ISSN 1984-8218
Modelo matemático de tratamento de câncer e simulação de
sequência quimioterapia-cirurgia
Diego S. Rodrigues∗
Universidade de São Paulo – Depto de Matemática Aplicada e Estatı́stica, ICMC, USP
13560–970, Campus São Carlos, SP
E-mail: [email protected]
Vinicius A. D. Almeida†
Paulo F. A. Mancera‡
Universidade Estadual Paulista – Depto de Bioestatı́stica, IBB, UNESP
18618–970, Campus Botucatu, SP
E-mail: [email protected], [email protected]
RESUMO
Um dos tratamentos para o câncer é a quimioterapia, que, em geral, é combinada com
cirurgia. Neste trabalho estudamos e analisamos uma adaptação do modelo de quimioterapia
antineoplásica proposto em [1], sendo que alteramos a resposta funcional da droga segundo a
hipótese de Norton-Simon (ver [2]). Sejam N1 (t) e N2 (t) o número de células tumorais e normais,
respectivamente, e Q(t) a concentração da droga. Temos, então, o novo modelo dado por:

(
)
(
)
dN1
N1 α12
N1


= r1 N1 1 −
−
N2 − µ r1 N1 1 −
Q,



dt
k1
k1
k1



(
)
(
)

dN2
N2 α21
N2
(1)
= r2 N2 1 −
−
N1 − ν r2 N2 1 −
Q,

dt
k
k
k

2
2
2






 dQ = q − Q λ,
dt
em que r1 e r2 representam a taxa de crescimento intrı́seca para as células tumorais e normais,
respectivamente; αij é o coeficiente de competição medindo os efeitos em Ni causados por Nj ; µ
e ν são as taxas de mortalidade das células tumoral e normal devido a droga, respectivamente;
λ é a taxa de decaimento do quimioterápico; q é a taxa na qual as células recebem a droga.
Observamos que todos os parâmetros do modelo são positivos.
Quanto à estabilidade, os pontos estacionários são P1 (0, 0, q/λ), P2 (0, k2 , q/λ), P3 (k1 , 0, q/λ)
f1 , N
f2 , q/λ). Os autovalores associados ao ponto P1 são dados por ψ1 = −λ, ψ2 = r2 (λ −
e P4 (N
ν q)/λ, ψ3 = r1 (λ − µ q)/λ. Do ponto de vista biológico tal ponto deve ser instável, e como
ψ1 < 0, então ψ2 > 0 ou ψ3 > 0. Logo, ν < q/λ ou µ < q/λ. Observamos que os pontos P2 e P3
são sempre maiores do que zero.
Para P2 temos os seguintes autovalores associados: Ψ1 = −λ, Ψ2 = r2 (−λ + ν q)/λ, Ψ3 =
−r1 (−k1 λ + µ q k1 + λ α12 k2 )/(k1 λ). Para P2 ser assintoticamente estável, algo coerente em
termos biológicos, temos que ter Ψ2 < 0, o que resulta em ν < λ/q, além de Ψ3 < 0. Esta
última desigualdade implica que µ > λ (1 − (k2 /k1 )α12 ) /q, desde que (k1 − k2 α12 ) > 0. A
análise de estabilidade de P3 e similar a de P2 , enquanto a de P4 , ponto de coexistência, não foi
possı́vel de ser feita devido a quantidade de parâmetros envolvidos.
Para as simulações de tratamento quimioterápico com cirurgia, consideramos administração,
cada ciclo dura normalmente três ou quatro semanas, seguido por um perı́odo de descanso, no
∗
Bolsista de doutorado FAPESP 2011/01800-5.
Graduando em Fı́sica Médica, Unesp.
‡
FAPESP 2010/20185-7
†
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ISSN 1984-8218
qual o quimioterápico não é administrado. Definimos a infusão da seguinte forma:
n ≤ t < n + τ;
q(t) = q > 0,
q(t) = 0,
n + τ ≤ t < n + T,
(2)
em que T é o ciclo (intervalo de tempo do ciclo), n = 0, T, 2T, ..., e τ é tempo de infusão, de
modo que T >> τ . Para os parâmetros apresentados em [3] (exceto por µ = 1, 0 e ν = 8×10−2 ),
N1 (0) = 1012 células, e para uma retirada de 99,9% massa tumoral em t = tcirurgia , e um ciclo
T1 de 21 dias (4 infusões) e com q = 7200mg/dia, ou um ciclo T2 de 6 dias (16 infusões) e
com q = 3600mg/dia, apresentamos na Figura 1 simulações envolvendo somente quimioterapia e
quimioterapia–cirurgia–quimioterapia. Considerando um tumor de 1012 células como letal para
seres humanos (ver [3]), em relação ao ciclo T1 , notamos que o tratamento com ciclo T2 aumenta
bastante a sobrevida do paciente em ambos os casos. Destacamos ainda que quimioterapia
com ciclo T1 e sem cirurgia é um terapia fracassada, pois esta não provê nem redução tumoral
significativa (ver Figura 1(a)) nem confere longa sobrevida ao paciente (ver Figura 1(b)).
T2
Sem tratamento
T1
1011
1011
1010
1010
N1
1012
N1
1012
109
109
108
108
107
107
0
20
40
(a)
60
80
0
100
500
1000
(b)
t (dias)
1012
1012
1010
1010
108
108
106
106
4
1500
2000
t (dias)
N1
N1
T2
Sem tratamento
T1
4
10
10
102
102
0
0
10
10
0
500
(c)
1000
1500
2000
t (dias)
2500
3000
3500
4000
0
(d)
1000
2000
3000
4000
5000
6000
t (dias)
Figura 1: (a) e (b) Somente quimioterapia: ciclos T1 (4 infusões), T2 (16 infusões) e tumor não
tratado; (c) T1 antes e após tcirurgia = 250o¯ dia; (d) T2 antes e após tcirurgia = 1250o¯ dia.
Palavras-chave: Câncer, Modelagem Matemática, Quimioterapia, Cirurgia
Referências
[1] D. S. Rodrigues, P. F. A. Mancera, S. T. R. Pinho. “Modelagem matemática em câncer e
quimioterapia: uma introdução”. Notas em Matemática Aplicada, e-ISSN 2236-5915, 2011.
[2] L. Norton, R. Simon. The Norton-Simon hypothesis revisited. Cancer Treat. Rep., 70 (1986)
163-169.
[3] D. S. Rodrigues, S. T. R. Pinho, P. F. A. Mancera. Um modelo matemático em quimioterapia. TEMA, 13 (2012), a ser publicado.
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