenciou que alterações no crescimento
cerebral que se correlacionam com o desfecho do
neurodesenvolvimento podem ser observadas de
forma simples e precoce através de técnicas
ultrassonográficas no período pós-natal de crianças
pré-termo que não apresentem lesão cerebral
detectável como grandes hemorragia
peri/intraventriculares ou leucomalácia
periventricular.
• Embora a RNM seja mais sensível que o USC em alguns
aspectos da avaliação da estrutura cerebral do RN, o
acesso à RNM é mais limitado.
Discussão
• Estabelecer medidas biométricas no USC que sejam
facilmente reproduzíveis tem um importante papel no
cuidado clínico de pré-termos extremos, já que
sabemos que o ultrassom é amplamente disponível nos
Serviços de Saúde
• Mais pesquisas são necessárias para a avaliação destes
resultados, ressaltando a importância das medidas
biométricas ultrassonográficas na detecção de danos
neurológicos relacionados ao desfecho do
neurodesenvolvimento em pré-termos.
Conclusão
• Aumento dos ventrículos laterais relacionam-se
com:
– Desenvolvimento motor aos 2 anos
– Desenvolvimento da linguagem
• Essas mudanças aparentam ser detectáveis de
forma precoce no período pós-natal.
Técnicas que permitam uma avaliação seriada do
crescimento cerebral em pré-termos podem ser
úteis para avaliar o impacto da Intervenções
pós-natais no cérebro do RN, além de vigilância
do neurodesenvolvimento
O que este estudo acrescenta
▸ tamanho ventricular medido no início do perído neonatal
usando medidas biométricas lineares com o ultrassom
correlaciona com o neurodesenvolvimento aos 2 anos de
crianças muito prematuras.
▸ grandes ventrículos laterais na região parietal na idade de
1 mês estão associados com pior resultado do motor aos 2
anos.
▸ Estas medidas biométricas tem muito boa confiabilidade
interobservador.
Nota do Editor do site, Dr.Paulo R.
Margotto
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SIGNIFICADO PERINATAL DAS DILATAÇÕES
VENTRICULARES CEREBRAIS
Hidrocefalia fetal e neonatal (significado da dilatação
ventricular no feto e recém-nascido)
Autor(es): Paulo R. Margotto
Capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco,ESCS, Brasília,
3ª Edição,2013, pg. 358-371
• Paneth sugere incluir a ventriculomegalia no
espectro da lesão da substância branca, podendo
alguns destes RN com ventriculomegalia apresentar
espectro de leucomalácia tipo II (densidades
periventriculares transitórias evoluindo para
pequenos cistos localizados). Tradicionalmente a
ventriculomegalia e o hidrocéfalo tem sido
interpretados como seqüela de hemorragia
intraventricular, mas há uma evidência cada vez
maior que a ventriculomegalia quase sempre reflete
algum grau de lesão da substância branca. Esta
evidência é patológica (a lesão da substância branca
freqüentemente está presente nas crianças que
morrem com ventriculomegalia) e prognóstica (o
risco de desenvolvimento anormal nas crianças com
ventriculomegalia é semelhante às crianças com
lesão da substancia branca).
• A ventriculomegalia sem evidência de aumento da pressão intracraniana
pode também representar um predictor sensível de deficiência tanto
cognitiva como motora. No estudo de Whitaker et al, aproximadamente
metade dos casos de retardo mental aos 6 anos em RN de muito baixo
peso foi atribuída a lesões parenquimatosas/ventriculomegalia
independente de outros fatores.
•
No estudo de Ment et al, aos 4,5 anos de idade nos RN pré-termos
com ventriculomegalia (figura 16) a termo (moderada ventriculomegalia:
10-15 mm e severa ventriculomegalia: >15 mm, medida realizada a nível
no corpo médio do ventrículo lateral em corte sagital) foi o mais
importante predictor de QI abaixo de 70 (OR de 19; 95% IC: 4,5-80,6). Das
crianças com ventriculomegalia a termo, 55% tiveram um QI <70 em
comparação com 13% das crianças sem ventriculomegalia a termo, a
despeito de maior vantagem educacional das mães das crianças com
ventriculomegalia. Os déficits nas crianças com ventriculomegalia a termo
eram mais pronunciados nos testes de avaliação da habilidade visual
motora. Das crianças com ventriculomegalia, a paralisia cerebral ocorreu
em 45% comparado com 7% das crianças sem ventriculomegalia. Estes
dados sugerem que, para o RN pré-termo, a ventriculomegalia a termo é
conseqüência da vulnerabilidade do cérebro em desenvolvimento.
•
•
•
•
O desenvolvimento cerebral do feto humano caracteriza-se por períodos
seqüenciais de proliferação celular, pela migração da glia e neurônios para
apropriadas posições corticais e pela elaboração de conexões sinápticas com
outras regiões corticais e subcorticais do cérebro. Por volta de 25 semanas de
gestação quase todo o desenvolvimento dos neurônios corticais tem sido gerado, a
elaboração da árvore axonal e dendrítica está em um estágio ativo e muitos
contatos sinápticos estão sendo formados no córtex em desenvolvimento.
Estudos experimentais conduzidos pelo grupo de Ment et al em ratos submetidos
a insulto hipóxico crônico subletal no 7o dia de vida (nos primeiros 20 dias destes
ratos recém-nascidos ocorre uma rápida diferenciação dos axônios e dendritos),
evidenciou no 7o dia de vida diminuição do volume cortical e do volume
hemisférico da substância branca com significante ventriculomegalia e evidência
de severo comprometimento na corticogênese neste modelo animal de
desenvolvimento cerebral.
Assim, a ventriculomegalia secundária a redução do volume da substância branca,
sugere um profundo efeito no padrão e nível da conectividade córtico-cortical e
córtico-fugal. Os estudos clínicos informam que estas crianças com
ventriculomegalia sofrem não somente anormalidades nos testes de resposta
evocada visual, como também no desempenho motor visual. Os dados do
presente estudo de Ment et al provêem adicional evidência da associação das
anormalidades visuais com ventriculomegalia a termo nos RN de muito baixo peso
ao nascer aos 4,5 anos de idade corrigida.
Stewart e Kirkbride, citados por Ment et al, relataram deficiente desempenho
escolar em crianças com 14 anos de idade com história de nascimento pré-termo e
que apresentaram ventriculomegalia detectada pela ressonância magnética. As
anormalidades encontradas na substância branca em seus pacientes representam
alterações subjacentes na conectividade hemisférica, provendo assim base para a
deficiência cognitiva nos pacientes estudados.
Neuroimagem na predicção do prognóstico dos recém-nascidos prematuros
extremos (ressonância magnética x ultrassonografia cerebrais)
Autor(es): Woodward LJ et al, Dammann O, and Leviton A. Resumido por Paulo R.
Margotto
•
Na edição do dia 17 de agosto de 2006, no N Engl J Med, os atores Woodward et al
nos provê uma rápida olhada para o futuro. Os investigadores estudaram 167 RN
com idade gestacional menor ou igual a 30 semanas para avaliar as associações
entre anormalidades na substância branca e substância cinzenta detectadas pela
ressonância magnética realizada a termo (40 semanas de idade pós-concepção) e
o desenvolvimento neurocomportamental aos 2 anos de vida. Os autores também
compararam os valores preditivos dos achados da RM com os achados derivados
da US cerebral, que é usualmente usado na predicção do risco de
neurodesenvolvimento. A US cerebral foi realizada dentro das primeiras 48 horas,
5-7 dias de vida e novamente 4-6 semanas de idade. Quando foram detectadas
anormalidades, a US cerebral foi repetida com maior freqüência. As US cerebrais
foram realizadas na busca de ecoluscência ou de lesão cística na substância branca
periventricular e na busca do maior grau de hemorragia intraventricular. Os RN
foram acompanhados mediante um protocolo padrão na detecção de atraso
cognitivo, atraso psicomotor, paralisa cerebral, deficiência neurosensorial, (audição
e visão) até aos 2 anos de idade (corrigidos para a prematuridade).
• Com 2 anos de idade o atraso cognitivo severo, o atraso severo
psicomotor, a paralisia cerebral e a deficiência neurosensorial ocorreram
em 17%, 10%, 10% e 11%, respectivamente. Moderada a severa
anormalidade na substância branca presentes em 21% dos RN a termo
equivalente foram predictores dos seguintes prognósticos aos 2 anos de
idade: atraso cognitivo (Odds Ratio de 3,6; 95% IC 1,5-8,7), atraso motor
(Odds Ratio 10,3; 95% IC 3,5-30,8), paralisia cerebral (Odds Ratio 9,6; 95%
IC 3,2-28,3) e deficiência neurosensorial (Odds Ratio de 4,2; 95% IC 1,611,3). As anormalidades na substância cinzenta estavam presentes em
49% das crianças e foram também associadas, mas em menor grau, com
os atrasos mencionados anteriormente.
•
Portanto, os autores detectaram anormalidades na substância
branca em cerca de 2/3 das crianças e anormalidades na substância
cinzenta em cerca de ¼. Moderada a severa anormalidades na substância
branca mostraram-se fortes preditores de disfunção motora e cognitiva,
sendo mais predictiva do que a lesão na substancia cinzenta. Assim, as
anormalidades na substância branca foram predictoras significativas para
o severo atraso motor e paralisia cerebral após o ajuste de outras medidas
durante o período neonatal, incluindo os achados na US cerebral.
Segundo Dammann e Leviton, os achados do presente estudo
são intrigantes, mas não foram respondidas várias questões
relevantes para extrapolar estes dados para a prática clínica.
Quatro dos cinco componentes do escore da substância
branca analisados pela RM (a natureza e a extensão do sinal
de anormalidade na substância branca, a perda do volume da
substância branca periventricular, a extensão de qualquer
anormalidade cística, a dilatação ventricular e o
espessamento do corpo caloso), podem ser avaliados pela US
cerebral. Somente dois componentes, a natureza e a
extensão das anormalidades da substância branca requerem
a RM. A informação prognóstica destes achados permanece
incerta e necessita de mais estudos.
• Woodward et al, autores do presente estudo, citam
na discussão que a RM é melhor predictora para
atraso cognitivo severo do que a US cerebral.
Provavelmente é verdade. No entanto, como é feito
em muitos outros estudos clínicos, os autores
combinaram hemorragia intraventricular graus III e
IV, formando uma categoria única de hemorragia
intraventricular severa. Neste grupo ficaram crianças
que não tinham lesão da substância branca, sendo
assim provável a superioridade da RM sobre a US
cerebral na predicção da deficiência subseqüente.
OBRIGADO!
Ddo Hélio, Dr.Paulo R. Margotto, Ddos Leonardo, Rosana, Antônio e Débora
UNIVERSIDADE CATÓLICA DE BRASÍLIA