Avanços da nutrigenômica nos casos de câncer Prof. Dr. Thomas Prates Ong [email protected] Lab. Dieta-Nutrição-Câncer Depto. De Alimentos e Nutrição Experimental Faculdade de Ciências Farmacêuticas – USP Nutrigenômica??? Projeto Genoma - 2001 genômica transcritômica Pós genoma proteômica metabolômica Genômica: Estudo das funções e interações de todos os genes do genoma, incluindo suas interações com fatores ambientais Guttmacher AE & Collins FS. N Engl J Med, 347: 1512-1520, 2002. Genômica + Nutrição? Genômica Nutricional “omics revolution”: ...representa provavelmente a era significante da pesquisa em nutrição mais Fairweather-Tait SJ. Phil Trans S Royal Lond B, 358: 1709-1727, 2003. Alimentação: principal fator ambiental envolvido na modulação da expressão gênica Ordovas J & Corella D. Annu Rev Genomics Hum Genet, 5: 71-118, 2004. Nutrientes EXPRESSÃO GÊNICA Corthésy-Theulaz I et al. Ann Nutr Metab, 49: 355-365, 2005. Nutrigenômica: Regulação da expressão gênica por nutrientes e compostos bioativos de alimentos e o impacto no balanço saúde X doença German JB. JADA, 103: 530-531, 2005. Nutrigenética: Influência da variabilidade genética na resposta à dieta German JB. JADA, 103: 530-531, 2005. nutrigenômica/nutrigenética Objetivo Nutrigenômica Nutrigenética NUTRIÇÃO PERSONALIZADA REDUÇÃO DO RISCO DE DOENÇAS CRÔNICAS Alimentos Funcionais necessidades seleção Variação genética Redução do risco de doenças doença Stover PJ. Physiol Genomics, 16: 161-165, 2004. Conceitos da genômica nutricional 1 Nutrientes e compostos bioativos de alimentos podem atuar no genoma, direta ou indiretamente, para alterar a expressão e estrutura de genes Kaput J & Rodriguez RL. Physiol Genomics, 16: 166-177, 2004. 2 Em determinadas circunstâncias e em certos indivíduos, a alimentação pode ser um importante fator de risco para certas doenças Kaput J & Rodriguez RL. Physiol Genomics, 16: 166-177, 2004. 3 O grau com que a alimentação influencia o balanço entre saúde e doença depende da estrutura genética do indivíduo. Kaput J & Rodriguez RL. Physiol Genomics, 16: 166-177, 2004. 4 Genes modulados pela alimentação parecem ter papel importante na incidência, progressão e/ou gravidade de doenças crônicas não-transmissíveis. Kaput J & Rodriguez RL. Physiol Genomics, 16: 166-177, 2004. 5 Intervenções dietéticas baseadas no conhecimento de necessidades nutricionais, estado nutricional e genótipo, podem ser úteis para prevenir ou curar doenças crônicas não-transmissíves. Kaput J & Rodriguez RL. Physiol Genomics, 16: 166-177, 2004. Expressão gênica: importância Células requerem diferentes proteínas Hormônios Receptores Transportadores Enzimas Fatores de transcrição A informação para produção de proteínas encontra-se nos genes gene 1 gene 2 gene 3 cromossomo EXPRESSÃO GÊNICA DNA RNAm RNAm PROTEÍNA Fatores de transcrição e expressão gênica Fatores de transcrição DNA Promotor RNAm Proteína RNA polimerase Região codificadora DCNT e Expressão gênica SAÚDE SAÚDE SAÚDE DCNT SAÚDE DCNT SAÚDE DCNT DCNT SAÚDE ALTERAÇÕES NA EXPRESSÃO GÊNICA Nutrientes e compostos bioativos modulam a expressão gênica: impacto na sáude e doença dos alimentos SAÚDE DCNT SAÚDE DCNT SAÚDE DCNT SAÚDE DCNT SAÚDE DCNT SAÚDE DCNT Nutrição X expressão gênica = processo dinâmico A) Nutrição adequada B) Nutrição inadequada Kaput J. Nutrition, 20: 26-31, 2004. Nutrientes e compostos bioativos modulam a expressão gênica de forma DIRETA e INDIRETA dos alimentos Nutriente ou CBA DNA RNA PROTEÍNA Nutriente ou CBA DNA RNA PROTEÍNA DNA transcrição + mRNA tradução proteína Diferenciação celular Proliferação celular Apoptose Stover PJ. Physiol Genomics, 16: 161-165, 2004. DNA - controle transcricional - metilação do DNA - acetilação de histonas RNA - processamento - estabilidade - transporte - controle da tradução Saúde Proteínas - modificação pós-tradução Metabólitos - diversas funções Van Ommen B. Nutrition, 20: 4-8, 2004. Nutrição e redução do risco de câncer INICIAÇÃO carcinógeno célula normal PROMOÇÃO célula iniciada PROGRESSÃO lesão Pré-neoplásica CÂNCER INICIAÇÃO carcinógeno célula normal PROMOÇÃO célula iniciada PROGRESSÃO lesão Pré-neoplásica CÂNCER Célula de cólon MUTAÇÃO Benzo[a]pireno (Bp) Bp Glutationa S-transferase Bp/glutationa Bp/glutationa P JNK SULFORAFANO NRF2 GST NRF2 colonócito P JNK SULFORAFANO KEAP NRF2 GST NRF2 colonócito P JNK SULFORAFANO KEAP NRF2 GST NRF2 colonócito P JNK EGCG KEAP NRF2 GST NRF2 Surh YJ. Nat Rev Cancer, 3: 768-80, 2003. PP JNK EGCG KEAP NRF2 GST NRF2 Surh YJ. Nat Rev Cancer, 3: 768-80, 2003. PP JNK EGCG KEAP NRF2 GST NRF2 Surh YJ. Nat Rev Cancer, 3: 768-80, 2003. PP JNK EGCG KEAP P NRF2 P GST NRF2 Surh YJ. Nat Rev Cancer, 3: 768-80, 2003. PP JNK EGCG KEAP NRF2 GST P NRF2 P Surh YJ. Nat Rev Cancer, 3: 768-80, 2003. PP JNK EGCG KEAP NRF2 GST P NRF2 P P NRF2 P Surh YJ. Nat Rev Cancer, 3: 768-80, 2003. PP JNK EGCG KEAP NRF2 GST P NRF2 P P NRF2 P RNA POL Surh YJ. Nat Rev Cancer, 3: 768-80, 2003. PP JNK EGCG KEAP NRF2 GST P NRF2 P P NRF2 P RNA POL Surh YJ. Nat Rev Cancer, 3: 768-80, 2003. P JNK GSTSULFORAFANO NRF2 GST GST NRF2 P RNA POL NRF2 P Surh YJ. Nat Rev Cancer, 3: 768-80, 2003. Nutrigenética: Influência da variabilidade genética na resposta à dieta German JB. JADA, 103: 530-531, 2005. 99,9% de identidade – seqüência dos genes 0,1% de diferença: alterações no fenótipo Cor do cabelo e pele, peso, altura Risco para DCNT Necessidade de nutrientes e CBAs Variação genética - polimorfismos ACCGTTGCATT indivíduo 1 ACCGTTGCATT indivíduo 1 ACCGT ACCGTCGCATT indivíduo 1 deleção CATT indivíduo 2 Single nucleotide polymorphism (SNP) Freqüência > 1% da população Alterações nas proteínas ACGATTGC ACGATTGC ACGCTTGC ACGCTTGC ACGATTGC ACGCTTGC Célula de cólon MUTAÇÃO Benzo[a]pireno (Bp) Bp Glutationa S-transferase Bp/glutationa Bp/glutationa Glutationa S-transferase - polimorfismos GSTA GSTP GSTM GSTT Glutationa S-transferase - polimorfismos GSTA GSTP GSTM GSTT Deleções nos dois alelos Glutationa S-transferase - polimorfismos GSTA GSTP GSTM GSTT Deleções nos dois alelos Ausência da enzima Glutationa S-transferase - polimorfismos GSTA GSTP GSTM GSTT Deleções nos dois alelos Ausência da enzima Genótipo nulo Glutationa S-transferase - polimorfismos GSTA GSTP GSTM GSTT Deleções nos dois alelos Ausência da enzima Genótipo nulo RISCO Glutationa S-transferase - polimorfismos GSTA GSTP GSTM GSTT Deleções nos dois alelos Ausência da enzima Genótipo nulo RISCO Glutationa S-transferase - polimorfismos GSTA GSTP GSTM GSTT Deleções nos dois alelos Ausência da enzima Genótipo nulo RISCO capsaicina catequinas resveratrol redução do risco de câncer curcumim gingerol genisteína Surh YJ. Nat Rev Cancer, 3: 768-80, 2003. P IB NRF2 GST ROS P IB NRF2 GST ROS P IKK NF-B IB NRF2 GST ROS P IKK NF-B IB P NRF2 GST ROS P IKK NF-B IB P NRF2 NF-B GST ROS P IB NRF2 NF-B GST ROS P IB NRF2 GST NF-B NF-B ROS P IB NRF2 GST NF-B ROS P NRF2 GST NF-B RNA P ROS P NRF2 GST NF-B RNA P NF-B RNA P P IKK NF-B IB NRF2 NF-B - CURCUMIM P - RESVERATROL - CAPSAICINA - GENISTEÍNA - CATEQUINAS - CURCUMIM GST - GINGEROL Espindola R, Mazzantini RP, Ong TP, de Conti A, Heidor R, Moreno FS. Geranylgeraniol and -ionone inhibit hepatic preneoplastic lesions, cell proliferation, total plasma cholesterol and DNA damage during the initial phases of hepatocarcinogenesis, but only the former inhibits NF-kB activation. Carcinogenesis, 26:1091-9, 2005. CH = CHCOCH3 CH2O HhhH semanas 1 2 3 4 DEN 5 2-AAF HP 2-AAF água Óleo de milho - controle Geranilgeraniol (GGO) 8 mg/100 g pc Geranilgeraniol (GGO) 16 mg/100 g pc Beta-ionona (BI) 8 mg/100 g pc Beta-ionona (BI) 16 mg/100 g pc 6 7 S N CO BI8 BI16 GGO8 GGO16 Relative amount of p65 protein (arbitrary units) 14 # 12 10 * 8 6 4 2 0 N CO BI8 BI16 GGO8 GGO16 Transcriptômica DNA “microarray”: Expressão de milhares de genes em nível de mRNA Van Ommen B. Nutrition, 20: 4-8, 2004. Proteômica: Expressão de milhares de genes em nível de proteína Van Ommen B. Nutrition, 20: 4-8, 2004. Metabolômica: Análise do metaboloma Davis CD & Milner J. Mutat Res, 551: 51-64, 2004.
Download
