Ensaio randomizado de reparo prénatal versus pós-natal da
mielomeningocele
Apresentado por:
Cristina de Jesus e Oliveira
Júlio Beserra Evaristo
Karla Debora Neres Pereira Bastos
Coordenação: Paulo R. Margotto
Internato em Pediatria – 6º ano
Medicina/ESCS
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 01 de março de 2011
Dda Karla, Ddo Júlio e Dda Cristina
A Randomized Trial of Prenatal versus
Postnatal Repair of Myelomeningocele
N Engl J Med. 2011 Feb 9.
A Randomized Trial of Prenatal versus Postnatal Repair of
Myelomeningocele.
Adzick NS, Thom EA, Spong CY, Brock JW, Burrows PK,
Johnson MP, Howell LJ, Farrell JA, Dabrowiak ME, Sutton
LN, Gupta N, Tulipan NB, D'Alton ME, Farmer DL; The
MOMS Investigators.
Free Article-disponível integral
www.paulomargotto.com.br
BSB, 01 de março de 2011
Autores
N. Scott Adzick, M.D.,
Elizabeth A. Thom, Ph.D.,
Catherine Y. Spong, M.D.,
John W. Brock III, M.D.,
Pamela K. Burrows, M.S.,
Mark P. Johnson, M.D.,
Lori J. Howell, R.N., M.S.,
Jody A. Farrell, R.N., M.S.N.,
Mary E. Dabrowiak,R.N., M.S.N.,
Leslie N. Sutton, M.D.,
Nalin Gupta, M.D., Ph.D.,
Noel B. Tulipan, M.D.,
Mary E. D’Alton, M.D., and
Diana L. Farmer, M.D.,
Correio Braziliense, 10 de fevereiro 2010
Descrição
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A espinha bífida é o mais comum de anomalias congênitas do sistema
nervoso central sistema que são compatíveis com a vida. A forma
mais freqüente é a mielomeningocele, caracterizada pela extrusão da
medula espinhal em uma bolsa cheia de líquido cefalorraquidiano,
resultando em incapacidade permanente.
Apesar da fortificação com ácido fólico, a incidência de
mielomeningocele tem estabilizou em 3,4 por 10.000 nascidos vivos
no Estados Unidos, com uma taxa de mortalidade de
aproximadamente 10%, sobreviventes de longo prazo têm deficiências
graves, incluindo paralisia e disfunção do intestino e da bexiga. Danos
na medula espinhal e nervos periférica normalmente é evidente no
nascimento e é irreversível, apesar de reparo cirúrgico pós-natal
precoce.
A severidade da incapacidade neurológica em membros inferiores é
correlacionada com o nível de lesão da coluna.
Descrição
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Quase todos os bebês que nascem com mielomeningocele tem a
Síndrome de Arnold-Chiari II, que inclui uma constelação de
anomalias que incluem hérnia rombencéfalo (deslocamento para
baixo da medula, quarto ventrículo, e cerebelo para o canal
vertebral), o tronco-cérebro anormalidades, seios venosos baixos e
uma fossa posterior pequena. Esta malformação é também associada
à hidrocefalia e de desenvolvimento anormalidades cerebrais.
Hidrocefalia é tratada desviando líquido cefalorraquidiano para o
cavidade peritoneal através da colocação de uma derivação cirúrgica,
que requer uma vigilância permanente. Cirurgias de revisão são
comuns para enfrentar as falhas da derivação ou infecção.
O Arnold-Chiari II tem efeitos bem documentados sobre o sistema
locomotor, nervos cranianos e funções cognitivas, que são agravadas
pelos efeitos adversos da hidrocefalia e da derivação-ventrículoperitoneal.
Descrição
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Exames ultrassonográfico seqüenciais, em fetos com
mielomeningocele sugerem que insultos para os sistemas
nervosos, centrais e periféricos pode ser progressivo.
Movimento nos membros inferiores podem ser perdidos, e
herniação do rombencéfalo e a hidrocefalia pode piorar
durante gestação fetal. Nos estudos em animais, cobertura prénatal de uma lesão como espinha bífida, preservou a função
neurológica e melhorado a herniação de rombencéfalo.
Esses dados sugerem um "two-hit" hipótese em que a
deficiência neurológica final resulta de uma combinação de
falha de formação do tubo neural e da medula espinhal e
ferimentos resultantes da exposição prolongada do elementos
neurais para o ambiente intra-uterino.
Descrição
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O reparo da mielomeningocele pré-natal por histerotomia em
humanos foi estreada em 1997 e em 2003, mais de 200 fetos
foram submetidos a procedimento. Os primeiros dados
sugerem uma melhoria dramática na herniação do
rombencéfalo em comparação com controles históricos, mas
também mostrou um aumento risco materno, incluindo trabalho
de parto prematuro e deiscência uterina, e um aumento
substancial risco de morte fetal ou neonatal.
Os autores realizaram uma gerência dos estudos de
mielomeningocele (MOMS) para comparar as segurança e
eficácia da reparação de pré-natal da mielomeningocele
com o de reparação pós-natal padrão.
Metodologia
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Foi realizado uma avaliação em três centros de cirurgia
materno-fetal - o Children’s Hospital of Philadelphia,
Vanderbilt University, e o University of California, San
Francisco - juntos com dados independentes, coordenador do
centro George Washington University and with the Eunice
Kennedy Shriver National Institute of Child Health and
Human Development.
Todos os outros centros de intervenção fetal nos Estados
Unidos concordaram em não realizar a cirurgia pré-natal de
mielomeningocele enquanto o julgamento estava em
andamento.
O estudo foi aprovado pelo conselho de revisão institucional
cada centro. O protocolo do estudo, incluindo a plano de
análise estatística e plena inclusão e critérios de exclusão,
Metodologia
Critérios de inclusão e exclusão
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Os critérios de inclusão foram uma gravidez única,
mielomeningocele com o limite superior localizada entre T1 e
S1, evidência de herniação do rombencéfalo, idade gestacional
de 19,0 to 25,9 semanas na randomização, cariótipo normal, a
residência nos EUA, e idade materna de 18 anos ou mais.
Principais critérios de exclusão eram uma anomalia fetal
independente a mielomeningocele, cifose grave, risco de parto
prematuro (incluindo colo uterino curto e parto prematuro
anterior), descolamento prematuro da placenta, uma índice de
massa corporal (peso em quilogramas dividido pelo quadrado
da altura em metros) de 35 ou mais, e contra-indicação para a
cirurgia, incluindo histerotomia anterior, ou contrações uterinas
no segmento.
Estudo de Processos
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As mulheres que estavam interessados no estudo contactaram o
centro de coordenação, e se elegíveis, foram encaminhados para um
dos três centros clínicos para avaliação e randomização, depois de
apresentarem termo de consentimento informado.
A Randomização para se submeter à cirurgia de pré-natal ou pósnatal na proporção de 1:1 foi realizada em um site de seguro na Web
mantido pelo Centro de Coordenação, com randomização estratificada
de acordo com seqüências centro, com o uso da uma metodologia
simples.
Para os pacientes que foram designados para o grupo de reparação
cirúrgica pré-natal , a reparação foi realizada com o uso padronizado
de técnicas operatórias e manuseio perioperatórios.
As mulheres no grupo de cirurgia pré-natal, ficaram com uma pessoa
de apoio próximo até o parto cesáreo, com 37 semanas de gestação
(se ainda não estivesse entrado em trabalho de parto anteriormente),
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Metodologia
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As mulheres no grupo de cirurgia-pós-parto foram para casa e
retornaram ao Centro em 37 semanas para cesariana e
reparação pós-natal pela mesma equipe cirúrgica.
Todas as crianças foram avaliadas em 12 e 30 meses de
idade, com base no exame físico e exame neurológico e testes
de desenvolvimento.
O exame de 12 meses incluíram radiografia da coluna, de
ressonância magnética da cabeça e da coluna vertebral, para
determinar o nível anatômicos da lesão. Treinados
independentementes, pediatras e psicólogos que não tinham
conhecimento do grupo de estudo de atribuições, relataram
diretamente para o Centro de Coordenação.
Os pacientes que não puderam ou não quiseram voltar para o
Centro, receberam visita domiciliar da equipe de seguimento.
Os desfechos primários
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Dois desfechos primários foram pré-especificados.
O primeiro resultado, em 12 meses, era um composto de morte fetal ou neonatal ou a
necessidade de uma derivação cerebrospinal de fluido.
Por causa deste desfecho foi visto que os critérios para a colocação da derivação variam
muito. Uma comissão independente de neurocirurgiões, que desconheciam os grupo,
realizou um estudo de atribuições, analisou as características clínicas e os dados
radiológicos, para cada criança, para determinar se os critérios eram válidos para a
colocação da derivação.
O segundo resultado primário, em 30 meses. Foi um escore composto de
Desenvolvimento Mental (Escalas Bayley de Desenvolvimento Infantil) e função motora da
criança, com ajuste para o nível da lesão.
O nível anatômico da lesão foi determinada por um grupo de radiologistas independente
com base na radiologia do período de 12 meses. Um pediatra independente determinou o
nível funcional da lesão, através da avaliação da função motora e somatossensorial distal.
A avaliação foi confirmada por um especialista independente através da revisão do exame
em vídeo.
A diferença entre o nível funcional e o nível anatômico do segmentos vertebrais foi
calculado.
Todos os recém-nascidos foram classificados com escores Bayley, com óbito fetal,
neonatal, ou infantil, sendo atribuído o nível mais baixo. O mesmo procedimento foi
realizado separadamente para calcular a diferença entre os níveis funcionais e
anatômicas.
Os desfechos secundários
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Desfechos secundários materno, fetal e neonatal incluíram
complicações cirúrgicas e da gravidez, morbidade e
mortalidade neonatal.
Os resultados infantis secundários foram a radiografia de tórax
dos componentes da malformação de Chiari II, como avaliados
pelos radiologistas independentes, o tempo para a colocação
da primeira derivação da derivação; locomoção; índice de
desenvolvimento psicomotor usando as Escalas Bayley;
pontuações nas Escalas de Desenvolvimento Motor de
Peabody; o grau de comprometimento funcional com base no
exame físico, bem como o grau de deficiência, conforme
medido pelo instrumento WeeFIM (Functional Independence
Measure for Children).
Análise Estatística
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Foram calculados o envolvimento de 100
pacientes por grupo (poder de 90% para
detectar redução do resultado primário).
As variáveis contínuas foram comparadas pelo
teste de Wilcoxon e as variáveis categóricas
pelo teste do qui-quadrado, teste exato de
Fisher, ou o teste de Cochran-Armitage para a
tendência. Foi analisado o tempo para a
colocação da derivação usando curvas de
sobrevivência de Kaplan-Meier e os testes logrank.
Resultados
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Os pacientes de fevereiro de 2003 até dezembro de 2010, um total de 183
mulheres elegíveis foram submetidos à randomização.
No grupo de cirurgia pré-natal, uma mulher escolheu cirurgia pós-natal após a
randomização, e duas mulheres voltaram para casa depois de encerrar a
gestação. No grupo de cirurgia pós-parto, sete mulheres optou por não retornar
ao centro clínico para o parto, e quatro foram incapazes de voltar, devido ao
parto prematuro ou outras complicações. Os dados e a comissão de controlo
de segurança reuniram-se em 07 de dezembro de 2010, e recomendaram o
término do estudo com base na eficácia de cirurgia pré-natal.
Das 183 mulheres que se submeteram randomização, este relatório é baseado
nos resultados em 158 mulheres submetidas à randomização antes de 01 de
julho de 2009 (ou seja, o resultado da coorte analisado pela comissão). Para
os resultados até 30 meses, o relatório é baseado nos resultados em 134
mulheres submetidas à randomização antes de 01 de dezembro de 2007.
As características basais foram semelhantes entre grupos, exceto que havia
menos fetos do sexo feminino e do nível da lesão foi mais grave no grupo de
cirurgia pré-natal(p = 0,02 para ambas comparações) (Tabela 1).
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Resultados
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Gravidez e complicações neonatais
Não houve mortes maternas. Complicações na gravidez foram mais comuns entre as
mulheres do grupo da cirurgia pré-natal (Tabela 2).
Morbidade materna e complicações na gestação, que foram relacionados à cirurgia prénatal incluiu oligoidrâmnio, separação corioamniótica, descolamento prematuro da
placenta, e ruptura espontânea da membrana. Um terço das mulheres que se submeteram
à cirurgia pré-natal tinha uma área de deiscência ou cicatriz de cirurgia uterina muito fina
pré-natal no momento do parto. Fetos que foram tratados no pré-natal, nasceram em um
idade gestacional média de 34,1 semanas e 13% nasceram antes de 30 semanas de
gestação,
Aqueles no grupo de cirurgia pós-natal foram nascido em uma média de 37,3 semanas de
gestação com nenhum nascimento antes de 30 semanas. As taxas de efeitos adversos
neonatais geralmente semelhante entre os dois grupos. No entanto, um quinto dos recémnascidos no grupo de cirurgia pré-natal apresentou doença da membrana hialina, que
provavelmente foi causada por prematuridade.
Não houve diferença significante entre os grupos nas taxas e outras complicações de
prematuridade. Dois óbitos ocorreram em cada grupo.
No grupo de cirurgia pré-natal, um óbito fetal intra-uterino foi diagnosticado em 26
semanas (natimorto), e um óbito neonatal devido à prematuridade foi diagnosticado em 23
semanas, ambas as mortes ocorreram no quinto dia pós-operatório. No grupo pós-cirurgia
neonatal, dois recém-nascidos morreram, ambos com graves sintomas da malformação de
Chiari II; ambos tinham recebido derivações.
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Resultados Primários: primeiro
resultado
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O primeiro resultado primário, morte fetal ou morte neonatal ou a necessidade
de uma derivação do líquido cefalorraquidiano pela idade de 12 meses,
ocorreu em 68% das crianças no grupo de cirurgia pré-natal e em 98% no
grupo de cirurgia pós-natal (risco relativo, 0,70; 97,7% intervalo de confiança
[IC], 0,58-0,84; p <0,001) (Tabela 3).
As taxas de colocação da derivação real foram de 40% no grupo de cirurgia
pré-natal e 82% no grupo de cirurgia pós-natal (P <0,001).
Aos 12 meses de idade, a proporção das crianças que não tiveram nenhuma
evidência de herniação do rombencéfalo foi maior no grupo de cirurgia prénatal (36%) do que no grupo de cirurgia pós-natal (4%). Da mesma forma, em
12 meses, o grupo cirurgia pré-natal teve uma menor taxa de herniação do
rombencéfalo moderada ou grave (25%) do que o grupo cirurgia pós-natal
(67%), bem como taxas mais baixas de acotovelamento do tronco cerebral ,
localização anormal do quarto ventrículo, e siringomielia.
Não houve significativa diferenças nas taxas de identificação do cistos
epidermóides.
Crianças no grupo cirurgia pré-natal foram submetidos a mais procedimentos
por atraso no desenvolvimento da medula espinhal pelo cabo de amarração
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Resultados Primários: segundo resultado
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O segundo resultado primário - um indicador
derivado a partir do Índice de Desenvolvimento
Mental de Bayley e a diferença entre o funcional e o
nível anatômico da lesão em 30 meses – foram
significativamente melhores no grupo cirurgia prénatal do que no grupo de cirurgia pós-natal (p =
0,007). (Tabela 4.).
Houve dois óbitos (um em cada grupo) entre 12 e 30
meses de idade; a morte no grupo de cirurgia prénatal foi de septicemia Coxsackie e no grupo de
cirurgia pós-natal foi de complicações da
quimioterapia para o carcinoma do plexo coróide.
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Os desfechos secundários
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Na análise “post hoc”, as crianças no grupo cirurgia pré-natal foram mais
propensos a ter um nível de função que era de dois ou mais níveis melhores
que o nível anatômico (32% vs 12%, p = 0,005) e menor probabilidade de ter
um nível da função que era de dois ou mais níveis de pior do que o esperado
(13% vs 28%, P = 0,03) do que as crianças no grupo da cirurgia pós-natal.
Embora a capacidade de andar ser dependente do nível da lesão, as crianças
no grupo de cirurgia pré-natal eram mais prováveis do que os do grupo cirurgia
pós-natal serem capaz de andar sem dispositivos ortopédicos (42% vs 21%, p
= 0,01). Tanto o índice de desenvolvimento Mental com as Escalas de Bayley
e Desenvolvimento Motor Peabody, o grupo de cirurgia pré-natal teve melhor
função motora do que o grupo da cirurgia pós-natal, embora o grupo da
cirurgia pré-natal tivesse mais severos níveis anatômicos das lesões.
Relatos dos pais sobre o auto-cuidado e mobilidade, foram medido pelo
instrumento WeeFIM, sendo significativamente maiores nos grupo de cirurgia
pré-natal.
Não houve significativa diferenças entre os grupos no desempenho cognitivo.
Discussão
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Em comparação com a cirurgia pós-natal, a cirurgia pré-natal da mielomeningocele, que
foi realizada antes de 26 semanas de gestação diminuiu o risco de morte ou necessidade
de shunt com a idade de 12 meses e os escores mental e motor também melhoraram, com
ajuste para o nível da lesão, aos 30 meses de idade.A cirurgia pré-natal também melhorou
vários resultados secundários, incluindo o grau de herniação do rombencéfalo associada
à malformação Chiari II, a função motora (medida pelo a diferença entre a função
neuromotora nível e o nível da lesão anatômica), e a probabilidade de ser capaz de
caminhar de forma independente em comparação com a cirurgia pós-natal.
Apesar de ter lesões mais graves e aproximadamente 13% de incidência de parto
prematuro antes 30 semanas, no grupo de cirurgia pré-natal, os resultados foram
significativamente melhores do que o grupo de cirurgia pós-natal. As melhorias foram
provavelmente associado com o momento do reparo, que pode ter permitido
desenvolvimento mais normal do sistema nervoso pré-natal. Reduções nas taxas de
colocação de shunt (ou necessidade de manobras) no grupo de cirurgia pré-natal foram
provavelmente devido ao redução das taxas de herniação do rombencéfalo e melhoria do
fluxo de líquido cefalorraquidiano.
No caso de crianças com lesões lombares baixa e sacral, em que se espera menos
prejuízo nas funções dos membros inferiores, a normalização da herniação do
rombencéfalo e a minimização da necessidade pós-natal para a colocação de derivação
do fluido cerebrospinal pode ser a principal indicação para a cirurgia.
Discussão
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Os benefícios potenciais da cirurgia pré-natal deve ser equilibrada contra os riscos de prématuridade e morbidade materna.
As cirurgia pré-natal foi associada com: maiores taxas de nascimento prematuro,
complicações intraoperatórias e defeitos na cicatriz uterina aparente no momento do parto,
juntamente com uma maior taxa de transfusão materna no parto.A separação
corioamniótica, que aumenta o risco ruptura de membranas, foi observada na ultrassonografia em 1/4 das mulheres após cirurgia pré-natal.
Trabalho de parto prematuro levando ao início parto, descolamento prematuro da placenta,
e edema pulmonar associado com a terapia tocolítica são complicações bem conhecidas
da cirurgia pré-natal.
A avaliação do local da histerotomia no momento do parto revelou afinamento ou uma
área de deiscência em mais de um terço das mulheres. Desde que a deiscência e a
ruptura uterina em uma posterior gravidez são riscos reconhecidos reconhecidas da
cirurgia pré-natal, mães que se submetem à cirurgia pré-natal deve entender que todas as
gestações subseqüentes deve ser por cesariana antes o início do trabalho de parto.
Todos os cirurgiões usaram um dispositivo de grampeamento com grampos absorvíveis
para a entrada do útero. Esta abordagem minimiza a perda de sangue e, em contraste
com o uso de grampos metálicos, não prejudica subsequentes gestações.
Discussão
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Em todos os casos, uma equipe multidisciplinar de especialistas seguiu um protocolo
padrão para realizar a cirurgia fetal. Os resultados do ensaio não deve ser generalizado
para pacientes que se submetem a procedimentos em Centros menos experientes ou que
não cumprem os critérios de elegibilidade.
Por exemplo, um índice de massa corporal de 35 ou mais foi um critério de exclusão por
razões de segurança, mesmo embora a obesidade é comum entre mulheres que
transportam um feto com mielomeningocele. Embora o grupo de cirurgia pré-natal teve
melhores resultados do que o grupo de cirurgia pós-parto, nem todas as crianças
beneficiaram da intervenção precoce, e alguns tinham um resultado neuromotor pobre.
Finalmente, para as crianças neste estudo, o acompanhamento contínuo é necessária
para avaliar se os benefícios imediatos são duráveis e avaliar o efeito da intervenção prénatal no intestino e continência da bexiga, função sexual, e capacidade mental. Estudos de
coorte anteriores sugeriram melhora resultados com a cirurgia pré-natal de
mielomeningocele.
No entanto, uma vez que as comparações entre as crianças que foram tratadas no útero e
controles históricos estão sujeitos a consideráveis interferências, os resultados de um
estudo randomizado foram necessários para confirmar os benefícios e informar os riscos.
No presente estudo, a cirurgia pré-natal de mielomeningocele reduziu a necessidade de
colocação de shunt e melhorou os resultados motores com 30 meses, mas a intervenção
precoce foi associada com morbidade tanto fetal como materna.
Referências (em forma de link)
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Consultem também:
Defeitos de fechamento do tubo neural
Autor(es): Paulo R. Margotto
Comentários:
Dr. Benício Oton de Lima,
Neurocirurgião do Hospital de Base de
Brasília
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Caro Paulo Margotto,
Achei muito legal seus estudantes de medicina abordarem os resultados do MOMS assim
que "saiu do forno".
Esse grupo vem prometendo resultados desde 2003, quando o NIH desautorizou qualquer
outro serviço nos USA de fazer cirurgia fetal para mielomeningocele. Os resultados eram
há muito esperados pela comunidade de neurocirurgia pediátrica do globo. Já tem grupos
discutindo COMO FICARÁ A CIRURGIA FETAL APÓS O RESULTADO DO MOMS. Veja
o impacto dessa pesquisa.
Como você sabe, eu também tenho interesse em defeitos do tubo neural e também já
discuti tal trabalho com os residentes da neurocirurgia do HBDF. E há muito a ser
discutido, ainda. Os vieses e questionamentos éticos ainda são muito importantes. Se
soubesse do seu interesse, talvez tivéssemos programado uma reunião conjunta - fica
para a próxima.
A apresentação dos internos ficou bem feita. Agradeço ter me enviado uma cópia.
Abraços,
Benício Oton de Lima
Dr. Paulo R. Margotto e Dda Karla, Ddo Júlio e Dda Cristina
Agradecimento
Obrigado!!!
“Nunca me falaram que a medicina seria
fácil, apenas me contaram que seria
interessante!!!”