DIRETRIZES EM
URO-ONCOLOGIA
SOCIEDADE BRASILEIRA DE UROLOGIA
Departamento de Uro-Oncologia
2005
DIRETRIZES EM
URO-ONCOLOGIA
SOCIEDADE BRASILEIRA DE UROLOGIA
Departamento de Uro-Oncologia
Editores
Walter José Koff
Antonio Carlos Lima Pompeo
Ronaldo Damião
Fabrício Borges Carrerette
Revisão:
Antonio Carlos Lima Pompeo
Otávio Clark
Lucia Maria de Oliveira
Diagramação:
Andréia Garcia
Arte-final da Capa:
Sidnei R. Ramos
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
(Câmara Brasileira do Livro, SP, Brasil)
Diretrizes em uro-oncologia / editores Walter
José Koff . . . [ et al. ]. - - Rio de Janeiro : SBU Sociedade Brasileira de Urologia, 2005.
Outro editores : Antonio Carlos Lima Pompeo,
Ronaldo Damião, Fabrício Borges Carrerette
Vários colaboradores.
1. Órgãos urinários 2. Oncologia I. Koff,
Walter José. II. Pompeo, Antonio Carlos Lima.
III. Damião, Ronaldo. IV. Carrerette, Fabrício
Borges
05-7871
CDD-616.99261
NLM-WJ 101
Índices para catálogo sistemático:
1. Uro-oncologia : Diretrizes : Medicina
616.99261
SOCIEDADE BRASILEIRA DE UROLOGIA
Gestão 2003 – 2005
Diretoria
Presidente: Walter J. Koff
Vice-presidente: Luiz Carlos de Almeida Rocha
Secretário geral: Ronaldo Damião
1º secretário: Jorge Sabaneeff
2º secretário: João Luiz Schiavini
3º secretário: José Fernando Callijão Araújo
1º tesoureiro: Fabrício Borges Carrerette
2º tesoureiro: Fernando Augusto F. Dias
3º tesoureiro: Rui de Teófilo e Figueiredo Filho
Bibliotecário: Eloisio Alexsandro da Silva
Presidente eleito: Sidney Glina
Departamento de Uro-Oncologia
Diretor: Antonio Carlos Lima Pompeo
Membros
Gustavo Franco Carvalhal
Henrique Sarmento Barata
Paulo Ricardo Monti
PARTICIPANTES
Aluízio Gonçalves da Fonseca (TiSBU)
• Professor de Urologia – UEPA
• Mestrado em Urologia – HC-FMUSP
Alvaro Sadek Sarkis (TiSBU)
• Professor Livre Docente de Urologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
André A. G. Moraes Jr
• Oncologista clínico – Campinas
Antonio Augusto Ornellas Souza (TiSBU)
• Doutorado em Urologia – USP
• Chefe do Serviço de Urologia – Hospital Mário Kröeff
Antônio Carlos Buzaid (colaborador)
• Oncologista clínico – Hospital Sírio Libanês – São Paulo
Antonio Carlos Lima Pompeo (TiSBU)
• Professor Livre Docente em Urologia – Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo
• Diretor do Departamento de Uro-Oncologia – SBU – Gestão 2003/2005
Antonio Carlos Pereira Martins (TiSBU)
• Professor Titular de Urologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão
Preto da Universidade de São Paulo
Antonio Euclides Pereira de Souza Junior
Antonio Francisco Junquilho Vinhaes (TiSBU)
• Professor Adjunto – Universidade Federal – Bahia
• Chefe do Serviço de Urologia – Hospital São Rafael – BA
• Chefe do Serviço de Transplante Renal do Hospital Português – BA
Antonio Otero Gil (TiSBU)
• Doutor em Urologia – FMUSP
Armando dos Santos Abrantes (TiSBU)
• Membro da Comissão de Honorários – SBU
• Chefe do Serviço de Urologia – Hospital São Francisco -Ribeirão Preto
Arnaldo de Castro Dubeux (colaborador)
Carlos Ary Vargas Souto (TiSBU)
• Professor Livre Docente e Titular de Urologia Faculdade Federal de
Ciências Médicas de Porto Alegre
Carlos Augusto Vasconcelos de Andrade (TiSBU)
• Diretor da Oncoclínica Centro de Tratamento Oncológico – RJ
Carlos Eduardo Corradi Fonseca (TiSBU)
• Professor Assistente de Urologia Universidade Federal de Minas Gerais
Carlos Manoel Araújo
Célia Viégas
• Doutorada em Medicina pela UFRJ
• Médica do Instituto Nacional do Câncer
• Médica do Centro Radioterápico Gávea
Claudio Ambrogini (colaborador)
Demerval Mattos Junior (TiSBU)
• Diretor do Serviço de Urologia do Hospital Servidor Público Estadual
de São Paulo
Eduardo César C. de Gouvêa e Silva (TiSBU)
• Professor Adjunto da UERJ
• Livre Docente da UERJ (Urologia)
Eduardo Franco Carvalhal (colaborador) (TiSBU)
• Urologista – PUCRS
Eduardo J. Andrade Lopes (TiSBU)
• Mestre em Urologia – USP
• Professor da Residência Médica de Urologia – Hosp. Prof. Edgard
Santos – UFB
• Fellow em Urologia – Univ. Minnesota, EUA
Eloísio Alexsandro da Silva (TiSBU)
• Doutor em Urologia pela Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP
Emerson Zani
Eric Roger Wroclawski (TiSBU)
• Professor Adjunto e Regente da Disciplina de Urologia da Faculdade de
Medicina do ABC
• Responsável pelos Serviços de Urologia dos Hospitais de Ensino da
Fundação do ABC
Fabricio Borges Carrerette (TiSBU)
• Professor de Urodinâmica da UERJ
• Responsável pelo Setor de Vídeo Urodinâmica da Clínica Fragoso
Borges – Petrópolis
Felipe Dubourcq (TiSBU)
• Mestre em Urologia – FMUSP
• Urologista – Recife, PE
Fernando Maluf
• Doutor em Urologia – FMUSP
• Oncologista – Clínica Urológica HC-FMUSP e do Hospital Sírio Libanês
Fernando Pires Vaz (TiSBU)
• Membro Titular da Academia Nacional de Medicina
• Chefe do Serviço de Urologia – Hospital dos Servidores do Estado
Flavio Luís O. Hering (TiSBU)
• Doutor em Cirurgia pela Escola Paulista de Medicina
• Fellow in Urologic Oncology – Roswell Park-New York University – USA
Francisco Flávio Horta Bretas (TiSBU)
• Coordenador do Departamento de Urologia do Hospital Mater Dei –
Belo Horizonte – MG
• Ex-Fellow em Oncologia Urológica, Baylor College of Medicine,
Houston, EUA
Francisco Paulo da Fonseca (TiSBU)
• Médico Assistente do Serviço de Urologia – Departamento de Cirurgia Pélvica do Hospital do Câncer de São Paulo – Fundação Antonio
Prudente
• Doutorado em Oncologia pela Faculdade de Medicina da USP
• Professor Titular de Urologia da Faculdade de Medicina de Mogi das
Cruzes
Gilvan Neiva Fonseca (TiSBU)
• Professor de Urologia Faculdade de Medicina da UFG
• Doutor em Urologia pela UNIFESP-EPM
Gustavo Cardoso Guimarães
Gustavo Franco Carvalhal (TiSBU)
• Professor da Faculdade de Medicina da PUCRS
• Doutor em Urologia pela FMUSP
• Fellow em Uro-Oncologia – Washington Universit School of Medicine
Henrique Sarmento Barata (TiSBU)
• Professor Titular de Urologia – Faculdade de Medicina PUCRS
• Chefe do Serviço de Urologia do Hospital São Lucas – PUCRS
Homero Oliveira de Arruda (TiSBU)
• Professor Assistente – UNIFESP – Escola Paulista de Medicina
Igor Snitcovsky
• Doutorado Oncologia FMUSP
• Oncologista – Clínica Urológica – HC-FMUSP
Jorge Sabaneeff (TiSBU)
• 1º Secretário da SBU (2003-2005)
• Professor Adjunto da Disciplina de Urologia da Faculdade de Medicina
de Campos – RJ
• Mestre e Doutor em Urologia pela UNIFESP-EPM
José Carlos Stumpf Souto
• Médico Urologia
• Mestre em Patologia pela Fundação Fac. Fed. de Ciência Medicas RS
• Fellow em Patologia Experimental pela Universidade do Alabama –
Birminghan – EUA
José Carlos Stumpf Souto (TiSBU)
•
Urologia – Porto Alegre
José Cocisfran A. Milfont (TiSBU)
• Chefe do Serviço de Urologia do Hospital do Corpo de Bombeiros – RJ
• Mestre em Urologia – UERJ
José Eduardo Fernandes Távora (TiSBU)
• Coordenador da Clínica de Urologia Hosp. Servidores do Estado de MG
José Ricardo Tuma Ponte (TiSBU)
• Professor de Urologia
• Chefe da Cadeira de Clínica Cirúrgica I – UEPA
• Mestrado em Urologia – HC-FMUSP
José Roberto Colombo Jr (TiSBU)
• Urologista
Kátia C. F. Loureiro (colaboradora)
Leandro Koifman (colaborador)
• Médico do Serviço de Urologia do Hosp. Souza Aguiar
• Médico do Serviço de Urologia Hosp. Mário Kroëff
Limirio Leal da Fonseca Filho (TiSBU)
• Responsável pela Enfermaria e Chefe do Grupo de Tumores Urológicos
do Hospital do Servidor Público do Estado de São Paulo
• Doutor em Urologia – FMUSP
Luciana Louzada (colaboradora)
Luiz Antonio Corrêa (TiSBU)
• Professor Titular do Departamento de Urologia da Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP
Luiz Carlos de Almeida Rocha (TiSBU)
• Professor Titular de Urologia da Universidade Federal do Paraná e Universidade Católica do Paraná
Marcelo Luiz Bendhack (TiSBU)
• Doutor em Uro-Oncologia – Univ. Heinrich-Heine Düsseldorf – Alemanha
• Doutor e Mestre em Cirurgia UFPR
Marcio Maia Lamy de Miranda (TiSBU)
• Professor – Universidade Federal do Espírito Santo
• Fellow em Urologia – Instituto de Urologia da Fundación Puigvert Barcelona – Espanha
Marcos Francisco Dall’Oglio (TiSBU)
• Professor assistente – Clínica Urológica HC-FMUSP
• Urologista do Hospital Sírio-Libanês – SP
Marcus Vinicius Sadi (TiSBU)
• Professor Titular de Urologia – Universidade de Santo Amaro – UNISA
• Professor Livre Docente de Urologia – Escola Paulista de Medicina –
UNIFESP
Maria Ângela Santos Nothaft
• Membro Titular do Colégio Brasileiro de Radiologia
• Chefe do Serviço de TC-RM do Multiscan – Vitória – ES
Milton Berger
• Assistente do Serviço de Urologia – Hospital das Clínicas de Porto Alegre – Universidade Federal do Rio Grande do Sul
• Mestre em Urologia – Curso de Pós-Graduação em Medicina: Cirurgia
– Universidade Federal do Rio Grande do Sul
• Assistant Etranger – Clinique Urologique, Hôpital Necker – Université
René Descartes – Paris
Misael Wanderley dos S. Júnior (TiSBU)
• Mestre em Cirurgia pela Universidade Federal de Pernambuco
• Pós-graduação em uro-oncologia for the University of Texas e Baylor
College of medicine, Houston – USA
• Chefe do Serviço de Urologia do Hospital dos Servidores do Estado de
Pernambuco
Modesto Antonio de O. Jacobino (TiSBU)
• Docente-Livre de Urologia da Faculdade de Medicina da Bahia / UFBA
• Doutor em Urologia pela Faculdade de Medicina da Bahia / UFBA
• Presidente SBU Bahia
Nelson Rodrigues Netto Jr (TiSBU)
• Professor Titular chefe da Disciplina de Urologia – UNICAMP
Omar El Hayek (TiSBU)
• Profesor assistente de Urologia – HC-FMUSP
Osmar Eustáquio Ribeiro de Souza (colaborador)
Otávio Clark
• Professor Oncologia PUC – Campinas
• Diretor do Núcleo Brasileiro de Oncologia Baseada em Evidências
Paulo César Viegas Martins (TiSBU)
• Médico Assistente – Clínica de Urologia – Hospital das Clínicas UFMG
Paulo Ricardo Monti (TiSBU)
• Professor Adjunto de Urologia da Faculdade de Medicina do Triângulo Mineiro – Uberaba – MG
• Doutor em Urologia pela Faculdade de Medicina da USP – São Paulo
– SP
Paulo Roberto Martins Rodrigues (TiSBU)
• Membro do Instituto Albarran de Urologia
Renato Prado Costa
• Chefe do Serviço de Urologia – Hospital Amaral Carvalho (Jaú-SP)
Renato Scaletsky (TiSBU)
• Médico Assistente do Serviço de Urologia do Hospital das Clínicas da
Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS
Ricardo Caponero
• Oncologista clínico – São Paulo
Rodolfo Borges Reis (TiSBU)
• Responsável pelo Ambulatório de Uro-Oncologia– Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, USP
• Mestre em Urologia – FMRP, USP
• Doutor em Urologia – FMRP, USP
• Fellow in Urology, Columbia University, EUA
Rodrigo Loureiro de Marins (colaborador)
Rogério de Moraes Mattos (TiSBU)
• Mestre em Urologia – UERJ
• Doutor em Urologia – FMUSP
Ronaldo Damião (TiSBU)
• Professor Titular de Urologia – Hospital Universitário Pedro Ernesto –
UERJ
• Membro Titular da Academia Nacional de Medicina
Ronaldo Hueb Baroni
• Médico Assistente Doutor do Instituto de Radiologia do Hospital das
Clínicas da Faculdade de Medicina da USP
• Médico Radiologista do Hospital Israelita Albert Einstein
Rui Teófilo F. Filho
• Mestre em Urologia – UERJ
• Médico do Serviço de Urologia – HUPE
Sami Arap (TiSBU)
• Professor Emérito de Urologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
• Professor Assistente Estrangeiro da Faculdade de Medicina de Paris
Sidney Glina (TiSBU)
• Presidente eleito – SBU – gestão 2005-2007
• Chefe da Clínica Urológica do Hospital Ipiranga, São Paulo
• Doutor em Urologia – FMUSP
Stênio de Cássio Zequi (TiSBU)
• Assistente do Serviço de Urologia do Hospital do Câncer – São Paulo
Thiago Prattes da Nova (colaborador)
Ubirajara Ferreira (TiSBU)
• Professor Associado de Urologia da UNICAMP
• Responsável pelo Setor de Uro-oncologia do HC da UNICAMP
Valdemar Ortiz (TiSBU)
• Professor Titular da Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista
de Medicina
Wagner Eduardo Matheus (colaborador)
• Mestre e Assistente – Disciplina de Urologfia UNICAMP
Walter J. Koff (TiSBU)
• Professor Titular e Chefe de Serviço do Hospital das Clínicas – Universidade Federal do Rio Grande do Sul
• Presidente – SBU (2003-2005)
Wladimir Nadalin
• Professor da Disciplina de Radioterapia da FMUSP
• Diretor dos serviços de Radioterapia dos Hospitais Albert Einstein e
Oswaldo Cruz
PREFÁCIO
O Projeto Diretrizes da SBU, que se insere
no grande Projeto Diretrizes da AMB, possui imensa
importância para a urologia brasileira. Em primeiro lugar beneficia os pacientes que contarão
com atendimento mais adequado, pois as diretrizes são orientadas pela medicina baseada em
evidências e, portanto, cada recomendação é fundamentada no maior nível de evidência disponível.
O projeto também beneficia o sistema de saúde
porque permite melhor aproveitamento dos escassos recursos disponíveis alocados para a saúde e orienta quanto às condutas mais adequadas e pertinentes em cada caso, barateando o custo da
investigação e tratamento. Finalmente, ajuda os urologistas a se orientarem
pelas evidências mais importantes existentes na literatura mundial e,
desta maneira, a se manterem atualizados, numa época em que a produção
e divulgação de conhecimentos têm crescido de forma exponencial.
O Dr. Antonio Carlos Lima Pompeo, através do nosso Departamento de Uro-Oncologia, e com o auxilio de dezenas de colegas de todo
Brasil, realizou um magnífico trabalho criando, pela primeira vez no Brasil
diretrizes em uro-oncologia, abrangendo todos os tumores malignos da
área urológica. Considerando que os tumores malignos de nosso âmbito
de atuação compreendem quase 40% dos cânceres da humanidade em
número de pacientes assistidos, pode-se bem compreender o gigantesco
trabalho realizado consultando toda literatura mundial com nível de evidência adequado para traçar diretrizes.
O resultado aqui está – num único volume para facilitar a consulta
– e será entregue a todos os nossos associados como mais um serviço prestado pela nossa SBU.
Estas diretrizes foram entregues à AMB e passam agora a fazer parte das diretrizes brasileiras em oncologia e, como tal, estão sendo enviadas
ao Ministério da Saúde, SUS, UNIMED e demais empresas prestadoras
de serviços na área da saúde.
Com esta publicação damos um gigantesco passo para inserir a
nossa especialidade na medicina brasileira como uma das mais atuantes
e organizadas.
A diretoria da SBU agradece ao Dr. Pompeo e demais colaboradores
que, durante muitos fins de semana, doaram o seu tempo de lazer para
ajudar nesta obra e se dedicaram, gratuitamente, para a melhora da medicina brasileira e engrandecimento da nossa sociedade.
Walter J. Koff
Presidente – SBU
APRESENTAÇÃO
O câncer urológico transformou-se, nos últimos anos, em tema
dos mais importantes e controversos,
ultrapassando as fronteiras da Urologia, para adentrar em profundidade,
outras especialidades. A evolução,
neste campo, foi muito expressiva e a
atualização torna-se uma necessidade fundamental.
Ciente dessa realidade a AMB tem solicitado, há tempos, que todas as sociedades realizem reuniões de diretrizes orientadas pelas novas
tendências, ou seja, as da Medicina baseada em evidências adequando-as
ao nosso meio.
Ao assumirmos a Diretoria do Departamento de Uro-Oncologia
aceitamos o desafio da Diretoria da SBU, na pessoa do Presidente Walter J.
Koff, para programar e coordenar estas reuniões com o objetivo de padronizar, de maneira oficial, condutas para a Uro-Oncologia.
Sabíamos, por experiência anterior, que esta seria uma missão
complexa e desgastante, porém de suma importância para a Urologia Brasileira. Apoiados de maneira incondicional, sob o ponto de vista logístico
e material, dentro do que o bom senso permitia realizamos em setembro/
2004 o Consenso Brasileiro de Câncer da Próstata, baseado nos princípios já referidos. Esta reunião teve lugar em Angra dos Reis e contou com a
inestimável “força-tarefa” representada por 45 urologistas com grande experiência no tema. Foi um sucesso! Esta diretriz recebeu a aprovação
integral da AMB.
Conscientes do valor de nossos companheiros oriundos de diferentes entidades brasileiras, partimos com todo entusiasmo e determinação, para a realização de novas reuniões. Desta feita, buscando minimizar
custos de maneira significativa, decidimos realizá-las na sede da SBU
nacional, com mão de obra primorosa de nossas secretárias e demais funcionários. Assim, com equipes que se revezaram nos diferentes tópicos,
decididos levar a cabo uma missão que parecia inatingível – a de realizar
reuniões de diretrizes ainda dentro da nossa gestão, sobre os temas: câncer da próstata, dos rins, da bexiga, dos testículos e, finalmente, do pênis.
Para o desenvolvimento de cada tema eram formados grupos sob
a coordenação de um colega com a responsabilidade de pesquisar a literatura pertinente e elaborar o texto preliminar que era discutido em assembléia com a presença de todos os membros. Assim surgia o documento
que, após o devido polimento de forma e conteúdo era finalizado para
divulgação à Sociedade.
Estas cinco reuniões somente se concretizaram graças ao trabalho
fecundo, de muita colaboração e desprendimento dos participantes e, por
que não, de dedicação à nossa Sociedade. A estes colegas deixamos aqui
registrado nosso profundo reconhecimento.
Temos agora a enorme satisfação de entregar à nossa Sociedade
esta coletânea que contém uma parcela de cada participante.
Dedicamos este trabalho à coletividade médica brasileira, principalmente aos nossos colegas urologistas.
Com o sentimento pleno da missão cumprida, agradecemos o
apoio recebido da direção da SBU.
Antonio Carlos Lima Pompeo
Diretor – Departamento de Uro-Oncologia – SBU
Coordenador Geral das Reuniões de Diretrizes
Gestão 2003 – 2005
SUMÁRIO
METODOLOGIA ....................................................................................... 21
I. CÂNCER RENAL .............................................................................. 23
1. Diagnóstico e estadiamento .......................................................... 25
2. Tratamento ...................................................................................... 35
3. Fatores prognósticos e seguimento ............................................... 42
II. CÂNCER DA BEXIGA ....................................................................... 59
1. Diagnóstico e estadiamento .......................................................... 62
2. Tratamento ...................................................................................... 68
3. Fatores prognósticos e seguimento ............................................... 75
III. CARCINOMA DA PRÓSTATA ........................................................... 89
1. Diagnóstico e estadiamento .......................................................... 90
2. Tratamento ..................................................................................... 119
3. Prevenção e rastreamento ............................................................. 175
4. Fatores prognósticos e seguimento .............................................. 189
IV. CARCINOMA DE CÉLULAS GERMINATIVAS DO TESTÍCULO .... 201
1. Diagnóstico e estadiamento ......................................................... 203
2. Tratamento ..................................................................................... 211
3. Fatores prognósticos e seguimento .............................................. 217
V. CARCINOMA DO PÊNIS ................................................................ 233
1. Diagnóstico e estadiamento ......................................................... 234
2. Tratamento ..................................................................................... 239
3. Fatores prognósticos e seguimento .............................................. 253
Metodologia
O uso de elementos de medicina baseada em evidências nos consensos e diretrizes de sociedades médicas tem crescido e sido cada vez
mais aceito (1). Sabe-se hoje que pacientes tratados de acordo com diretrizes baseadas em evidências têm prognóstico melhor que aqueles tratados
sem estas orientações (2).
Nestas reuniões de diretrizes utilizamos métodos explícitos de classificação das evidências (1, 3).
Durante as reuniões, o responsável por cada tema e os integrantes
do seu grupo fizeram uma revisão da literatura pertinente com discussão
entre os membros e elaboração de um texto que foi submetido à assembléia
geral onde participavam todos os membros presentes à reunião. O texto
final resultou da concordância explícita de todos. Este foi revisto e as referências classificadas de acordo com seu grau de confiabilidade, com base
nos níveis de evidências (NE) (1,3). A classificação do NE foi feita pelos
níveis de hierarquia do Centre for Evidence Based Medicine of Oxford (4).
Quando pertinente, os níveis de evidências foram transformados
em graus de recomendação (GR), de acordo com a discussão do consenso.
A tabela abaixo mostra os NE e GR para estudos de tratamento. O uso de
NE e GR permite que o leitor identifique com facilidade a qualidade da
informação científica que sustenta as recomendações feitas pelos especialistas. Um NE 1 ou 2 (GR A/B), significa que a informação é baseada em
estudos de alta qualidade científica e deveria ser adotada na prática médica na absoluta maioria dos casos, salvo naqueles que fujam do habitual. Já
recomendações com NE mais baixo são baseadas em informações científicas de qualidade menor e o julgamento do especialista no cotidiano
deve ter um papel preponderante sobre adotá-la ou não. Ao estar explicitamente baseando sua conduta em NE, o urologista está assegurando a
si mesmo e a seu paciente que a conduta escolhida é a melhor disponível
naquele momento. Evita-se também a adoção de novas práticas antes
que se comprove que estas são realmente eficazes – situação relativamente comum quando usamos fontes de informações oferecidas por terceiros,
como propaganda de laboratórios, outros colegas e mesmo informações
obtidas em palestras e conferências (1).
21
REFERÊNCIAS
1.
Guyatt G, Rennie D: User’s Guide to the Medical Literature – a Manual for
Evidence – Based Clinical Practice. 1 ed. Chicago-IL. 2002; AMA press.
2.
Hebert-Croteau N, Brisson J, Latreille J, Rivard M, Abdelaziz N, Martins G:
Compliance with consensus recommendations for systemic therapy is
associated with improved survival of women with node-negative breast
cancer. J Clin Oncol. 2004, 22(18): 3685-93.
3.
Egger M, Smith GD, Altman D: Systematic Reviews in Health Care. 2 ed.
London: BMJ Books. 2001.
4.
Centre for Evidence Based Medicine. Oxford University. http://
minerva.minervation.com/cebm/docs/levels.html. In; 2002.
22
Capítulo I
CÂNCER RENAL
Coordenação geral: Antonio Carlos Lima Pompeo
Coordenadores: Walter José Koff
Ronaldo Damião
Fabrício Borges Carrerette
Coordenadores de temas:
Diagnóstico: Antonio Carlos Pereira Martins
Tratamento: Ubirajara Ferreira
Prognóstico e seguimento: Eric Roger Wroclawski
Autores:
Antônio Carlos Buzaid *
Antonio Carlos Lima Pompeo
Antonio Carlos Pereira Martins
Antonio Euclides Pereira de Souza
Junior
Armando dos Santos Abrantes
Arnaldo de Castro Dubeux*
Eduardo Franco Carvalhal*
Eric Roger Wroclawski
Fabrício Borges Carrerette
Fernando Maluf
Gustavo Franco Carvalhal
*Colaboradores
Revisor técnico-científico: Otávio Clark
Jorge Sabaneeff
José Cocisfran A. Milfont
José Roberto Colombo Jr.*
Marcus Vinicius Sadi
Omar El Hayek
Otávio Clark
Renato Scaletsky
Rodolfo Borges Reis
Rodrigo Loureiro de Marins*
Ronaldo Hueb Baroni
Ubirajara Ferreira
Wagner Eduardo Matheus*
DIAGNÓSTICO E ESTADIAMENTO
EPIDEMIOLOGIA E CLASSIFICAÇÃO
O câncer renal parenquimatoso em adultos corresponde a 2%-3% de
todas as neoplasias malignas, acometendo anualmente 30.000 norte-americanos e matando 12.000/ano (1, 2). No Brasil, a incidência desta neoplasia
varia de 7 a 10 casos/100.000 habitantes/ano nas áreas mais industrializadas,
com taxas menores em regiões menos desenvolvidas (2). Devido à baixa
prevalência do câncer renal (3), o rastreamento populacional para detecção
precoce não é justificável (NE 5).
O câncer renal é duas vezes mais freqüente em homens, sendo mais
prevalente dos 50 aos 70 anos (1). Pode ter incidência esporádica, ou estar
associado a fatores genético/hereditários (como a doença de Von-HippelLindau e o carcinoma renal hereditário), insuficiência renal crônica em
hemodiálise e esclerose tuberosa, situações em que apresenta incidência
aumentada (4, 5) (NE 5).
O termo carcinoma de células renais (CCR) designa as neoplasias
renais de origem epitelial com potencial maligno. A tabela 1 apresenta os
tipos histológicos de CCR, com suas respectivas prevalências.
DIAGNÓSTICO CLÍNICO-LABORATORIAL
A maior disponibilidade e aperfeiçoamento dos métodos de imagem, aliados à tardia e inespecífica instalação de sintomas, levaram a um
grande aumento na porcentagem de tumores renais incidentais. Atualmente, até 50% dos CCR são achados incidentais (3).
Os sinais e sintomas mais comuns são hematúria, dor lombar ou no
flanco e massa palpável, associados ou não a outros menos específicos, como
emagrecimento, febre, sudorese noturna, hipertensão e varicocele (7) (NE 3).
25
As síndromes paraneoplásicas e alterações sistêmicas ocorrem em
20% dos pacientes com CCR, sendo as principais manifestações: hipertensão, disfunção hepática, anemia, caquexia e perda de peso (7, 8) (NE 2). As
alterações laboratoriais mais comuns são: elevação da VHS, hipercalcemia,
hemoglobina <10 em mulheres e <12 em homens, eritrocitose, trombocitose
e fosfatase alcalina elevada (8, 9) (NE 2).
Marcadores moleculares urinários e sangüíneos poderão auxiliar
no diagnóstico do CCR, porém ainda não estão em uso clínico (10-12).
DIAGNÓSTICO POR IMAGEM
Radiografia simples e urografia excretora (UE)
Devido à incapacidade de visibilização direta e caracterização de
lesões expansivas renais, a radiografia simples de abdome e a UE passaram a ser cada vez menos utilizadas no diagnóstico destes tumores. Entretanto, eventuais massas parenquimatosas renais podem ser identificadas
em estudos radiográficos realizados por outros motivos. Presença de massa
renal parenquimatosa calcificada visível à radiografia simples deve levantar a suspeita de neoplasia (13) (NE 4). Já os achados de UE dependerão do
tamanho e localização do tumor, podendo incluir abaulamento do contorno ou deslocamento da imagem renal, compressão ou amputação
calicinal, etc. Porém, é importante salientar que a UE não tem eficácia
adequada para detecção de tumores renais e toda e qualquer alteração
parenquimatosa deve ser estudada por outros métodos de imagem mais
específicos (14, 15) (NE 2).
Ultra-sonografia (US)
A US é o método de imagem mais comumente empregado para
rastreamento de patologias renais. O principal papel US consiste em detectar lesões parenquimatosas focais e classificá-las em 3 categorias: definitivamente cisto simples, definitivamente nódulo sólido, ou indeterminada (cística, porém não cisto simples). Cistos simples com paredes finas
e conteúdo anecóico são considerados benignos, não sendo necessário
nenhum exame complementar para afastar neoplasia (16) (NE 4). Os CCR
são lesões primariamente sólidas com ecogenicidade variada na US, embora aproximadamente 40% apresentem áreas císticas decorrentes de
necrose ou hemorragia, e menos de 5% sejam predominantemente císticos.
Lesões císticas com septações, contornos irregulares, nódulos murais,
paredes espessas ou calcificações são suspeitos para CCR (17) (NE 4). Al26
guns CCR são difíceis de ser identificados à US, especialmente aqueles
pequenos, isoecogênicos e que não abaulam o contorno renal (18) (NE
5). Além disso, alguns CCR podem apresentar-se como nódulos hiperecogênicos, simulando angiomiolipoma, podendo a TC ser realizada em
caso de dúvida (19) (NE 4).
Em resumo, qualquer nódulo ou lesão cística que não preencha os
critérios ultra-sonográficos de cisto simples ou pequeno angiomiolipoma
típico, deve ser estudada por outros métodos de imagem mais específicos,
preferencialmente a TC (20) (NE 4).
Tomografia computadorizada (TC)
A TC, em virtude de sua capacidade de acessar a densidade
tecidual e vascularização de massas renais, possibilita a diferenciação
entre cistos e nódulos sólidos, além de estadiar e auxiliar na programação
cirúrgica de tumores (21). Visto que muitas lesões císticas renais não preenchem os critérios de cisto simples e também não são francamente
sólidas, Bosniak et al. propuseram uma classificação tomográfica dos
cistos renais (figura 1 e tabela 2) (14, 22, 23).
Figura 1 – Exemplos de lesões císticas renais na TC conforme a classificação de Bosniak
I: cistos simples; II: cisto hiperdenso <3cm; IIF: cisto com fina septação e
calcificação parietal nodular; III: cisto com septações grosseiras; IV: cisto com
nodulações sólidas parietais
27
>
Os CCRs sólidos apresentam aspecto tomográfico variado, dependendo de sua vascularização, tipo histológico, padrão de crescimento, e
aspecto macroscópico. Todos apresentam algum grau de realce pelo meio
de contraste, o que os diferencia de cistos simples. No entanto, sabe-se
que pequenos cistos simples (menores que 1 cm) podem apresentar
pseudo-realce pelo contraste devido a artefatos técnicos inerentes ao método, e, portanto, apenas realces pós-contraste superiores a 15UH devem
ser considerados como positivos para lesão sólida (28, 29) (NE 4). Em caso
de dúvida, complementação com US ou Ressonância Magnética (RM) é
indicada (30) (NE 5).
A fase pré-contraste do exame deve ser avaliada, para afastar a presença de focos de gordura macroscópica – < 20 unidades Hounsfield (UH)
que são considerados praticamente diagnósticos de angiomiolipomas (31)
(NE 5). Focos de calcificação, necrose e hemorragia também podem ser
28
observados em alguns CCR, especialmente naqueles de maiores dimensões (32) (NE 5).
O advento das técnicas de TC helicoidal e multislice possibilitou
significativo incremento no diagnóstico e estadiamento de tumores renais, permitindo estudos em múltiplas fases de contrastação parenquimatosa e da via excretora, com cortes mais finos e menor tempo de apnéia,
e possibilidade de reconstruções multiplanares e tridimensionais (3D) (21,
33) (NE 4) (figura 2).
Figura 2 – Reconstruções multiplanar eM 3D de TC multislice em um paciente com CCR,
demonstrando a relação do tumor (T) com duas artérias renais (setas) e com a
veia renal (v) à esquerda
Ressonância magnética (RM)
Embora a TC seja considerada o principal método de imagem na
avaliação renal, a RM progrediu substancialmente nos últimos anos em
relação ao diagnóstico e estadiamento de tumores sólidos, além de ser o
método de escolha em pacientes nefropatas crônicos ou com alergia ao
contraste iodado (34) (NE 5).
Os CCR podem apresentar características de sinal e contrastação
variadas à RM, sendo imprescindível a identificação de realce pós-contraste para caracterização definitiva de lesão sólida. A utilização de seqüências 3D dinâmicas pós-contraste, além de possibilitar adequada
identificação de áreas sólidas, permite a avaliação vascular para fins de
estadiamento e planejamento cirúrgico em um mesmo estudo (34) (NE
5) (figura 3).
29
Figura 3 –CCR avaliado através de RM 3D pós-contraste, mostrando nódulo sólido (seta) e
duas artérias renais (setas pretas). Achado incidental: aneurisma da aorta infrarenal (*).
Os mesmos critérios da classificação de Bosniak utilizados na
avaliação por TC (com exceção de calcificações, que não são visíveis à
RM) podem ser empregados de maneira análoga em exames de RM, com
a ressalva de que esta pode identificar alguns espessamentos parietais
ou septais não visíveis na TC, com isso classificando certas lesões com
maior grau (35) (NE 4). Utilização cada vez mais freqüente da RM consiste na avaliação de pequenos cistos hiperdensos <2 cm ou lesões císticas
complexas de difícil caracterização pela TC (30, 34) (NE 5).
Em resumo, a RM consiste em um método diagnóstico alternativo
à TC, sendo especialmente indicada nos casos de lesões duvidosas à
tomografia, em pacientes nefropatas ou com alergia ao contraste iodado,
ainda naqueles com rim único ou que requerem repetidos exames de seguimento (32) (NE 5).
Medicina nuclear
A tomografia de emissão de pósitrons (16) com utilização da 18fluoro-2-desoxiglicose (FDG) tem pouca aplicabilidade em tumores do trato
urinário em geral, devido à excreção urinária do radiofármaco e, possivelmente, também à reduzida atividade metabólica destes tumores, não
tendo, portanto, indicação na detecção de CCR (36) (NE 4).
Arteriografia
Com a melhora dos métodos diagnósticos por imagem menos
invasivos, a arteriografia passou a ser cada vez menos utilizada no diagnóstico de tumores renais. Da mesma forma, a possibilidade de obtenção
de estudos vasculares por TC e RM eliminou a necessidade de estudos
30
arteriográficos pré-operatórios para guiar a ressecção cirúrgica ou para caracterizar lesões vasculares que pudessem simular tumores (37) (NE 5).
ESTADIAMENTO CLÍNICO
Dois sistemas são utilizados no estadiamento de CCR, Robson e
TNM, sendo este o mais utilizado (tabela 3).
<
<
31
O estadiamento clínico do câncer renal se faz basicamente por
TC ou RM. A realização do US-Doppler e da arteriografia fica limitada
apenas à avaliação vascular em situações de exceção (41, 42) (NE 3). O
FDG-PET também não é utilizado, devido à sua baixa sensibilidade (36).
Invasão da gordura peri-renal: a acurácia na identificação de invasão gordurosa peri-renal por TC e RM é moderada, com melhores resultados em aparelhos de última geração (43) (NE 2).
Invasão vascular: embora alguns estudos tenham demonstrado
que a RM é discretamente superior à TC na avaliação de invasão vascular
em CCR (especialmente quanto à avaliação da veia cava inferior), trabalhos mais recentes com utilização de tomógrafos helicoidais e multislice
obtiveram resultados similares aos da RM (valores preditivos positivo e
negativo superiores a 92% para ambos os métodos) (43, 44) (NE 3).
Acometimento linfonodal: o diagnóstico por imagem de acometimento linfonodal em pacientes com CCR baseia-se na identificação de
linfonodos >1 cm no seu menor diâmetro. A utilização deste critério na TC
associa-se a apenas 4% de resultados falso-negativos para acometimento
linfonodal regional, porém mais de 50% destes linfonodos aumentados são
inflamatórios (21) (NE 5). Assim, a existência de linfonodomegalias regionais
associada a CCR em exame de TC ou RM só deve ser valorizada após confirmação histológica do acometimento linfonodal.
A radiografia simples de tórax é usada de rotina no estadiamento do
CCR. A TC de tórax é indicada nos casos de alterações radiográficas ou extensa doença regional (45, 46) (NE 2).
Cintilografia óssea é indicada nos casos de tumores localmente
avançados (estádio clínico/tomográfico >T3b), ECOG >1, presença de dor
óssea, hipercalcemia ou elevação de fosfatase alcalina (47-49) (NE 2).
Quando se detecta uma lesão parenquimatosa renal na US recomenda-se seguir o fluxograma abaixo.
32
DIRETRIZES
1. O rastreamento populacional para detecção precoce do CCR não é
justificável, pela baixa prevalência destes tumores (NE 5; GR C)
2. O rastreamento periódico com ultra-som pode estar indicado em
populações com alto risco para CCR: pacientes em hemodiálise há mais
de 3 anos, diagnóstico de Von-Hippel-Lindau ou esclerose tuberosa, ou
história familiar de CCR hereditário (NE 5; GR D)
3. Pacientes com suspeita clínica de CCR devem ser investigados por meio
de US ou TC (NE 2; GR A)
4. O estadiamento do CCR se faz por TC de abdome e raio-X de tórax (NE
2; GR A)
5. Nos casos onde não é possível realizar o TC ou em lesões duvidosas
vistas ao TC, a RM pode estar indicada (NE 5; GR C)
6. Cintilografia óssea é indicada nos casos de tumores localmente avançados
(estádio clínico/tomográfico >T3b), ECOG >1, presença de dor óssea,
hipercalcemia ou elevação de fosfatase alcalina (NE 2; GR B)
33
FLUXOGRAMA DE CONDUTA EM NÓDULOS RENAIS DIAGNOSTICADOS
POR MÉTODOS DE IMAGEM
34
TRATAMENTO
Nefrectomia radical aberta
A base do tratamento dos tumores malignos de rim é a cirurgia, que
tem por objetivo remover completamente a neoplasia. Historicamente, o
padrão-ouro do tratamento cirúrgico dos pacientes com CCR e rim
contralateral normal tem sido a nefrectomia radical. A nefrectomia também
pode ser utilizada para o tratamento de pacientes selecionados com comprometimento metastático, em casos de realização de tratamentos sistêmicos
ou como medida paliativa, tais como hematúria intensa e dor severa (51).
Os princípios da nefrectomia radical foram estabelecidos por
Robson et al. (38) e incluem:
• ligadura precoce da artéria e veia renais;
• remoção completa do rim envolto pela gordura perirrenal e fáscia
de Gerota;
• remoção da glândula adrenal ipsilateral;
• linfadenectomia regional desde a crura diafragmática até a bifurcação da aorta.
Ainda não existe na literatura um ensaio clínico randomizado que
comprove a superioridade da nefrectomia radical sobre a nefrectomia simples. Contudo, seguindo a maioria dos princípios originais da nefrectomia
radical, a sobrevida para pacientes com estádios T1 e T2 nas séries contemporâneas é superior a 75%. Dentre estes, a remoção da gordura peri-renal
parece ser um procedimento consensual, uma vez que aproximadamente
25% dos tumores de rim apresentam comprometimento desta estrutura
(52) (NE 5).
A via de acesso para a nefrectomia radical aberta depende da preferência do cirurgião, das características do tumor e das condições clínicas
do paciente. O acesso pode ser por via transperitoneal ou extraperitoneal.
Nefrectomia parcial aberta
Várias têm sido as motivações para a realização de nefrectomia
parcial. Dentre elas, o incremento no diagnóstico de lesões sólidas pequenas e cistos complexos (Bosniak III e IV), as melhores condições de
planejamento pré-operatório possibilitadas pelos métodos de imagem recentes, o conhecimento sobre a anatomia vascular do rim e técnicas de
prevenção de isquemia trans-operatória e as excelentes taxas de sobrevida
observadas em séries recentes. Além disso, aproximadamente 15% a 20%
35
das lesões de dimensões inferiores a 4 cm têm se mostrado benignas nas
séries contemporâneas (53, 54) (NE 3).
As indicações clássicas para a nefrectomia parcial são aquelas que
na realização da nefrectomia radical resultaria na necessidade de diálise,
tais como rim único ou tumores bilaterais. Indicações relativas são pacientes com lesões unilaterais, mas com rim contralateral associados a alterações que podem comprometer sua função (p.ex., estenose de artéria
renal, litíase, hidronefrose, refluxo vésico-ureteral, pielonefrite crônica ou
doenças sistêmicas como diabete melitus ou nefroesclerose).
Atualmente, a nefrectomia parcial deve ser indicada nos casos de
lesões pequenas (<4 cm) e periféricas, que apresentam baixas taxas de
multifocalidade e nos cistos complexos (Bosniak III e IV), mesmo quando
o rim contralateral for normal e sempre que se obtiver uma margem
mínima de segurança (54). As taxas de recorrência no rim submetido à
nefrectomia parcial variam de 4% - 6%, semelhantes às taxas de recorrência com a cirurgia radical (54) (NE 3).
Linfadenectomia retroperitoneal
Ainda hoje, a linfadenectomia no câncer renal tem como objetivo
principal o estadiamento local da lesão, uma vez que seu valor terapêutico
é discutível. O acometimento linfonodal representa fator de mau prognóstico, uma vez que na maioria absoluta dos casos já existem metástases
concomitantes. Desta forma, a necessidade da realização de linfadenectomia retroperitoneal e os seus limites permanecem incertos. Estudo
randomizado de nefrectomia radical com ou sem linfadenectomia retroperitoneal, ainda com resultados ainda não definitivos, sugere que possa
haver benefício na sobrevida de um pequeno subgrupo de pacientes
linfadenectomizados com comprometimento linfonodal mínimo (55).
Os limites da linfadenectomia retroperitoneal para pacientes com
carcinoma de células renais podem ser variáveis. A linfadenectomia hilar
se restringe à remoção dos linfonodos do hilo renal, os quais geralmente
saem juntamente com o espécime de nefrectomia radical; a linfadenectomia regional incluiria os linfonodos do hilo e também os relacionados ao
grande vaso ipsilateral (aorta ou cava) pelo menos de L1 a L3; a ampliada
inclui a dissecção linfonodal desde a crura diafragmática até a bifurcação
dos grandes vasos. A maioria dos autores preconiza que a linfadenectomia ampliada deve ser restrita a pacientes com comprometimento
linfonodal macroscópico. No restante dos pacientes, a linfadenectomia hilar
parece ser o suficiente (56) (NE 2). Por outro lado, quando se realiza
36
nefrectomia parcial, não existem evidências suficientes que confirmem a
necessidade de linfadenectomia.
Nefrectomia radical laparoscópica
As indicações formais de cirurgia radical laparoscópica são para
tumores cT1 (4,0 – 7,0 cm) e relativas para tumores cT2 (57) (NE 3), já havendo relato em cT3 com envolvimento de veia renal e veia cava inferior
(58) (NE 5).
Para tumores cT1, os resultados de longo prazo são semelhantes
aos da cirurgia aberta. A sobrevida livre de doença em 5 anos é semelhante
nas duas técnicas (91% na laparoscópica e 87% na cirurgia aberta) (59) (NE
2). As vantagens da técnica laparoscópica na nefrectomia radical em
mãos experimentadas são: menor necessidade de analgesia pós-operatória, menor tempo de internação hospitalar, com retorno mais rápido
às atividades habituais, além de efeito cosmético superior ao da cirurgia
aberta (60) (NE 4).
As taxas de complicações da cirurgia laparoscópica são maiores e
chegam a 16% com 5% de conversão (61). Até a presente data, existem
raros casos relatados de implante tumoral, associados ao morcelamento
de tumores de alto grau e ou à presença de ascite (62).
A nefrectomia radical laparoscópica também tem sido utilizada
para controle da lesão primária em doença metastática, por apresentar
menor morbidade e tempo de internação, propiciando o uso precoce de
imunoterapia sistêmica (63) (NE 4). Esta técnica assistida com a mão
apresenta as vantagens de poder ser usada pelo cirurgião com menos
experiência em laparoscopia, permitindo melhor controle vascular nos
grandes tumores, maior facilidade de remoção da peça inteira, com menor risco de implante tumora, além de maior rapidez no ato cirúrgico em
doentes que apresentam co-morbidades (64) (NE 4).
Nefrectomia parcial laparoscópica (NPL)
Os melhores casos para a NPL são os tumores menores do que 4
cm, exofíticos e localizados no pólo inferior, que geralmente permitem a
NPL sem clampeamento do pedículo renal. Quando houver necessidade
de clampeamento, faz-se necessário a adoção de medidas para a preservação da função renal, tais como o uso de manitol e o controle do tempo
de isquemia quente, que não deve ultrapassar 30 minutos. Os tumores
profundos e os dos seios renais, que necessitam clampeamento do pedículo
renal por tempo mais prolongado deverão ser tratados com a associação
37
de hipotermia renal e por cirurgião laparoscopista de grande experiência
(65, 66) (NE 3).
As complicações da nefrectomia parcial são: fístulas (7,4%), necrose
tubular aguda, com necessidade de diálise temporária (6,3%) ou definitiva
(4,9%) e sangramento (1,9%) (67).
A crioablação e a ablação por rádio-freqüência são alternativas minimamente invasivas com resultados iniciais que necessitam de maior
tempo de seguimento (68).
Adrenalectomia: quando indicar?
A incidência de metástases adrenais em câncer de rim gira em torno de 4,3% a 5,7% (69, 70) (NE 4). O estádio clínico da doença se correlaciona
diretamente com a incidência de acometimento da adrenal, sendo este de
40% nos tumores T4, 7,8% nos T3 e 0,6% nos T1-2 (69). Outros fatores de risco
como tumores do pólo superior e lesões com grande volume são responsáveis por aproximadamente 58,6% dos tumores que acometem as adrenais.
Em conclusão, a remoção da glândula adrenal só se faz necessária
quando a mesma estiver alterada em tamanho ou textura no exame de
imagem, quando houver acometimento renal extenso, ou em casos de tumor
de pólo superior (69-71) (NE 4).
Ressecção de metástases (metastasectomia)
A maior série retrospectiva da literatura incluiu 278 pacientes.
Nesse trabalho, as taxas de sobrevida de cinco anos para pacientes com
ressecção completa foram de 44% (n = 141), 14% para pacientes após ressecção incompleta (n = 70) e somente 11% para pacientes não operados
(n = 67). A análise multivariada demonstrou que os fatores prognósticos
favoráveis foram: recorrência em sítio único, ressecção completa, tempo
para a recorrência maior que 12 meses e aparecimento da lesão não
sincrônica ao tumor primário. Quanto à localização, as lesões solitárias
do cérebro apresentaram pior prognóstico. Quando se considerou
recorrências múltiplas, a cada ressecção de metástases, a chance de
sobrevida em cinco anos se assemelhou aos resultados obtidos com a
ressecção inicial da primeira recidiva. Em conclusão, a ressecção cirúrgica pode estar indicada em pacientes com lesões metastáticas solitárias
ou em sítio único ressecável, independentemente da lesão já haver
recidivado previamente (72) (NE 4).
38
Papel da nefrectomia em tumores de rim metastáticos
A cirurgia citoredutora para tumor de rim metastático em pacientes selecionados tem função no tratamento dos sintomas locais, melhora na
qualidade de vida e como demonstram estudos mais recentes, parece
melhorar a resposta ao tratamento sistêmico (73).
A publicação combinada dos dois maiores grupos de estudo
(EORTC – estudo 30947 e SWOG – estudo 8949) demonstrou benefício na
sobrevida e no tempo de progressão da doença, favorável à cirurgia associada ao tratamento sistêmico (imunoterapia com interferon) sobre o
tratamento sistêmico exclusivo, em pacientes com boas condições clínicas. A sobrevida média no tratamento combinado foi de 13,6 meses e da
imunoterapia isolada foi de 7,8 meses (63) (NE 1). Estes resultados foram
confirmados por recente revisão sistemática da Colaboração Cochrane
(74) (NE 1).
Pacientes tratados somente com cirurgia, sem o uso de interferon,
apresentam sobrevida em geral menor que um ano e o tratamento sistêmico
exclusivo não mostrou resposta significativa no tumor primário (63, 73, 7577) (NE 2).
Em conclusão, a nefrectomia radical em pacientes com doença
metastática está indicada quando os mesmos apresentam boa condição
clínica, ausência de co-morbidades significativas, doença primária
ressecável, ou em caráter paliativo.
Tratamento adjuvante
Com relação ao tratamento adjuvante, dois estudos de fase III
randomizados com interferon-alfa (IFN) adjuvante versus observação, incluindo mais de 500 pacientes com estádios II e III, não demonstraram
aumento da sobrevida (78, 79) (NE 2). Um pequeno estudo randomizado,
com somente 69 pacientes tratados com interleucina-2 (IL-2) adjuvante
em altas doses, também não demonstrou benefício na taxa de sobrevida
(80) (NE 2). Em relação à radioterapia pós-operatória, dois estudos randomizados também não demonstraram benefício de sobrevida com esse tipo
de tratamento (81, 82) (NE 2). Finalmente, no que diz respeito à quimioterapia, não existem estudos adequados sobre esse tipo de tratamento
quando utilizado de forma adjuvante.
Em conclusão, não existe indicação de quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia adjuvante, após cirurgia definitiva, mesmo para
tumores localmente avançados (78, 80-82) (NE 2).
39
Tratamento da doença de estádio IV ou recorrente
Os resultados gerais do tratamento sistêmico para pacientes com
câncer renal metastático são ainda limitados. Em 2000, uma meta-análise
com 4216 pacientes submetidos a protocolos com imunoterapia, concluiu
que o INF forneceu um benefício modesto de sobrevida quando comparado aos outros tratamentos, sendo um esquema que deveria ser o modelo de
teste contra novos tratamentos e que a IL-2 ainda não havia sido validada
em estudos randomizados (83).
Uma atualização desta revisão sistemática com meta-análise, recentemente publicada (74), incluiu estudos com dados mais maduros,
inclusive estudos randomizados cujos resultados isolados haviam sugerido um benefício do uso de interleucina (84). A meta-análise incluiu
também os estudos que compararam nefrectomia mais interferon contra
nefrectomia apenas (76, 77). Houve várias avaliações, sobre várias estratégias de tratamento, inclusive sobre a adição de quimoterapia ao interferon. As principais conclusões foram: que o uso de Interferon isolado
promove um pequeno aumento de sobrevida, que a adição de outros
medicamentos não promove melhora de sobrevida e que a abordagem
terapêutica que tem melhor chance de sucesso é a nefrectomia seguida
de interferon (74) (NE 1).
Um outro ponto de relevância nos pacientes com envolvimento
ósseo é o uso do ácido zoledrônico, na dose de 4 mg IV a cada quatro semanas. Estudo randomizado comparando ácido zoledrônico com placebo
demonstrou redução de 61% de eventos ósseos adversos, no braço que
recebeu o ácido zoledrônico (85) (NE 2).
40
DIRETRIZES
1. A nefrectomia radical é o padrão-ouro do tratamento do câncer de rim;
2. A via laparoscópica pode ser indicada em tumores T1 (NE 4; GR C);
3. A nefrectomia parcial está indicada nos tumores <4 cm e nos cistos
complexos de localização favorável (NE 3; GR C). A via laparoscópica é
uma opção viável em casos selecionados;
4. Nos pacientes submetidos a nefrectomia radical, a linfadenectomia
regional ou mesmo a ampliada podem ser realizadas em pacientes com
comprometimento linfonodal macroscópico; nos demais casos, a
linfadenectomia hilar é suficiente (NE 2; GR B);
5. A adrenalectomia ipsilateral está indicada quando a glândula estiver
alterada, quando houver acometimento renal extenso, ou em tumores
de pólo superior (NE 4; GR C);
6. A ressecção cirúrgica de metástases está indicada em pacientes
selecionados com lesões solitárias ou em sítio único (NE 4; GR C);
7. A nefrectomia radical em pacientes selecionados com tumores
metastáticos está indicada no tratamento paliativo de sintomas e em associação ao interferon com intuito de melhora de sobrevida (NE 1; GR A);
8. Não existe indicação de quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia
após cirurgia definitiva, na ausência de doença residual (NE 2; GR B);
9. A imunoterapia com interferon, embora com resultados limitados, alto
custo e alta incidência de efeitos colaterais é o único tratamento
sistêmico disponível com benefício comprovado para doença
metastática (NE 1; GR A);
10. A melhor estratégia para o tratamento da doença metastática até o
presente é a associação de nefrectomia seguida de imunoterapia com
interferon (NE 1; GR A).
41
PROGNÓSTICO E SEGUIMENTO
A discussão e compreensão dos fatores prognósticos do carcinoma de células renais (CCR) é fundamental para se estabelecer uma abordagem lógica na condução destes tumores.
A sobrevida depende do estadiamento tumoral, que denota o grau
de extensão anatômica e o envolvimento de órgãos pela doença, porém
outros fatores prognósticos como estado clínico, anormalidades laboratoriais, grau e padrão histológicos, entre outros, são utilizados como
variáveis independentes podendo atribuir significado prognostico ao paciente com CCR (86-89) (NE 3).
Mesmo na época atual cerca de 20% dos pacientes no momento
do diagnóstico de CCR se apresentam com doença metastática e ao redor
de 1/3 daqueles com doença ressecável terão recidiva durante o período
de seguimento, sendo os locais mais freqüentes de metástases à distância
o pulmão, osso, fígado e cérebro (90) (NE 2).
Fatores prognósticos clínicos e laboratoriais
Perda de peso, anemia, anorexia e fadiga além de capacidade física (performance status – PS) de acordo com a escala ECOG (anexo 1) >1
estão relacionados a prejuízo de sobrevida, independentemente do estádio tumoral (91). Analisando-se pacientes com o PS >1 observou-se que
estes tiveram sobrevida de 5 anos de 51% versus 81% em pacientes com
PS = 0 (92) (NE 4).
Laboratorialmente alguns parâmetros têm relevância prognóstica.
O achado de desidrogenase lática sérica (DHL) 1,5 vezes ou mais acima
do normal e ou a presença de hipercalcemia além de hemoglobina sérica
inferior aos valores normais são importantes fatores prognósticos adversos (93) (NE 4).
Fatores ligados à biologia do tumor
O sistema de classificação histológica mais utilizado é o de
Fuhrman et al. (27). Por avaliação microscópica, classifica-se o padrão nuclear celular em 4 graus, considerando-se o tamanho do núcleo, a presença
de irregularidades nucleares, assim como a presença de proeminência do
nucléolo (tabela 4).
42
Conjuntamente com o estádio da doença, acredita-se que o grau
histológico do tumor tem valor prognóstico e pode influenciar a sobrevida
(SV) dos pacientes.
Entretanto, a graduação histológica de Fuhrman et al. caracterizase por pobre reprodutibilidade e falta de uniformidade (27) (NE 4). Estes
autores não constatataram diferença de SV entre os pacientes com CCR
de grau histológico II ou III. Outros estudos também demonstraram falta
de valor prognóstico ao compararem os quatro grupos (94) (NE 4).
Métodos histológicos quantitativos, não sujeitos a avaliação visual
convencional e que permitam melhor reprodutibilidade, têm sido estudados. Parâmetros como a ploidia, a morfometria nuclear (MN) e
marcadores moleculares como a anidrase carbônica tipo IX, Ki-67 e VEGF
têm sido considerados potencialmente úteis, mas com pouca aplicação
prática clínica atual (95, 96). Destes, a MN com digitalização da imagem
tem demonstrado algum potencial de superioridade (97, 98).
O CCR pode apresentar-se com diferentes padrões histológicos
(tabela 5).
43
Sabe-se que qualquer dos tipos histológicos com diferenciação
sarcomatóide evolui com pior prognóstico (99) (NE 3).
Estadiamento
Todos os sistemas para estadiamento do CCR, desde o inicial,
proposto por Flocks e Kadesky em 1958 (100), fornecem informação
prognóstica (39). De fato, o maior determinante da sobrevida dos pacientes com CCR é a extensão anatômica do tumor (101) (tabela 6) (NE 2).
O prognóstico do CCR depende também do tamanho do tumor
primário. Tumores menores do que 4,5 a 5,5 cm parecem formar um grupo
de melhor prognóstico (87, 89, 102) (NE 4).
Comparado com tumores restritos ao rim (T1/T2), a invasão da
gordura peri-renal associa-se a diminuição de sobrevida câncer-específica
em 5 anos de 15 a 20 pontos percentuais (103, 104) (NE 4).
O prognóstico dos pacientes com comprometimento de adrenal é
ainda mais adverso. Estima-se que 1/3 destes casos apresentam evidências
de doença sistêmica à época deste diagnóstico e que 80% destes falecem
após seguimento mediano de 26 meses (70, 105) (NE 4). Apesar disto, a
atual classificação TNM 2002, os agrupa em T3a, fazendo crer que tenham
comportamento biológico semelhante(39, 101, 104).
As evidências clínicas demonstram que pacientes com trombo
tumoral na veia cava e que não apresentam linfonodos comprometidos e
cujo trombo é cirurgicamente extraído, apresentam sobrevida semelhante
àquela encontrada nos pacientes com tumores que somente comprometem a gordura peri-renal (38, 106-109) (NE 4).
44
Controvérsias existem se o comprometimento proximal da veia
cava isoladamente é fator prognóstico adverso (110). Pacientes com
trombos não aderidos à veia cava têm sobrevida de 5 anos de 69% comparados com 25% quando o trombo compromete a parede do vaso e não
pode ser completamente ressecado (88) (NE 4).
Pacientes com linfonodos envolvidos, quase sempre apresentam
prognóstico sombrio e menos de 1/3 deles sobrevivem 5 anos. O valor prognóstico da linfadenectomia é controverso (55, 103, 104, 111) (NE 4).
A sobrevida de 5 anos para pacientes portadores de CCR e lesões
metastáticas não ressecadas está entre 2,7% e 9% (73, 108). A ressecção de
lesões metastáticas pode promover aumento real de sobrevida em casos
selecionados (109) (NE 4). Diversas variáveis clínicas estão associadas a
melhor prognóstico e incluem: pacientes jovens; ausência de co-morbidade
significativa; nefrectomia radical pregressa; lesão metastática única, de
localização pulmonar e de aparecimento tardio, assíncronas com a
nefrectomia. Para este pequeno grupo de pacientes, que, em geral, representa 2 a 4% do total daqueles com doença metastática, a sobrevida após a
ressecção das metástases pode atingir 35 a 60%, em 5 anos (112, 114) (NE 4).
Na presença de doença metastática o prognóstico dos pacientes
tratados por nefrectomia seguida de imunoterapia mostrou-se superior a
imunoterapia isolada (SWOG 8949 e EORTC-GU 30947) (63) (NE 1).
Sistemas prognósticos integrados
Os Sistemas Prognósticos Integrados (SPI) foram desenvolvidos
visando prognosticar de forma mais precisa a sobrevida de pacientes submetidos ao tratamento do CCR. Dessa forma, permitem o aconselhamento
dos pacientes, estabelecem estratégias de seguimento e identificam pacientes de alto risco.
Entre os principais SPI descritos na literatura estão: Memorial
Sloan-Kattering, Kattan, Mayo Clinic (SSIGN) e Universidade da Califórnia
(UCLA) (115-118) (tabela 7).
45
Em 2002, houve uma simplificação do SPI da UCLA (UISS), sendo
então o sistema validado após demonstração de resultados similares numa
população internacional (120, 121) (NE 2). A validação permitiu a estratificação de forma mais correta em 3 grupos de risco na evolução do CCR localizado. Estes grupos são divididos em risco baixo, moderado e alto (tabela 8).
Para obter o grau de risco inicie pela linha superior da tabela e desça cada linha até a última
célula. T = tumor; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = Performance Status
46
SEGUIMENTO
Entendia-se que todos os pacientes com CCR deveriam ser submetidos ao mesmo padrão de seguimento. Recentemente esquemas diferenciados, têm sido propostos em função dos diversos fatores prognósticos,
da opção cirúrgica utilizada (nefrectomia com preservação de nefrons (NPN)
ou nefrectomia radical) e eventual influência genética (122) (NE 5).
Rotineiramente a primeira avaliação é indicada em 4 a 6 semanas
após a cirurgia e sugere-se os seguintes exames:
• exame físico
• creatinina sérica
• hemoglobina
Se a dosagem da fosfatase alcalina estiver elevada no pré-operatório,
recomenda-se sua reavaliação (123, 124) (NE 4).
Radiografias de tórax são úteis para definir possíveis metástases
pulmonares, as quais ocorrem mais freqüentemente dentro de 3 anos após
a cirurgia (125) (NE 5).
Exames de imagem do rim contralateral são particularmente recomendados quando se tem possibilidade aumentada de ocorrência metacrônica ou assincrônica, como na Doença papilar familiar ou na síndrome
de Von-Hippel-Lindau (126) (NE 5).
Vários esquemas de seguimento diferenciado para pacientes têm
sido propostos para CCR tratados cirurgicamente. Uma proposta é sugerida
na tabela 9:
47
Hb = hemoglobina; FA = fosfatase alcalina, RL = recidiva local; LN = linfonodos; US = ultrasonografia; TC = tomografia computadorizada; * se FA elevada no pré-operatório; ** hemograma,
creatinina, FA
Vale lembrar que o carcinoma renal apresenta risco de recidiva e
metástases à distância muitos anos após o tratamento, por vezes mesmo
após 15 anos (127, 128) (NE 4).
48
DIRETRIZES
1. São fatores prognósticos adversos no CCR:
• estado geral comprometido (PS >1) e presença de sintomas
• massa palpável
• exames laboratoriais: Hb <normal; hipercalcemia; elevação fosfatase
alcalina e DHL
• estadiamento TNM desfavorável
• invasão de gordura peri-renal
• invasão de adrenal
• envolvimento venoso: micro e macro
• envolvimento linfonodal
• metástases à distância
• elevado grau de anaplasia tumoral
• padrão histológico desfavorável
• necrose tumoral
2. Sugere-se utilização de um dos SPI descritos para avaliação ponderal
dos diversos fatores prognósticos envolvidos (NE 2; GR B).
3. O seguimento do paciente com CCR deve ser particularizado e
adequado aos fatores prognósticos (NE 4; GR C).
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58
Capítulo II
CÂNCER DA BEXIGA
Coordenação geral: Antonio Carlos Lima Pompeo
Fabrício Borges Carrerette
Coordenadores de temas:
Diagnóstico e estadiamento: Sidney Glina
Tratamento: Valdemar Ortiz
Prognóstico e seguimento: Ubirajara Ferreira
Autores:
Antonio Carlos Lima Pompeo
Carlos Eduardo Corradi Fonseca
Eric Roger Wroclawski
Fabrício Borges Carrerette
Francisco Flávio Horta Bretas
Igor Snitcovsky
Janice Mery Chicarini Coelho
Limirio Leal da Fonseca Filho
Marcus Vinicius Sadi
Milton Berger
Paulo Ricardo Monti
Sidney Glina
Ubirajara Ferreira
Valdemar Ortiz
Wagner Eduardo Matheus
Revisor técnico-científico: Otávio Clark
EPIDEMIOLOGIA
Nos EUA, câncer de bexiga (CaB) é o 4º tumor de maior incidência
em homens e o 9º tumor de maior incidência em mulheres, além de ser a
9ª causa de mortalidade por câncer em homens (1). Embora as taxas de
incidência tenham aumentado levemente desde os anos 80, as taxas de
mortalidade têm diminuído (1). Diferentemente do câncer de próstata,
CaB é raramente um achado incidental em autópsias, o que sugere que
virtualmente todos os casos, em algum momento de sua história natural,
se manifestarão clinicamente e serão diagnosticados. Apesar de poder ocorrer em qualquer idade, a incidência de CaB aumenta diretamente com a
idade, sendo o diagnóstico mais freqüente na 6ª e 7ª décadas de vida.
Cerca de 70% dos casos de CaB são diagnosticados inicialmente
como doença superficial (3). Eles apresentam alta probabilidade de recorrência, mas mais de 80% persistem confinados à mucosa ou submucosa
(4) (NE 1). Entretanto, seguimento contínuo e prolongado é necessário
para detectar recidiva e evitar progressão.
HISTOLOGIA
Mais de 90% dos casos de CaB consistem de tumores derivados de
células transicionais. Carcinoma de células escamosas, associado à irritação
crônica por cálculo, cateter vesical permanente, infecção urinária ou a infecção crônica por Schistosoma haematobium (especialmente em países
norte-africanos), compreende cerca de 3 a 7% dos CaB. Adenocarcinoma é
responsável por menos de 2% dos casos de CaB e está associado à irritação
crônica, como em extrofia vesical, podendo também se originar no úraco (2).
ETIOLOGIA
Cerca de 20% dos casos de CaB está associado à exposição ocupacional a aminas aromáticas e a substâncias químicas orgânicas em uma
série de atividades profissionais (2). Aminas aromáticas também estão presentes na fumaça de cigarros e seus metabólitos excretados na urina de
fumantes são responsáveis por cerca de 50% dos casos de CaB. De fato, indivíduos tabagistas apresentam incidência de CaB até 4 vezes maior em comparação com não-fumantes, e a redução de risco leva até 20 anos para retornar
aos níveis de um não-tabagista após a cessação do hábito (2) (NE 5).
Consumo de grandes quantidades do analgésico fenacetina por longo tempo está associado a maior risco de desenvolvimento de CaB (5) (NE
3). Pacientes tratados com ciclofosfamida também apresentam maior risco
61
de CaB, sendo os tumores geralmente agressivos (6) (NE 5). A radioterapia
pélvica pode estar associada ao desenvolvimento de CaB (7) (NE 4).
SINTOMATOLOGIA
Hematúria, microscópica ou macroscópica, indolor e intermitente,
é o sintoma e o sinal mais comum em CaB, ocorrendo na grande maioria
dos pacientes (8). Cerca de 10% dos indivíduos com hematúria microscópica e 25% daqueles com hematuria macroscópica apresentam neoplasia
geniturinária, sendo CaB a mais comum (9) (NE 2). Sintomas irritativos do
trato urinário inferior, como polaciúria, urgência e disúria, constituem a
segunda apresentação mais freqüente de CaB, estando especialmente associados a carcinoma in situ ou tumores invasivos.
Sendo assim, podemos caracterizar o paciente com maior risco de
apresentar CaB como aquele com idade >40 anos, tabagista, com hematúria
(especialmente macroscópica) e/ou sintomas miccionais irritativos. Os
outros fatores de risco citados são igualmente importantes, mas menos
comuns na prática diária.
DIAGNÓSTICO DO CaB
Cistoscopia
Cistoscopia é a conduta padrão no diagnóstico e acompanhamento
do CaB. A presença de lesão compatível com CaB à cistoscopia se correlaciona com presença de câncer ao exame anátomo-patológico em mais de
90% dos casos (10) (NE 3). No entanto, a cistoscopia convencional não detecta cerca de 25% de tumores pequenos, inclusive Cis, o que demonstra
que quando o exame é negativo, ainda assim pode haver neoplasia em
percentual significativo de casos (11) (NE 5).
A cistoscopia pode ser otimizada com o uso de luz especial e agentes fotosensibilizadores (11) (NE 5), porém o método ainda não é difundido
em nosso meio, por seu alto custo e falta de disponibilidade.
Citologia
Citologia urinária é usualmente empregada no diagnóstico de pacientes com suspeita de CaB e no seguimento destes após terapêutica.
Suas vantagens compreendem a facilidade de coleta e de não ser invasiva.
Desvantagens residem na subjetividade de critérios e experiência do
citopatologista e também na baixa sensibilidade do método, ao redor de
62
35% especialmente para tumores de baixo grau (12, 13) (NE 2). Por outro
lado, a especificidade do método é extremamente elevada, estando em
torno de 94% (4, 13) (NE 1), o que significa que na presença de citologia
positiva, é muito alta a existência de câncer urotelial, mesmo com exame
cistoscópico normal (14).
Marcadores tumorais
Com o propósito de diminuir a necessidade de exames invasivos
(cistoscopia) no acompanhamento de pacientes tratados, diversos
marcadores moleculares de CaB detectáveis na urina têm sido investigados. Uma extensão de sua utilização seria no rastreamento de populações
de alto risco para CaB. Tais testes detectam a presença de antígenos e outras proteínas associadas a neoplasias uroteliais, ou alterações genéticas
associadas à proliferação tumoral. Uma revisão sistemática recente dos
marcadores urinários disponíveis para CaB revelou que, apesar de promissores, sua acurácia ainda não é suficiente para que substituam a
cistoscopia ou a citologia (4).
Exames de imagem
A ultra-sonografia abdominal (US) apresenta alta sensibilidade na
detecção de tumores vesicais com mais de 0,5 cm, sendo de utilidade por
seu baixo custo e por não ser invasiva (15) (NE 4).
A possibilidade de se encontrar tumor transicional no trato urinário
superior em casos de CaB situa-se em torno de 1 a 4% (16, 17)(NE 4). Nos
CaB de alto grau, a ocorrência de tumor no trato urinário superior pode se
elevar a cerca de 10% (18). Portanto, investigação do aparelho urinário superior em CaB deve ser reservada a pacientes de alto risco, com o emprego
da urografia excretora, ou preferencialmente, pela tomografia computadorizada (TC) (19). A ressonância magnética (RNM) fica reservada para
casos especiais como alergia ao contraste e a insuficiência renal.
Ressecção transuretral
O diagnóstico definitivo destas neoplasias é realizado por meio de
ressecção transuretral (RTU) sob anestesia. O componente superficial do
tumor deve ser ressecado separadamente de seu componente profundo
(base da lesão). A fim de evitar artefatos térmicos, a base da lesão deve ser
biopsiada com pinça de biópsia. Palpação bimanual deve ser realizada antes
e após a ressecção da lesão com o propósito de fornecer informações sobre
a mobilidade vesical. Biópsias de mucosa vesical normal só estão indicadas
63
na presença de citologia positiva a fim de detectar Cis e na presença de
tumores sésseis (20) (NE 4). Na suspeita de Cis vesical, biópsias de uretra
prostática também devem ser realizadas (21) (NE 4).
Uma segunda RTU deve ser realizada se o material retirado na primeira ressecção for insuficiente para avaliar apropriadamente a lesão, especialmente profundidade, também como estratégia terapêutica quando
a ressecção for incompleta ou, ainda, nos casos de estadiamento T1 de alto
grau, já que 27% a 62% dos pacientes apresentam tumor residual. Nestes
casos a detecção de invasão muscular aumenta em até 10% na segunda
RTU (22) (NE 5). O tratamento e prognóstico podem ser alterados pela presença ou ausência de tumor residual.
DIRETRIZES
1. Cistoscopia é a conduta padrão no diagnóstico e acompanhamento do
CaB (10) (NE 2; GR A).
2. Investigação do aparelho urinário superior em CAB deve ser reservada
a pacientes de alto risco (18) (NE 5; GR D).
3. Urografia excretora e a TC devem ser utilizadas na investigação do trato
urinário superior em pacientes de alto risco (19).
4. O diagnóstico definitivo de CaB é realizado por meio de RTU sob
anestesia. Neste procedimento deve-se:
a) realizar palpação bimanual antes e após a ressecção da lesão com
o propósito de se obter informações sobre mobilidade vesical
b) biopsiar a base da lesão com pinça de biópsia
c) biópsias de mucosa vesical normal só estão indicadas na presença
de citologia positiva a fim de detectar Cis e na presença de tumores
sésseis (20) (NE 4; GR D); na suspeita de Cis vesical, biópsias de
uretra prostática devem ser realizadas (23) (NE 3; GR B).
5. Uma segunda RTU deve ser realizada se o material retirado na primeira
ressecção for insuficiente para avaliação histopatológico, se a ressecção
for incompleta e nos casos de estadiamento T1 de alto grau (22) (NE 5;
GR D).
64
ESTADIAMENTO DO CaB
O objetivo do estadiamento é determinar se a doença é superficial
ou invasiva (comprometimento da camada muscular), sua extensão locoregional ou metastática.
Exames clínicos
A ultra-sonografia de abdômen total não detecta tumores vesicais
menores que 0,5 cm (19), assim como a extensão tumoral na parede vesical
ou adenomegalias, não devendo, por estas razões, ser utilizada de rotina
para o estadiamento.
A TC abdominal e pélvica ou a RM são utilizadas rotineiramente
nos tumores invasivos para avaliar a extensão local do tumor e na pesquisa
de metástases intra-abdominais. Entretanto a acurácia no estadiamento
do tumor vesical da TC é de cerca de 55% (24) (NE 4), e a RM falha em
detectar metástases linfonodais em 15% dos pacientes (25) (NE 5).
A tomografia por emissão de pósitrons (PET scan) parece ser
promissora com uma possível melhor acurácia que a TC e a RM no estadiamento do tumor de bexiga (26) (NE 5), porém as informações ainda
são inconsistentes.
O Rx de tórax deve ser realizado rotineiramente na pesquisa de
metástases pulmonares, podendo ser, eventualmente, complementado
com TC.
A probabilidade de se encontrar lesões ósseas em pacientes com
CaB invasivo está ao redor de 5% (27) (NE 3; GR B), portanto a cintilografia
óssea não é empregada de rotina no estadiamento, sendo reservada a pacientes com sintomas sugestivos de comprometimento ósseo ou fosfatase
alcalina elevada (28).
Estadiamento
O sistema TNM, da União Internacional Contra o Câncer (2002)
deve ser empregado, já que é aceito universalmente (29).
65
66
Com finalidade prática na elaboração da estratégia terapêutica
divide-se os tumores localizados em: superficiais e invasivos.
Os tumores superficiais incluem o Tis, Ta e T1. A penetração da camada muscular
identifica os tumores invasivos da bexiga.
Graduação histológica
A classificações mais utilizada ainda tem sido a da Organização
Mundial da Saúde (OMS) (30). Em 1998, o consenso OMS/ISUP (International
Society of Urological Pathology) propôs nova classificação de grau histológico que tem melhor correlação clínico-histológica (31).
67
TRATAMENTO
Tumor superficial
Aproximadamente 70 a 80% dos tumores de bexiga são superficiais
sendo a maioria estádio Ta (70%) e o restante, T1 ou Tis. Em geral, os tumores Ta são de baixo grau e a maioria dos T1 são de alto grau. O carcinoma in
situ (Tis) por definição, é um tumor de alto grau representando 10% dos
tumores de bexiga. Em 50% das vezes, o Tis se associa ao tumor papilar ou
invasivo (Tis secundário) enquanto, metade deles ocorre isoladamente (Tis
primário) (2).
Ressecção transuretral (RTU)
A RTU é o procedimento padrão para diagnóstico, estadiamento e
tratamento do tumor superficial de bexiga. Ao iniciar o procedimento, devese realizar uma inspeção detalhada da uretra e de toda a bexiga.
A RTU deve ser, se possível, completa e o material ressecado deve
incluir tecido muscular. Biópsias ao acaso não são recomendadas devendo-se realizá-las apenas em áreas suspeitas (32) (NE 2).
A RTU inicial pode subestadiar o tumor de bexiga entre 20% a
40% dos casos ou ser incompleta em um terço deles (33, 34) (NE 2). Por
essa razão, uma nova RTU (Re-RTU), realizada 3 a 6 semanas após, poderá ser indicada em ressecções incompletas e todos os T1 de alto grau (33,
34) (NE 2; GR A).
Terapia intravesical
Pacientes portadores de tumor superficial de bexiga apresentam
risco de recorrência e progressão se tratados apenas pela RTU. Alguns
parâmetros aumentam o risco de recorrência (60% a 90%) e progressão
(30% a 50%): multiplicidade, tamanho >3 cm, alto grau, T1, Tis, recorrência
prévia (35). Em qualquer dessas condições a terapia intravesical deverá ser
empregada utilizando-se quimioterápicos (tiotepa, mitomicina C e
adriamicina) ou BCG.
Estudo recente de metanálise mostrou queda na taxa de recorrência com o uso de quimioterapia intravesical utilizada até 24 h após a RTU,
sobretudo para tumor papilar único e de baixo grau (36) (NE 1; GR A). A
quimioterapia intravesical, nesses casos, com exceção da thiotepa, em dose
única pode ser empregada imediatamente após a RTU (36).
Outra revisão comparativa mostrou que o BCG apresentou menor
taxa de recorrência que a mitomicina C, sendo o agente mais recomenda68
do para a terapia intravesical no regime seqüencial (37) (NE 1; GR A), principalmente nos casos de Ca in situ.
O momento do início do tratamento, dose, número de aplicações,
intervalo entre as aplicações e tempo de permanência da droga na bexiga
foram estabelecidos empiricamente.
O esquema mais empregado (indução) começa três a quatro semanas após a RTU, com uma aplicação semanal durante seis semanas, duas
horas de permanência na bexiga na dose de 40 mg a 120 mg por aplicação.
Após a fase de indução, terapia de manutenção é recomendada em
estudo controlado, sendo utilizados ciclos de três semanas após 3 e 6 meses, seguidos de 6 em 6 meses por 3 anos (38) (NE 3; GR C). Destaque-se
que não existe consenso sobre os esquemas de manutenção, havendo defensores de outros, tais como a aplicação mensal por período de um ano.
Em dois estudos de metanálise observou-se maior toxicidade do
BCG quando comparado a mitomicina C (37, 39) (NE 1; GR A). Os efeitos
colaterais mais freqüentes foram: disuria, cistite, polaciúria e hematuria.
As complicações sistêmicas são: febre, calafrios, indisposição e rash
cutâneo (37, 39).
Em casos de recorrência tumoral, um segundo ciclo de seis semanas poderá ser empregado.
Estudos recentes de fase 2 avaliaram os resultados da combinação
do BCG com o interferon alfa-2b e da gencitabina intravesical (40, 41).
Embora os resultados preliminares demonstrem alguma eficácia desses
regimes, não há evidencia atual para a recomendação dos mesmos em casos de insucesso do BCG.
69
Cistectomia radical
Em algumas situações específicas, devido ao maior risco de progressão, a cistectomia radical poderá ser indicada para tumores superficiais refratários à terapia intravesical. T1 de alto grau recorrente e principalmente associado ao Tis constitui a indicação mais freqüente deste
procedimento (42) (NE 4; GR D).
A taxa de sobrevida livre de doença em 10 anos para pacientes com
tumor T1 de alto grau submetidos à cistectomia radical, pode chegar a
92% (42).
Medidas preventivas
Medidas preventivas relacionadas com mudança do hábito de vida
e o emprego de quimio prevenção não foram em profundidade estudadas
até o momento. Aumento da ingestão de água e abandono do fumo são
medidas recomendadas por estudos controlados (43) (NE 4; GR D).
Megadose de vitaminas, isoflavona e inibidores da ciclooxigenases
1 e 2 foram avaliados em estudos isolados e pouco consistentes e, por estas razões, as recomendações ainda não têm bom respaldo científico.
CARCINOMA INVASIVO
Cistectomia radical
O carcinoma urotelial invasivo de bexiga é uma doença potencialmente letal, requer tratamento agressivo e menos de 15% dos pacientes
sobrevivem dois anos se não tratados. Os objetivos do tratamento são a
prevenção de recorrência local ou distante e oferecer sobrevida longa, com
boa qualidade de vida. A cistectomia radical permanece como a opção de
escolha para tumor de bexiga com invasão da camada muscular. Confirmada a invasão muscular após a RTU, a cistectomia deve ser realizada o
mais breve possível. Há evidências de que uma demora maior do que três
meses entre a RTU e a cistectomia altera o estadiamento, piorando o prognóstico (43).
As taxas de sobrevida total e livre de doença relacionam-se significativamente com o estádio patológico e a condição dos linfonodos
pélvicos. A cistectomia radical em pT2-pT3a oferece controle local e aumento de sobrevida. Nestes estádios, com linfonodos negativos, a
sobrevida livre de doença em 5 e 10 anos pode chegar, nas melhores séries, a 85% e 82%, respectivamente. Em pT3b e pT4, caem para 58% e 55%
respectivamente e, havendo linfonodos comprometidos, para 35% e 34%.
70
Nos casos de doença loco-regional ou metastática, a cistectomia pode
ser indicada com finalidade paliativa.
O procedimento padrão consiste em linfadenectomia pélvica bilateral associada a cistoprostatovesiculectomia no homem e a exenteração
pélvica anterior na mulher, o que inclui útero, tubas uterinas, ovários, bexiga, uretra e parede vaginal anterior. O objetivo é realizar uma ampla ressecção incluindo toda a gordura perivesical e tecidos adjacentes para se
obter margens cirúrgicas negativas.
A linfadenectomia recomendada consiste na remoção de todos os
linfonodos situados na porção distal das artérias ilíacas comuns,
hipogástricas, obturadoras e ilíacas externas, o que resulta em 10 a 14
linfonodos. Há evidências fracas de que o resultado relacionado à recidiva
local e sobrevida é proporcional ao número de linfonodos removidos, mesmo que não comprometidos (44) (NE 4).
Cistectomia parcial
A cistectomia parcial pode ser feita em casos excepcionais e sempre acompanhada de linfadenectomia uni ou bilateral. Em série recente
foi realizada em 6,2% dos tumores invasivos de bexiga sendo indicações
restritas a tumor único, ausência de carcinoma in situ, não recidivados, e
em local passível de ressecção. Os resultados são semelhantes aos da
cistectomia radical, com a vantagem da preservação da bexiga. É opção
válida para tratamento de tumores em divertículos (45) (NE 4; GR D).
Manuseio da uretra
Estudo recente mostrou que, em homens, o comprometimento
da uretra pelo carcinoma urotelial da bexiga é de 6,2% enquanto a taxa de
recidiva de carcinoma urotelial na uretra após cistectomia ocorre em 8,1%
(46) (NE 4; GR D). A comparação de biópsia prévia da uretra prostática
com biópsia de congelação intraoperatória da margem uretral indicou a
última como melhor fator preditivo de recorrência uretral em homens (47)
(NE 4). Caso ela seja positiva, escolhe-se outro tipo de derivação e indicase a uretrectomia total.
Em mulheres, a incidência de carcinoma urotelial em uretra, na
peça da cistectomia, gira em torno de 2%, sendo o tumor em colo vesical o
fator prognóstico mais importante, com incidência em 40% dos casos (48).
Há uma tendência atual em se utilizar a biópsia de congelação da margem
do colo vesical como critério para a preservação da uretra (46, 48). Caso
não haja indicação de neobexiga ortotópica a uretra deve ser ressecada.
71
A cistectomia com preservação da próstata (cápsula) e vesículas
seminais ou dos órgãos genitais internos na mulher tem sido proposta
recentemente (49, 50). Os resultados funcionais e oncológicos são controversos e não há base segura para recomendar sua aplicação.
Reconstrução urinária
Das diversas opções possíveis, as mais utilizadas são neobexiga
ortotópica, conduto ileal e derivação urinária cutânea continente. Atualmente a primeira opção tem sido a neobexiga ortotópica, que oferece
melhor qualidade de vida. É contraindicada em casos de comprometimento da margem cirúrgica uretral, função renal alterada (creatinina >2,5 mg/
dl), doença intestinal inflamatória ou condições gerais que dificultem o
cateterismo intermitente, se necessário.
Quimioterapia peri-operatória
O carcinoma urotelial de bexiga tem uma alta taxa de resposta a
vários esquemas de quimioterapia (Qt) combinada que têm por base a
cisplatina. Tais esquemas têm sido largamente usados em doença avançada e sua aplicação antes (neoadjuvante) ou após (adjuvante) a cistectomia
objetiva melhorar os índices de recidiva local e sobrevida. A Qt neoadjuvante
tem como vantagens o tratamento de micrometástases, a avaliação objetiva da quimiossensibilidade do tumor, a administração de citostáticos na
ausência da morbidade pós-operatória e o potencial de rebaixar o estadiamento tumoral. Nos casos de resposta completa (pT0) ha aumento da
sobrevida global (51) (NE 4).
Constitui desvantagem submeter os pacientes a cistectomia em
condições clínicas desfavoráveis pelos efeitos tóxicos da QT, além de retardar o tratamento cirúrgico.
Uma metanálise, envolvendo 2605 pacientes em 11 estudos, demonstrou que a Qt neoadjuvante resultou em vantagem na sobrevida global de 6,5% (IC 95% 2-11%) (51) (NE 1; GR A).
Por outro lado, metanálise recente mostrou-se inconclusiva quanto aos benefícios do tratamento adjuvante (52).
Há uma tendência a oferecer Qt perioperatória a pacientes com
T3-T4 e/ou N+, considerando-se a faixa etária, a condição física geral, as
funções cardiovascular e renal e o desejo do paciente, entretanto esta conduta não tem benefício estabelecido. A Qt neoadjuvante tem indicação
particular em casos de doença localmente avançada, como tentativa para
viabilizar a cistectomia.
72
Radioterapia perioperatória
A Rt pré-cistectomia foi muito utilizada na década de 70, mas não
mostrou vantagens quanto ao controle local e sobrevida (53) (NE 1;GR A).
A Rt pré e pós-cistectomia (“em sanduíche”), ou somente pós-operatória promoveu melhor controle local em doença localmente avançada
(pT3b ou pT4), porém às custas de severa toxicidade gastrointestinal (54)
(NE 1; GRA). Atualmente a Rt perioperatória não tem sido usada. Aguardam-se resultados com as novas técnicas radioterápicas.
A radioterapia exclusiva pode ser utilizada em pacientes com indicação de cistectomia radical sem condições clínicas de ser submetido à
cirurgia (54) (NE 1; GR A).
Protocolos de conservação vesical
Regimes terapêuticos empregando RTU isolada ou conjugada à radioterapia e quimioterapia têm sido usados como tentativa de preservação da bexiga. Existem evidências de que este tipo de tratamento possa
ser utilizado em casos selecionados com tumores favoráveis, tais como
pacientes sem condições de cistectomia, idosos ou os que recusam o tratamento padrão (55, 56) (NE 4; GR C).
Tratamento do câncer de bexiga metastático
A quimioterapia citotóxica é a única modalidade terapêutica capaz de prolongar a sobrevida dos pacientes portadores de câncer de bexiga
metastático. O tratamento combinando metotrexate 30mg/m2 dias 1, 15,
22, vinblastina 3mg/m2, dias 2, 15, 22 e doxorrubicina 30 mg/m2 dia 2,
cisplatina 70mg/m2 dia 2, a cada 28 dias (MVAC) produz taxa de resposta
de 72%, acarretando sobrevida mediana em torno de 13 meses, sendo que
somente 4% dos pacientes alcançam sobrevida em 5 anos. A desvantagem
desse esquema é a alta taxa de toxicidade, que inclui vômitos, mucosite e
neutropenia febril, acarretando 3% de mortalidade. A presença de
metástases viscerais, em pulmões, fígado e ossos, juntamente com índice
Karnofsky abaixo de 80% são fatores preditivos de baixa resposta e menor
sobrevida com tratamento com MVAC (57, 58) (NE 3; GR B).
Um esquema de quimioterapia mais recente envolve o uso de
gencitabina 1000 mg/m2 dias 1, 8 e 15 e cisplatina 70 mg/m2 dia 2 a cada 28
dias (GC). Este esquema foi comparado ao MVAC e mostrou melhor perfil
de toxicidade com mesma sobrevida na avaliação de longo prazo (59). Este
estudo de fase III randomizou 405 pacientes para MVAC ou GC e mostrou
sobrevida global de 14,8 meses versus 13,8 meses, para MVAC e GC respec73
tivamente (p=0,75). Devido à menor toxicidade, o GC tem sido o esquema
preferencial no tratamento do câncer de bexiga (59) (NE 2; GR A). Deve-se
ressalvar, entretanto, que este estudo foi desenhado para detectar superioridade do GC e não equivalência entre ambos.
DIRETRIZES
Tumores superficiais
1. RTU de bexiga é o tratamento padrão (NE 1; GR A)
2. Quimioterapia intravesical, com exceção da thiotepa, em dose única é
recomendável nas primeiras 24 horas após a RTU (NE 1; GR A)
3. Re-RTU, realizada 3 a 6 semanas após, é recomendável em ressecções
incompletas e em todos os T1 de alto grau (NE 4; GR D)
4. Tumores com moderado ou alto risco de recidiva ou progressão, após a
RTU devem ser tratados com terapia intravesical adjuvante, preferencialmente com esquemas de BCG de indução e manutenção por períodos variados (NE 1; GR A)
5. Cistectomia radical poderá ser indicada para tumores superficiais,
recidivados, refratários à terapia intravesical e é recomendável nos casos
de T1 de alto grau recorrente, principalmente associado a Tis (NE 3; GR C)
6. Aumento da ingestão hídrica e abandono do fumo são medidas recomendadas para reduzir o risco de recorrências
Tumores invasivos
1. Cistectomia radical com linfadenectomia pélvica ampliada é o tratamento
recomendado para o câncer de bexiga com invasão de camada muscular (NE 4; GR C).
2. Uretrectomia total está indicada em ambos os sexos, durante a
cistectomia, quando a margem uretral estiver comprometida na congelação (NE 4; GR C).
3. Cistectomia parcial pode ser indicada em tumor único, não recidivado,
na ausência de carcinoma in situ e em local passível de ressecção
(NE 4; GR C)
4. QT peri-operatória pode ser oferecida a pacientes com câncer de bexiga em casos selecionados com estadiamento clínico T3, T4 e/ou N+
(neoadjuvante) (NE 1; GR A).
5. RTU isolada ou conjugada à radioterapia, com ou sem quimioterapia,
pode ser utilizada em casos selecionados, como tentativa de preservação da bexiga (NE 4; GR C)
Tumor metastático
1. O tratamento padrão para o câncer metastático é a quimioterapia com
os esquemas MVAC ou GC (NE 2; GR A)
74
PROGNÓSTICO E SEGUIMENTO
PROGNÓSTICO
A evolução do tumor de bexiga depende de fatores como o grau
histológico, estadiamento, multifocalidade, tamanho e aspecto
endoscópico do tumor, presença de carcinoma in situ (Cis) e tempo de
recidiva após o tratamento. Outros fatores importantes são: invasão linfovascular, idade, ploidia tumoral, marcadores tumorais, perfuração vesical
durante a ressecção transuretral da bexiga (RTUB) e invasão prostática (6062) (NE 2).
Como regra geral, quanto mais profunda a invasão da parede
vesical e mais indiferenciado o tumor, pior é o prognóstico (63, 64) (NE
5). Quanto à diferenciação celular, o grau 3 que é o mais indiferenciado,
tem maior chance de recorrência, progressão e maior índice de mortalidade (61, 65) (NE 4).
TUMORES SUPERFICIAIS
Multifocalidade
Considera-se tumor multifocal a presença de mais de 3 lesões
intravesicais (66, 67) (NE 4). Portadores de tumores múltiplos apresentam
maior taxa de recidiva e progressão tumoral (68, 69) (NE 4).
Tamanho tumoral
Embora controverso, existem evidências que tumores maiores que
3 cm estão associados a maior taxa de recidiva e progressão tumoral (66, 70).
Recidiva tumoral
Quanto mais precoce a recidiva pior o prognóstico, sobretudo se
esta ocorrer no primeiro trimestre após a RTU, ou nas fases iniciais de imunoterapia com o BCG (21, 71) (NE 4).
Presença de Cis
O Cis apresenta um comportamento imprevisível, com altas taxas
de recidiva, progressão e metástases (68, 69). Pode ocorrer na forma focal
ou difusa, associado ou não a lesões papilíferas. Os CIS estão associados
em 50% dos casos aos tumores pT1G3 e raramente aos pTa. Pacientes com
Cis focal têm cerca de 8% de probabilidade de desenvolver doença invasiva,
enquanto que na forma difusa esta evolução ocorre em 78% dos casos. O
Cis apresenta taxa de recidiva de 63 a 92% (61) (NE 5).
75
Aspecto endoscópico
Os tumores de aspecto séssil ou sólido apresentam comportamento
mais agressivo do que os tumores papilíferos (72) (NE 4).
Invasão linfo-vascular
A invasão vascular e/ou linfática ocorre em 7-20% dos pacientes
com tumores pT1. A presença desse tipo de invasão em pacientes submetidos a cistectomia, está associada a maior acometimento de linfonodos e
é fator prognóstico independente para maior recidiva tumoral e menor
sobrevida global (73, 74) (NE 4).
Idade
Pacientes com idade inferior a 45 anos apresentam, mais comumente,
tumores de comportamento menos agressivo, com baixa taxa de recorrência e progressão (75, 76) (NE 4).
Ploidia tumoral
Embora alguns estudos sugiram que a ploidia de DNA tumoral guarde relação com o grau histológico do tumor, não há consenso quanto ao seu
uso clínico como fator prognóstico (77, 78).
Marcadores tumorais
Dos vários marcadores tumorais estudados, o mais promissor e mais
investigado até o momento é o p53. Em alguns estudos, a expressão do p53
(mutado) foi associada a maior progressão tumoral. Entretanto, seu uso ainda
não é realizado de forma rotineira, devido ao seu alto custo e ao
questionamento de seu valor como fator prognóstico independente (76, 79).
Perfuração vesical durante RTUB
A perfuração vesical durante a RTU apresenta mau prognóstico,
principalmente se houver lesão intra-peritoneal (62)(NE 4).
Invasão prostática
A invasão prostática também representa fator de risco adverso (21,
71) (NE 4).
76
DIRETRIZES
Classificação de risco para os tumores superficiais (68, 80)
– Tumores de baixo risco: únicos, pTaG1, <3cm de diâmetro
– Tumores de risco intermediário: pTaG2-3, pT1G1-2, ou >3cm de
diâmetro, ou tumores de baixo risco recidivados ou multifocais
– Tumores de alto risco: pT1G3, presença de Cis, tumores de risco
intermediário multifocais ou recidivados
TUMORES INVASIVOS
O risco de progressão após a cistectomia radical ou radioterapia
pélvica para os tumores invasivos depende, predominantemente, do estádio histopatológico do tumor e é maior durante os primeiros 2 anos do
tratamento, reduzindo-se consideravelmente após 3 anos (81) (2C).
DIRETRIZES
Fatores prognósticos adversos para tumores invasivos
Gerais
– anemia
– emagrecimento
Loco-regionais
– hidronefrose
– tumores de grande volume
– aspecto endoscópico séssil
– tumor fixo ao toque bimanual (anestesia geral)
Histopatológicos
– estádio e grau avançado
– padrão de infiltração muscular multifocal
– invasão linfo-vascular
77
SEGUIMENTO DOS TUMORES SUPERFICIAIS
Cistoscopia
A primeira cistoscopia deve ser realizada no 3º mês para todos os
casos, pois pode existir ressecção incompleta da lesão primária ou recidivas
tumorais precoces (82-85) (NE 1; GR A). A freqüência com que as cistoscopias subseqüentes devem ser realizadas está na dependência dos fatores
prognósticos de cada caso. A maioria das recidivas ocorre nos primeiros
dois anos, razão pela qual após este intervalo os exames cistoscópicos
tornam-se menos freqüentes (86-88).
Biópsias aleatórias da bexiga normal durante a cistoscopia devem
ser evitadas (89) (NE 2).
Citologia oncótica
Nos tumores superficiais de alto grau e na presença de Cis, a
citologia oncótica é positiva em cerca de 60-90% dos casos (83).
Marcadores tumorais
O papel dos novos marcadores tumorais (BTA Stat, BTA Trak,
NMP22) ainda não está definido (90-92).
Exames de imagem
O ultra-som tem sido utilizado em alguns centros como alternativa
à cistoscopia para seguimento de tumores papilares de baixo risco (85).
Entretanto, não existem estudos comparativos com bom nível de evidência entre o ultra-som e a cistoscopia nesta situação.
A presença de tumor urotelial do trato urinário superior
concomitante ao tumor superficial de bexiga ocorre em menos de 5% dos
casos (93). Assim, os exames de imagem devem focalizar, preferencialmente,
os pacientes com maior risco. O exame clássico recomendado é a urografia
excretora (93). Exames mais recentes como a TC helicoidal e a RM tem
recebido a preferência de vários autores; a pielografia ascendente também
constitui uma alternativa em casos selecionados (84, 85) (NE 5); Ainda não
existem estudos comparativos consistentes entre estes métodos.
78
DIRETRIZES
Seguimento sugerido dos tumores superficiais (83-85)
Baixo risco
• Cistoscopia de controle com 3 meses
• Cistoscopias posteriores com intervalos semestrais até o 2º ano e anual
até 5 anos
Risco intermediário e alto
• Cistoscopia de controle com 3 meses
• Cistoscopias posteriores, a cada 3 meses por 2 anos, semestrais por
mais 2 anos e, depois anuais, por mais 6 anos
• Citologia oncótica a cada 3 meses por 2 anos, semestral por mais 2
anos e anual até o 10º ano
• Imagem do trato urinário superior (ver texto) a cada 1 ou 2 anos durante
o tempo de seguimento
• Marcadores moleculares são opcionais
• Recomenda-se nova ressecção endoscópica antes do 3º mês para os
tumores de alto risco ou ressecção incompleta
SEGUIMENTO
TUMORES INVASIVOS
O maior benefício dos exames de seguimento se concentra nos
primeiros 3 anos após o tratamento radical, período em que ocorre a maioria das recidivas (94) (NE 3).
A primeira avaliação deve ser realizada no 3º mês e inclui exame
físico completo, testes de função hepática e renal, ultra-som do abdome
total e radiografia do tórax. Em casos de exames normais, controles a cada 4,
6 ou 12 meses são recomendados (83-85) (NE 5; GR D).
Nos casos de tumores avançados (pT3-T4 ou N+) deve-se realizar
tomografia abdominal e pélvica (TC) a cada 3 ou 6 meses por 2 anos e
depois a critério clínico (84) (NE 5; GR D).
Mapeamento ósseo deve ser individualizado (84, 85, 94).
Pacientes com Cis associado devem ter avaliação freqüente do trato urinário superior (88, 93) (NE 4). Pacientes com preservação da uretra
desfuncionalizada necessitam de citologia oncótica seriada e/ou
uretroscopia (94, 95) (NE 4).Como não existem evidências que o risco de
79
recidiva neoplásica na uretra diminua com o tempo, a monitorização
uretral deve ser feita por período de tempo indefinido (94).
Para pacientes com preservação vesical após radioterapia deve-se
realizar cistoscopia e citologia oncótica a cada 3 meses, pois há um alto
risco de recidiva na bexiga (84, 85, 96, 97) (NE 4; GR C).
DIRETRIZES
Seguimento dos tumores invasivos (84, 85, 89)
Para todos os casos
• Avaliação clínica, testes de função hepática, testes de função renal,
eletrólitos, ultra-som do abdome e radiografia do tórax no 3º mês po e a
cada 6 a 12 meses indefinidamente
• Nos tumores pT3-T4 ou N+ a TC do abdome e pelve deve substituir o
US e ser realizada no 3º mês e a cada 6 meses por dois anos e depois
a critério clínico
• Mapeamento ósseo a critério clínico
Para pacientes com uretra desfuncionalizada, acrescentar
• citologia oncótica do lavado uretral a cada 6 a 12 meses durante todo o
seguimento.
• uretroscopia quando citologia positiva e/ou uretrorragia
Para pacientes com derivações urinárias ou reservatórios
continentes, acrescentar
• citologia oncótica da urina a cada 6 a 12 meses durante todo o
seguimento
Para pacientes com preservação vesical, acrescentar
• Cistoscopia e citologia oncótica urinária trimestral por 1 ano e depois
com intervalos progressivamente maiores
• TC do abdome e pelve anual ou ultra-som do abdome ou urografia
excretora anual
TUMORES METASTÁTICOS
Não existem critérios bem definidos sobre qual o melhor esquema
de seguimento para estes pacientes (98). Exame físico geral e exames laboratoriais e de imagem devem ser feitos a critério clínico.
80
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Capítulo III
CARCINOMA DA PRÓSTATA
Coordenação geral: Antonio Carlos Lima Pompeo
Coordenadores: Walter J. Koff
Ronaldo Damião
Fabrício Borges Carrerette
Coordenadores de temas:
• Papel dos métodos de imagem no diagnóstico e estadiamento do câncer da próstata – Demerval Mattos Jr
• Marcadores tumorais em câncer da próstata – Carlos Ary Vargas Souto
• Biópsia da próstata – Luiz Carlos de Almeida Rocha
• Tratamento do câncer localizado da próstata: Eduardo César C. de
Gouvêa e Silva
• Tratamento do câncer da próstata localmente avançado – Complicações
– Nelson Rodrigues Netto Jr
• Câncer de próstata metastático – Complicações – Ronaldo Damião
• Progressão bioquímica (PSA) após tratamento do câncer da próstata localizado – Margens cirúrgicas positivas – Marcus Vinicius Sadi
• Doença hormônio–independente – Sami Arap
• Prevenção e rastreamento do câncer da próstata – Walter J. Koff
• Fatores prognósticos no câncer da próstata – Luiz Antonio Corrêa
Revisor técnico-científico: Otávio Clark
Autores:
Aluízio Gonçalves da Fonseca
Alvaro Sadek Sarkis
Antonio Augusto Ornellas Souza
Antonio Carlos Lima Pompeo
Antonio Carlos Pereira Martins
Carlos Ary Vargas Souto
Carlos Augusto Vasconcelos de Andrade
Carlos Eduardo Corradi Fonseca
Demerval Mattos Junior
Eduardo César C. de Gouvêa e Silva
Eduardo J. Andrade Lopes
Eloísio Alexsandro da Silva
Eric Roger Wroclawski
Fabricio Borges Carrerette
Fernando Pires Vaz
Flavio Luís O. Hering
Francisco Flávio Horta Bretas
Francisco Paulo da Fonseca
Gilvan Neiva Fonseca
Gilvan Rocha
Gustavo Franco Carvalhal
Henrique Sarmento Barata
Homero Oliveira de Arruda
Igor Snitcovsky
Jorge Sabaneeff
José Carlos Stumpf Souto
José Ricardo Tuma Ponte
Limirio Leal da Fonseca Filho
Luiz Antonio Corrêa
Luiz Carlos de Almeida Rocha
Marcelo Luiz Bendhack
Marcio Maia Lamy de Miranda
Marcos Francisco Dall’Oglio
Marcus Vinicius Sadi
Maria Ângela Santos Nothaft
Milton Berger
Misael Wanderley dos S. Júnior
Modesto Antonio de O. Jacobino
Nelson Rodrigues Netto Jr
Otávio Clark
Paulo Ricardo Monti
Paulo Roberto Martins Rodrigues
Renato Prado Costa
Rodolfo Borges Reis
Ronaldo Damião
Ronaldo Hueb Baroni
Sami Arap
Ubirajara Ferreira
Walter J. Koff
Wladimir Nadalin
PAPEL DOS MÉTODOS DE IMAGEM NO DIAGNÓSTICO E
ESTADIAMENTO DO CÂNCER DA PRÓSTATA
DIAGNÓSTICO
Ultra-som trans-retal (USTR)
Diversos trabalhos confirmaram que a maioria dos cânceres
prostáticos são hipoecogênicos ao ultra-som (1-3). No entanto, vários autores relataram a baixa eficácia do USTR na identificação de áreas de acometimento por CaP, visto que lesões hipoecogênicas podem corresponder
a diversas outras alterações que não tumor. O valor preditivo positivo (VPP)
para CaP de lesões hipoecogênicas na zona periférica (ZP) ao USTR varia
entre 15% e 41% em alguns trabalhos, sendo semelhante ao VPP de um toque retal alterado (4, 5) (NE 2).
Alguns estudos demonstraram que o emprego do color-Doppler
melhora a eficácia do USTR na identificação de tumores prostáticos devido
à presença de maior número de vasos sangüíneos no tecido tumoral, especialmente vasos de pequeno calibre e com fluxo aumentado (6, 7) (NE 3).
Recurso recente com bons resultados na localização de áreas suspeitas durante USTR com Doppler (guiando os procedimentos de biópsia
para estas áreas) consiste no uso de contraste ultra-sonográfico endovenoso
à base de microbolhas de ar, com incremento significativo tanto na
sensibilidade quanto na especificidade do método (8) (NE 2). Entretanto,
salienta-se que o contraste ultra-sonográfico encontra-se disponível em
poucos centros radiológicos no Brasil, devendo ser considerado um método promissor como perspectiva futura.
Ressonância magnética (RM)
A bobina endorretal, desenvolvida no início da década de 90, foi
responsável por um incremento significativo no potencial diagnóstico da
RM para avaliação da próstata, sendo considerada atualmente instrumento fundamental para estudo do CaP por RM (9). Os tumores são identificados como áreas de hipo-sinal nas seqüências ponderadas em T2, em meio
ao hiper-sinal da ZP prostática normal. Entretanto, sabe-se que diversas
alterações não-tumorais podem apresentar-se com hipo-sinal na ZP, tais
como hemorragia, prostatite crônica, displasia intraglandular ou seqüela
traumática. Isto leva à inadequada eficácia do método na localização
tumoral (10, 11) (NE 2).
91
A espectroscopia de prótons (figura) parece ser promissora para
aumentar a especificidade da ressonância magnética endo-retal (RMER)
na identificação e localização do CaP. Este método consiste em utilizar-se
do campo magnético do aparelho de RM para obter informações metabólicas (espectros) baseados na concentração relativa de substâncias
endógenas existentes na próstata. É sempre feita em conjunto com a RMER,
acrescentando 20 minutos ao tempo de exame. Nos casos de tumores existe
queda dos picos de citrato e aumento dos picos de colina na região acometida (figura 1) e a relação entre estes dois metabólitos é que permite
inferir a localização e extensão tumoral com maior especificidade (10, 11)
(NE 2). Salienta-se que a principal indicação da espectroscopia consiste
na avaliação de pacientes com antígeno prostático específico (PSA) aumentado e múltiplas biópsias negativas. Caso exista área suspeita para tumor
na espectroscopia, sua localização precisa deve ser referida e o paciente
rebiopsiado com orientação dor US com atenção especial para esta região.
Por ser um método novo, ainda não dispomos de dados definitivos quanto
à real eficácia da espectroscopia na detecção tumoral, porém diversos estudos estão em andamento e os resultados iniciais são promissores (12).
Aspecto a ser salientado consiste no intervalo a ser seguido entre a
biópsia prostática e a realização de exames de RMER, visto que artefatos
decorrentes da presença de sangramento podem prejudicar a interpretação
das imagens, dificultando tanto a localização quanto o estadiamento
tumorais. Dois trabalhos na literatura preconizam intervalo mínimo de
três semanas entre a biópsia e a RM, tendo sido documentado que os artefatos decorrentes do sangramento pós-biópsia tornam-se menos deletérios para a interpretação das imagens após este período (13, 14) (NE 2).
Espectroscopia prostática: exemplos de espectros de zona periférica normal (A) e com
adenocarcinoma (B). Seta vermelha = pico de colina; seta azul = pico de citrato. Notar a
elevação do pico de colina e redução do pico de citrato no tecido tumoral.
92
ESTADIAMENTO
Ultra-som trans-retal
Além da baixa especificidade de lesões hipoecogênicas prostáticas
como indicativas de acometimento tumoral ao USTR, a interpretação dos
critérios de invasão extracapsular e das vesículas seminais é operador-dependente. Isto justifica os resultados de eficácia variados e em geral
insatisfatórios obtidos em diversos estudos (15, 16), sendo que alguns não
mostraram vantagens significativas do USTR sobre o toque retal na avaliação do comprometimento extraprostático (17, 18) (NE 1), enquanto outros
revelaram que o USTR (sem Doppler e sem biópsia) associado ao toque
retal subestadia cerca de 26% dos tumores com comprometimento
extraprostático (19, 20) (NE 2).
Estudo recente evidenciou que a utilização do método Doppler
propicia incremento significativo na acurácia do USTR para detecção de
extensão extracapsular (21) (NE 2).
Ressonância magnética
Além da utilização de bobinas endorretais, a definição de critérios
de imagem objetivos para caracterização de acometimento extraprostático
também possibilitou incremento significativo na eficácia da RM para
estadiamento local do CaP, com boa especificidade na identificação de
extensão extracapsular e invasão de vesículas seminais (22, 23) (NE 2).
A espectroscopia prostática, embora possa auxiliar no estadiamento
local por melhor localizar as áreas de acometimento tumoral (24, 25), não é
rotineiramente utilizada para o estadiamento local do CaP.
Dentre as perspectivas futuras que podem auxiliar na detecção e
estadiamento do CaP destacamos o estudo dinâmico após a injeção de
contraste paramagnético (26-30) e o estudo da próstata em aparelhos de 3
Tesla (o dobro da intensidade do campo magnético dos aparelhos atuais),
que determinam aumento significativo no sinal de RM e possibilitam imagens com maior resolução espacial (31). Estes recursos em breve estarão
disponíveis no Brasil.
Quanto ao estadiamento linfonodal, a RM se baseia nos mesmos
critérios da TC, ou seja, considera linfonodos potencialmente positivos aqueles >1 cm no seu menor eixo. Não existe consenso estabelecido quanto à
comparação das eficácias da TC e da RM na pesquisa de linfonodomegalias
pélvicas em tumores prostáticos, porém alguns trabalhos com tumores ginecológicos sugerem que os dois métodos são equiparáveis (32-34) (NE 1).
93
Embora medidas por RM sejam empregadas na literatura para definição de acometimento linfonodal em pacientes com CaP, alguns trabalhos já demonstraram que apenas a mensuração dos linfonodos pode não
ser adequada para predizer malignidade, pois linfonodos <1 cm podem
apresentar focos de metástase e linfonodos aumentados podem ser apenas
reacionais. Embora a especificidade da RM para este fim seja alta (>90%),
sua sensibilidade é inferior a 70% (35, 36) (NE 2). Em trabalho recente,
utilizou-se um meio de contraste superparamagnético linfotrófico experimental à base de nanopartículas de ferro na avaliação de comprometimento linfonodal em um grupo de pacientes com CaP, com acurácia de
98,9% na avaliação do acometimento tumoral em linfonodos com menor
diâmetro entre 5 e 10 mm (NE 2). Embora este resultado seja bastante promissor, salienta-se que este meio de contraste ainda não está disponível
para uso clínico e novos trabalhos com maior casuística devem ser realizados
para comprovar sua eficácia.
Tomografia computadorizada (TC)
A TC não apresenta eficácia adequada na localização e estadiamento
local de tumores prostáticos, devido à baixa resolução de contraste do
método no estudo específico da próstata (37). Já em relação ao estadiamento regional (ou seja, acometimento linfonodal), a TC consegue caracterizar com precisão linfonodos obturatórios e ilíacos aumentados (>1 cm
no menor eixo) que teriam, teoricamente, maior chance de estarem acometidos por tumor. Embora a sensibilidade e especificidade da TC na avaliação de acometimento linfonodal baseada em critérios de tamanho seja
limitada, alguns trabalhos mostraram resultados relativamente adequados,
com acurácia >90% (38) (NE 2).
Por outro lado, deve-se salientar que a positividade da TC para
linfonodos aumentados é baixa em pacientes com tumores de baixo estádio clínico. Em dois trabalhos retrospectivos com grande amostragem, a
TC evidenciou linfonodomegalias em menos de 1% dos pacientes com CaP
e PSA <20 ng/ml (39, 40) (NE 3). Análise populacional de 3690 pacientes
com CaP recém-diagnosticado revelou positividade da TC de apenas 12%
em pacientes com PSA entre 4 e 20 ng/ml, caindo para 9% no subgrupo de
pacientes com Gleason <6; já para pacientes com PSA >50 ng/ml ou PSA
>20 ng/ml e Gleason alto (8 a 10), a positividade da TC foi maior que 20%.
Estes autores sugerem que a TC só deve ser solicitada em pacientes com
PSA >20 ng/ml ou naqueles com PSA >10 ng/ml e Gleason 8 a 10 (41) (NE 3).
94
A TC é um excelente método para pesquisa de metástases em
órgãos parenquimatosos (especialmente fígado e pulmão), podendo ser
solicitada caso haja suspeita clínica deste raro padrão de acometimento
secundário (25, 42) (NE 4).
Cintilografia óssea
Considerando-se que os tumores prostáticos metastatizam mais
comumente para os ossos, e que metástases ósseas iniciais são freqüentemente assintomáticas (43), a cintilografia é constantemente obtida em
pacientes com CaP recém-diagnosticado, sendo há tempos considerada o
exame de escolha na avaliação de acometimento ósseo secundário (44).
Com a maior disponibilidade do PSA, no entanto, cintilografia para
fins de estadiamento nem sempre é necessária em pacientes com tumores diagnosticados precocemente. Em recente artigo de revisão (45) com
23 estudos incluídos e 8.644 pacientes avaliados, os seguintes resultados de
positividade da cintilografia por faixa de PSA foram obtidos:
Neste mesmo trabalho, taxa de detecção de metástases ósseas com
a cintilografia em pacientes com doença localizada (T1 e T2) foi de 6,4%,
comparada com 49,5% para pacientes com doença localmente avançada
(T3 e T4). Já a taxa de detecção de metástases com a cintilografia em pacientes com escore de Gleason até 7 foi de 5,6%, subindo para 29,9% naqueles
com Gleason >8. Baseados nestes resultados, estes autores concluíram que
apenas pacientes com dor óssea, com CaP localmente avançado, com PSA
>20 ng/ml ou com escore de Gleason >8 são candidatos a realização da
cintilografia óssea (45) (NE 1).
Nos casos em que a cintilografia é duvidosa, ou quando esta é
negativa em pacientes sintomáticos, a RM pode desempenhar papel importante na avaliação óssea, sendo em muitos casos capaz de caracterizar
lesões inespecíficas à cintilografia (46) (NE 4). Quando a lesão permanece
incaracterística à RM, a biópsia óssea (preferencialmente guiada por TC) é
indicada (47) (NE 4).
95
PET
O PET (tomografia por emissão de pósitrons) é um método de
imagem de medicina nuclear e o principal radiofármaco utilizado em
oncologia é a 18-fluoro-2-desoxiglicose (FDG). Este marcador detecta áreas
de metabolismo celular aumentado, onde existe incremento no consumo
de glicose. A despeito de este método ter representado grande avanço na
pesquisa e estadiamento de diversos tipos de tumores, sua aplicabilidade
em neoplasias urinárias fica prejudicada pela excreção urinária do FDG,
mascarando eventuais lesões tumorais nos rins, ureteres, bexiga e próstata. Além disso, os CaP costumam apresentar metabolismo celular baixo,
com reduzido consumo de glicose e, conseqüentemente, menor captação
do FDG, com sensibilidade <5% (48) (NE 2).
Estudos recentes indicam que um outro marcador pode ser usado
em aparelhos de PET para estudo específico da próstata, chamado 11C-colina, com acurácia superior a 90% no estadiamento linfonodal (49). Porém
este radiofármaco ainda é utilizado apenas em caráter experimental e não
se encontra disponível no Brasil.
96
Recomendações
Diagnóstico
• O diagnóstico do CaP é histológico e os métodos de imagem são complementares
(NE 1; GR A).
• O ultra-som trans-retal (USTR) é indicado para dirigir a biópsia (NE 2; GR B).
• O uso do Doppler aumenta a eficácia do USTR na identificação do CaP, devendo ser
utilizado sempre que possível, especialmente durante a realização de biópsias (NE 3;
GR B). Quando disponível, o contraste ultra-sonográfico pode ser utilizado para aumentar
a sensibilidade do Doppler (NE 2; GR B).
• A espectroscopia, utilizada em conjunto com a ressonância magnética endorretal é
um método auxiliar e promissor nos casos de pacientes com PSA elevado e biópsias
negativas, no intuito de se mapear áreas suspeitas para neoplasia e direcionar futuras
biópsias (NE 2; GR B).
Estadiamento
Estadiamento local (extensão extracapsular e invasão de vesículas seminais)
• O USTR apresenta baixa eficácia no estadiamento do CaP (NE 1; GR A).
• O emprego do Doppler auxilia no estadiamento local, com resultados superiores aos
do USTR isolado, porém inferiores aos da RMER (NE 2; GR A).
• A RMER é o melhor método de imagem no estadiamento local do CaP, podendo ser
indicada nos casos de suspeita de CaP localmente avançado (T3 ou T4) (NE 2; GR A).
• A RM, quando utilizada para avaliação local do CaP, deve ser realizada com bobina
endorretal (NE 2; GR A).
• Deve-se aguardar um período mínimo de 21 dias entre a biópsia e a RM endorretal (RMER),
a fim de se minimizar artefatos decorrentes de áreas de sangramento (NE 2; GR A).
Estadiamento regional (pesquisa de linfonodos)
• A TC apresenta eficácia moderada no estadiamento linfonodal (NE 2; GR A), devendo
ser utilizada em pacientes de alto risco (PSA >20 ng/ml, ou PSA >10 ng/ml e Gleason
8 a 10) (NE 3; GR B).
• A eficácia da RM para estadiamento linfonodal pélvico é semelhante à da TC (NE 1; GR A).
Estadiamento à distância
• A cintilografia óssea é o método de escolha para rastreamento de metástases ósseas
(NE 1; GR A), devendo ser utilizada em pacientes com sintomatologia óssea, ou
com tumores localmente avançados, ou de alto risco (PSA >20 ng/ml, ou Gleason
>7) (NE 1; GR A).
• Nos casos de cintilografia duvidosa, ou quando a cintilografia é negativa em pacientes
sintomáticos, a RM pode ser realizada (NE 4; GR C). Se persistir a dúvida, a biópsia
óssea é indicada (NE 4; GR C).
• A TC é um ótimo método para pesquisa de metástases à distância em órgãos
parenquimatosos (fígado, pulmão, etc) (NE 4; GR C).
• O FDG-PET apresenta pouca aplicação em tumores prostáticos, devido ao baixo
metabolismo de glicose destes tumores e a eliminação urinária do radiofármaco
(NE 2; GR B).
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101
MARCADORES TUMORAIS EM CÂNCER DA PRÓSTATA
As pesquisas em biologia molecular trouxeram grandes avanços
na compreensão da gênese e progressão de várias neoplasias urológicas e
possibilitaram o desenvolvimento de abordagens diagnósticas e terapêuticas baseadas nestes conhecimentos. Neste sentido, os marcadores
tumorais são muito importantes. Trata-se de substâncias produzidas pelos tumores ou pelos organismos em resposta à presença tumoral, com
expressão ou quantificação diferencial no sangue, urina ou tecidos de
pacientes com neoplasia. Os atributos do marcador tumoral ideal estão
descritos na tabela 1 (1).
O PSA talvez seja o que mais se aproxima daquele que seria um
marcador ideal, comparativamente a todos os marcadores hoje disponíveis em oncologia.
Fosfatase ácida e fosfatase ácida prostática (FAP)
A fosfatase ácida, primeiro marcador utilizado em câncer de
próstata, tem utilidade limitada, pois mesmo após a remoção cirúrgica da
próstata, níveis séricos do marcador podem ser detectados e uma série de
neoplasias, além de doenças renais, ósseas e esqueléticas pode alterá-los.
Valores anormais da fosfatase ácida prostática (FAP) e valores na metade
superior da faixa normal sugerem acometimento ósseo em mais de 80%
dos casos; no entanto, níveis normais não significam ausência de doença
extra-prostática. Após a descoberta do PSA, o uso clínico da FAP tem sido
questionado (2, 3).
Antígeno prostático específico (PSA)
O PSA, inicialmente identificado no líquido seminal e subseqüentemente na próstata e no soro, está em uso clínico para diagnóstico e
seguimento do câncer prostático desde 1986 (4). O PSA é “próstata-específico”, ou seja, é produzido principalmente pelo tecido prostático. O ensaio
102
mais utilizado para a determinação do PSA é o Tandem-R, que utiliza
anticorpos monoclonais e cujos valores de normalidade considerados no
plasma variam de 0,0 a 4,0 ng/ml. Deve-se observar que os valores de referência podem variar de acordo com a metodologia e com o fabricante do
teste laboratorial; idealmente, todos os laudos de resultados laboratoriais
relativos à concentração sérica do PSA deveriam indicar o teste empregado, com a discriminação do fabricante do mesmo e com os valores de
referência recomendados. A meia-vida sérica do PSA é de 2,2 dias e o exame pode manter-se estável, quando congelado, por mais de 25 anos. Não é
um teste “câncer-específico”, porém sabe-se que as concentrações séricas
de PSA podem elevar-se em diversas patologias prostáticas e em situações
distintas (tabela 2).
Acredita-se que o PSA seja liberado para a corrente sangüínea, principalmente quando existe alguma ruptura nos mecanismos que o mantêm
no tecido prostático, como isquemias, infartos, processos inflamatórios
e câncer. A hiperplasia benigna da próstata (HPB) produz elevações do
PSA sérico devido ao aumento do número de células produtoras de PSA.
Vinte por cento dos pacientes com HPB têm PSA acima de 4 ng/ml. Cada
grama de hiperplasia prostática eleva o PSA sérico em 0,3 ng/ml, enquanto
cada grama de câncer o eleva em 3,0 ng/ml (5). O metabolismo do PSA não
está totalmente esclarecido, embora estudos recentes sugiram que o mesmo se processe principalmente no fígado (6).
O exame de toque retal, aparentemente, não interfere de modo
significativo nos níveis séricos de PSA, ou seja, quando há aumentos na
103
concentração sérica de PSA após o toque estes geralmente não alteram a
conduta clínica (elevações muito discretas). Entretanto, alguns estudos
recomendam sua coleta somente após 48 h do exame retal (7,8) (NE 2).
A influência da atividade sexual sobre os níveis de PSA permanece
controversa, embora aparentemente não exista correlação importante (9,
10) (NE 2). Autores sugerem que não é necessária abstinência (10) e outros
preferem aguardar ao menos 24 h após a relação para uma dosagem mais
fidedigna (9).
Os inibidores da 5-α-reductase (finasterida, dutasterida) utilizados no tratamento farmacológico da HPB podem reduzir os níveis séricos
de PSA aproximadamente à metade quando utilizados continuamente por
período maior que seis meses. Deve-se, portanto, multiplicar por dois os
valores séricos do antígeno para se obter o valor real do PSA neste grupo de
pacientes (11, 12) (NE 1).
As biópsias prostáticas e as ressecções endoscópicas da próstata
elevam o PSA sérico num primeiro momento e não se recomenda sua
determinação antes de decorridas ao menos quatro semanas dos procedimentos. Após seis meses da ressecção endoscópica espera-se um PSA abaixo
de 0,7 ng/ml (13) (NE 2).
As prostatites são causas freqüentes de aumento dos níveis séricos
de PSA; na presença de prostatite clínica, o exame deve ser repetido após
o tratamento antibiótico e a realização de biópsia pode estar indicada se
persistir a elevação. Manipulações prostáticas, como cistoscopias ou outros procedimentos urológicos também podem alterar o PSA. Discute-se
se exercícios como ciclismo poderiam alterar o PSA sérico (14). Trabalhos
distintos mostram que nem a litotripsia extracorpórea de cálculos de ureter
pélvico (15), nem a administração exógena de testosterona influenciaram
os níveis de PSA em homens jovens, mas a testosterona pode determinar
aumento dos níveis séricos de PSA em homens com mais idade e
hipogonadismo, apesar deste aumento nem sempre apresentar relevância
clínica (16, 17) (NE 2). A presença de neoplasia intra-epitelial (PIN), apesar
de estar relacionada à existência de câncer, não parece, por si só, elevar o
PSA a níveis superiores aos da HPB (18) (NE 2).
A Associação Americana de Urologia recomenda, atualmente, a realização de PSA e exame de toque retal anuais em homens acima de 50
anos, ou acima de 40 anos caso haja história familiar de câncer em parentes de primeiro grau ou a raça do paciente seja negra. No Brasil, uma vez
que dados raciais são motivos de análises mais complexas, não há consenso quanto à importância dos fatores raciais e câncer de próstata.
104
Estratégias para incrementar a acurácia do PSA
O PSA apresenta uma faixa de resultados em que para se obter
uma sensibilidade aceitável se perde significativamente em especificidade, ou seja, para manter taxas aceitáveis de diagnóstico muitos pacientes
são submetidos a exames desnecessários. A chamada “zona cinzenta”, tradicionalmente considerada de 4,1 a 10,0 ng/ml, mais recentemente tem
sido definida como 2,0/2,5 – 10,0 ng/ml em estudos que utilizam pontos
de corte do PSA mais baixos. Em pacientes com PSA entre 4,1 e 10,0 ng/ml,
por exemplo, assume-se que cerca de 11% a 39% dos pacientes apresentam
câncer à biópsia trans-retal (19). Para otimizar a eficácia do PSA como
teste diagnóstico nesta faixa, várias alternativas foram propostas, sempre visando incrementar a especificidade do teste e evitar biópsias desnecessárias (tabela 3).
Velocidade do PSA
O Baltimore Longitudinal Study of Aging revelou que a velocidade
de elevação do PSA difere consideravelmente entre grupos de pacientes
com HPB, CaP e grupo controle, sugerindo que velocidade de PSA >0,75
ng/ml/ano, seria o período ideal para determinar alterações da velocidade
do PSA em três amostragens consecutivas ao longo de 18 meses (20,21)
(NE 2). Entretanto, o PSA sérico pode apresentar variabilidade considerável, sendo esta de até cerca de 15% em exames realizados num mesmo
paciente com intervalos de tempo de poucas semanas. A variação da técnica também pode acarretar variações, que podem prejudicar o uso clínico
da velocidade do PSA.
Densidade do PSA
No cálculo da densidade o PSA sérico (ng/ml) é dividido pelo volume
prostático (cm3) avaliado por ultra-sonografia trans-retal. O ponto de corte
sugerido tem sido de 0,15, com valores inferiores indicando hiperplasia (22).
Vários estudos mostraram utilidade discutível da densidade do PSA. As principais críticas são a variabilidade na determinação do volume prostático e
105
as diferenças na proporção entre conteúdo glandular e estromal nos casos
de HPB, que poderiam determinar PSAs distintos com o mesmo volume
glandular. Um estudo de 59 pacientes sugeriu que a densidade do PSA teria
mais valor na distinção entre carcinoma e HPB se fosse utilizada uma relação entre o PSA e a zona de transição medida pelo ultra-som trans-retal,
mas este trabalho necessita de confirmação com casuísticas maiores (23).
PSA ajustado à idade
Determinou-se que os valores de PSA são bastante variados nas
diferentes faixas etárias. Utilizando o percentil 95 da curva normal de distribuição foram atribuídos valores máximos diferentes do PSA em quatro
faixas etárias distintas (tabela 4) (24).
O uso do PSA ajustado à idade objetiva aumentar a sensibilidade
da detecção de câncer nas camadas mais jovens da população e aumentar
a especificidade nas mais idosas. No entanto, a maioria dos autores concorda que a redução da sensibilidade nas faixas etárias acima de 60 anos é
problemática e recomenda a manutenção do uso do limite de 4,0 ng/ml
entre os mais idosos. Aplicando retrospectivamente estes critérios, 47%
dos tumores localizados não teriam sido diagnosticados em homens com
mais de 70 anos. Assim, ao utilizarmos o PSA ajustado à idade, diminuiríamos o número de biópsias negativas às custas de não fazermos o diagnóstico em quase metade dos pacientes (25) (NE 2).
Redução do ponto de corte do PSA
Percentual significativo dos homens que apresentavam PSA inicial
entre 2,6 e 4,0 ng/ml desenvolverá PSA superior a 4,0 ng/ml no exame de
seguimento durante os próximos 4 anos. Desta forma, um estudo mudou o
ponto de corte do PSA para 2,5 ng/ml, indicando biópsia prostática quando ocorressem valores superiores a este (26, 27) (NE 2). A incidência de
106
tumores confinados após o tratamento cirúrgico foi significativamente
maior no grupo com PSA pré-operatório entre 2,6 e 4,0 ng/ml (88% vs. 63%;
p <0,01), sem que houvesse aumento dos chamados tumores “insignificantes” (12% vs. 12%; p = 0,9) (28). Embora o ponto de corte consensual para a
indicação de biópsia seja 4,0 ng/ml, estudos recentes sugerem que em pacientes mais jovens, com próstatas pequenas e sem prostatite, a biópsia
pode ser considerada com valores de PSA acima de 2,5 ng/ml (29) (NE 1).
Determinação das formas moleculares do PSA: PSA livre
O PSA existe no plasma em três formas moleculares principais:
PSA livre, PSA conjugado à α-1-antiquimotripsina e PSA conjugado à α-2macroglobulina. A proporção do PSA conjugado à α-1-antiquimotripsina
é maior nos pacientes com câncer do que nos com HPB. Vários estudos
demonstraram que a proporção de PSA livre em relação ao PSA total é inferior nos pacientes com câncer (30, 31) (NE 3). Estudo multicêntrico confirmou que esta proporção é mais preditiva para o diagnóstico de câncer
do que níveis de PSA total em pacientes com valores entre 4,1 e 10,0 ng/ml;
os pontos de corte de 25% e 22% resultaram, respectivamente, em sensibilidades de 95% e 90%. Adicionalmente, o uso destes pontos de corte
poderia evitar biópsias desnecessárias em 20% e 29% dos pacientes com
patologias benignas, respectivamente (32) (NE 1). Não se sabe o ponto de
corte ideal (foram sugeridos valores entre 15% e 25%); a variação entre os
valores sugeridos deve-se a diferentes expectativas quanto à sensibilidade
e especificidade do teste (32) (NE 1). Diferentes kits de PSA utilizam diferentes pontos de corte, que devem ser informados pelo laboratório.
Determinação das formas moleculares do PSA: PSA complexado
(cPSA)
A maioria dos PSA encontrados em pacientes com câncer prostático
ocorre na forma complexada à α-1-antiquimotripsina e sua concentração
é estimada subtraindo-se o PSA livre do PSA total. Recentemente foi desenvolvido um teste específico (Bayer Diagnostics, NY), para ligar-se exclusivamente às formas conjugadas do PSA (exceto à α-2-macroglobulina). A
dosagem do cPSA tem-se mostrado superior à determinação do PSA total
para o diagnóstico de CaP mas, aparentemente, equivale à determinação
da proporção entre PSA livre e total. No entanto, quando mantido, apresenta maior estabilidade e menor variabilidade do que o PSA livre. Os
pontos de corte ainda não estão bem definidos. Estudo adotando pontos
de corte de 3,06 ng/ml e 2,52 ng/ml encontrou sensibilidades de 90% e 95%,
107
evitando biópsias desnecessárias em 20,3% e 9,1%, respectivamente (33).
Estudo multicêntrico, prospectivo, de 831 pacientes confirmou a superioridade do cPSA em relação ao PSA total em termos de especificidade para o
diagnóstico de CaP na faixa de PSA total entre 2,0 e 10,0 ng/ml (33, 34) (NE 1).
Determinação das formas moleculares do PSA: novas formas de PSA
O PSA livre pode existir sob formas intactas (intact PSA - iPSA), as
quais não são clivadas internamente e que, mais comumente, estão associadas ao câncer. Estas também incluem as formas precursoras do PSA
(proPSA). Outras formas de PSA livre são clivadas (nicked PSA - nPSA),
dentre as quais podemos incluir uma fração denominada PSA benigno
(benign PSA - bPSA), supostamente produzida pela hiperplasia benigna
da zona de transição.
Estudo clínico realizado em 178 homens com doença benigna e
255 homens com CaP revelou uma taxa maior de iPSA/PSA livre em homens com CaP e uma taxa maior de nPSA/PSA livre nos pacientes com
doença benigna (35). As formas precursoras do PSA (proPSA), especialmente a [-2] pPSA apresentam aplicabilidade na pesquisa do câncer, sendo
que em estudo recente a relação [-2] proPSA/PSA livre foi o teste que apresentou melhor performance diagnóstica em pacientes com PSA entre 2 e 4
ng/ml (36) (NE 1). A dosagem isolada do bPSA parece ser mais comum em
hiperplasia do que em pacientes jovens com próstatas normais, mas a coexistência de hiperplasia e câncer, especialmente em pacientes mais idosos,
faz com que seus valores não sejam mais baixos em pacientes com câncer
e seu potencial no diagnóstico permanece incerto (37).
Outras aplicações do PSA
O PSA também pode ser de valia no estadiamento do câncer
prostático. Verificou-se que em pacientes com câncer clinicamente localizado e PSA inferior a 10,0 ng/ml a cintilografia óssea não seria um exame
necessário, uma vez que nestes níveis de PSA o comprometimento metastático é exceção. Por outro lado, níveis superiores a 50 ng/ml denotam alta
probabilidade de doença metastática (38) (NE 1).
O PSA é fundamental no acompanhamento dos tratamentos instituídos para o CaP. Após um mês da prostatectomia radical os níveis séricos
de PSA devem tornar-se indetectáveis. Níveis mínimos de PSA poderiam
ser produzidos por tecido extraprostático (p.ex.: glândulas periuretrais)
ou por tecido prostático benigno remanescente junto às margens, sendo
que a definição de recidiva bioquímica pode variar segundo diferentes
108
autores desde níveis indetectáveis até 0,4 ng/ml (39). Também após os tratamentos radioterápicos ou hormonais do câncer, o PSA tende a sofrer
redução significativa e elevações em seu nível sérico denotam progressão.
A Sociedade Norte-Americana de RTX (ASTRO) considera que três elevações
consecutivas dos níveis séricos de PSA após ser atingido o nadir indica
recorrência bioquímica, com a data estimada da mesma sendo o tempo
médio entre a primeira e a segunda elevações do PSA (7). Pacientes com
doença metastática que respondem ao tratamento hormonal apresentam
redução expressiva do PSA sérico, que costuma equivaler a 80% dos valores
prévios após 30 dias do início do bloqueio hormonal (4).
Fator de crescimento similar à insulina tipo 1 (IGF-1) e proteína tipo 3
carreadora dos fatores de crescimento associados à insulina (IGFB-3)
Os fatores de crescimento similares à insulina (IGFs) são fatores
mitógenos que representam papel importante na regulação da proliferação, diferenciação e apoptose celulares; as proteínas carreadoras dos IGFs
(IGFBPs), por sua vez, representam papel inibitório sobre a proliferação
celular, sendo que sua aplicabilidade clínica permanece controversa e em
investigação (40, 41).
Calicreína humana 2 (hK2)
A calicreína humana 2 (human kallicrein 2 - hK2) é uma proteína
que apresenta homologia de cerca de 80% ao PSA. Sua expressão aumenta
exponencialmente desde o epitélio prostático benigno até o CaP e as
metástases linfonodais. Tem-se especulado que a dosagem dos níveis
séricos desta proteína poderia contribuir para melhorar a acurácia do diagnóstico do CaP (42, 43). Estudo multicêntrico revelou que a dosagem de
hK2 em combinação com a relação PSA livre/PSA total melhora a acurácia
do diagnóstico do CaP em pacientes com PSA total entre 2,5 e 4,0 ng/ml (43).
Outros marcadores biomoleculares
Um gene relacionado ao CaP, o PCA3, pode ser detectado na urina
(uPM3). Estudo em homens com PSA entre 2,5 e 10,0 ng/ml e biópsias
negativas demonstrou boas taxas de detecção de câncer, com sensibilidade
e especificidade adequadas (44). A expressão da α-metilacil-CoA racemase
(AMACR) encontra-se especificamente aumentada no epitélio do CaP. Testes séricos e urinários da racemase poderão incrementar a acurácia
diagnóstica do CaP em indivíduos com níveis intermediários de PSA (45,
46). A análise de padrões de expressão de proteínas séricas (proteomics)
109
associados ao CaP parece demonstrar acurácias interessantes em pacientes
de pequenas séries (47).
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BIÓPSIA DA PRÓSTATA
INTRODUÇÃO
A primeira descrição de biópsia da próstata com agulha de Vim
Silvermann digitalmente dirigida ao nódulo prostático foi feita em 1937.
Com o advento do ultra-som e seu emprego trans-retal, em 1981, os nódulos não palpáveis passaram a ser visibilizados e biópsiados com agulhas
apropriadas. Entretanto os estudos de Hodge et al. (1989), propondo a
biópsia com 6 punções na linha para-sagital, sistemática e aleatória, revolucionou a técnica de biópsia para o diagnóstico do CaP. Esta técnica
ficou conhecida como biópsia sextante (1).
Entretanto, com o surgimento e o amplo emprego do PSA, os
urologistas necessitavam repetir biópsias com freqüência em pacientes
nos quais persistiam com os níveis elevados de PSA após a primeira biópsia
negativa. Outros autores como Eskew et al. (1997) relataram um ganho no
diagnóstico de câncer entre 20 e 35% quando um maior número de punções
era empregado (2).
Nos estudos subseqüentes, Presti Jr. (1999) demonstrou as vantagens das técnicas de biópsia de próstata com maior número de fragmentos, geralmente entre 10 e 13 amostras, envolvendo sempre as faces
látero-laterais (3) (NE 1).
Indicações para biópsia de próstata
As indicações são: presença de nódulos prostáticos detectados no
toque retal; níveis elevados de PSA (geralmente acima de 4,0 ng/mL) (4) (NE
1) e, mais recentemente, indica-se também em pacientes mais jovens (idade
abaixo dos 55 anos) e que tenham PSA acima de 2,5 ng/mL (4) (NE 1) e
naqueles com densidade 0,15 e velocidade anual >0,75 ng/ml (5) (NE 2).
Técnica de biópsia da próstata
a) Antibioticoprofilaxia: o antibacteriano habitualmente usado é
a levofloxacina (6) ou a ciprofloxacina (7) oral na dosagem de 500 mg uma
hora antes do procedimento (NE 1). Nos pacientes diabéticos, imunodeprimidos, em uso recente de corticóide, disfunção urinária grave, próstatas >75 gramas, administra-se mais duas subseqüentes a cada 24 horas.
Nos casos de portadores de valvulopatias cardíacas é necessário utilizarmos
esquemas específicos e rigorosos de profilaxia (6); b) O preparo intestinal
convencional que foi utilizado sistematicamente no passado é dispensá-
115
vel na rotina atual, optando-se por laxantes via oral na véspera do exame
(8); c) Sedação: a biópsia é factível sem qualquer anestesia ou analgesia,
porém, a utilização de sedação oferece conforto para o paciente e facilidade
na execução pelo médico (9); d) Posição do paciente: decúbito lateral esquerdo com as coxas fletidas; e) Toque retal: um novo exame digital da
próstata deve preceder o exame ultra-sonográfico; f) Punções: um aparelho de ultra-som com transdutor end fire com agulha é utilizado para se
obter pelo menos um total de 10 fragmentos representativos de toda a
glândula, incluindo sistematicamente as faces látero-laterais (“cornos” direito e esquerdo).
116
A re-biópsia
Aproximadamente 190.000 novos casos de CaP foram detectados
em 2.003 nos Estados Unidos da América (EUA), sendo que a maioria tinha
PSA elevado (>4 ng/ml) como principal dado suspeito. Esse índice de casos
poderia ser maior se para a indicação da biópsia fossem levados em conta
recentes artigos que mostram a alta incidência de CaP em pacientes com
PSA entre 2 e 4 ng/ml (em torno de 35% em homens abaixo de 62 anos) (4).
Embora a maioria dos tumores seja detectada na 1ª biópsia, 70% a
80% dos pacientes deixam dúvidas quando esta resulta negativa. Entre
15% a 30% dos CaP são diagnosticados na re-biópsia quando seguidos os
fatores preditivos para positividade relacionados a seguir (10) (NE 2).
Recomenda-se, preferencialmente, realizar a nova biópsia após pelo
menos 6 semanas da inicial e se houver indicação de 3ª ou 4ª re-biópsias
aguardar 8 semanas (11) (NE 3). Não há maior índice de complicações quando seguidas tais recomendações. A indicação da 3ª e 4ª biópsias depende
da suspeita clínica e dos fatores preditivos, sendo a detecção de CaP em
torno de 5% na 3ª e 4ª biópsias (11).
117
Não há consenso quanto ao número exato de fragmentos na rebiópsia; entretanto, mais da metade dos diagnósticos foi feito nos novos
fragmentos além das sextantes (12). Deve-se colher fragmentos extras da
região e adjacências se houver PIN alto grau ou proliferação atípica.
A coleta de mais fragmentos (biópsia extensa ou saturação), além
de aumentar a chance de positividade, fornece melhores dados sobre a
extensão extracapsular (13) (NE 2).
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TRATAMENTO DO CÂNCER LOCALIZADO DA PRÓSTATA
A dosagem crescente do PSA no rastreamento do CaP vem possibilitando o diagnóstico precoce e o tratamento desta doença. Talvez por isto,
o número de diagnóstico dos tumores de baixo risco eseja aumentando.
As diferentes modalidades utilizadas para o tratamento do CaP
localizado segundo dados do CAPSURE (Cancer of the Prostate Strategic
Urologic Research Endeavor) encontram os seguintes percentuais
prostatectomia radical (PR) (51,6%), braquiterapia (BT) (21,7%), RTX (XRT)
(6,8%), observação (OBS) (7,9%) e outros (12%). PR foi realizada em 86,3%
dos homens <60 anos, RTX (XRT/BT) em 39,4% entre 70-79 anos. Após os
80 anos a deprivação androgênica e oregime de OBS são utilizados em 36,4%
e 38,6%, respectivamente (1). No mesmo estudo, a despeito da identificação do CaP, 25% a 33% morrerão pela doença, apesar de 2/3 deles serem
identificados como T1c (1) (NE 2) pois já serão tumores significantes (2),
ou seja, apresentam padrão 4, >3 fragmentos positivos na biópsia, mais
deles 50% comprometidos pelo tumor.
PROSTATECTOMIA RADICAL
Após longa evolução técnica, desde a sua introdução no século passado, a intervenção como feita na atualidade, foi sistematizada por Walsh
(3). Os aspectos técnicos da PR são amplamente discutidos na literatura,
mas alguns detalhes e controvérsias ainda merecem discussão. Hoje, a
maioria dos autores admite que pacientes que tenham PSA <10 e escore
de Gleason <7 na biópsia não necessitam de linfadenectomia de rotina
(4,5) (NE 2). A prostatectomia radical pode ser feita por via retropúbica,
perineal ou laparoscópica. Não existem, ainda, evidências científicas de
boa qualidade que demonstrem superioridade de uma técnica sobre a
outra, no que diz respeito ao controle da doença. A maioria dos cirurgiões
prefere a via clássica retropúbica, pela maior familiaridade com a via de
acesso, a possibilidade de efetuar a linfadenectomia concomitante e porque
este acesso dispensa a utilização de instrumentos especiais e o longo treinamento que é necessário para efetuar a intervenção por via laparoscópica.
Ainda não existem evidências científicas de boa qualidade que respondam às seguintes controvérsias:
• estoque de sangue autólogo
• intervalo entre a biópsia e a intervenção
• operabilidade do escore de Gleason >7
• valor máximo de PSA que contra-indique a intervenção.
120
Com base nos estudos randomizados publicados até hoje, a PR
apresenta melhores resultados na redução da mortalidade câncer-específica e progressão local e sistêmica da doença.
Holmberg (6) demonstrou, no único estudo prospectivo randomizado que comparou mortalidade específica por CaP em pacientes submetidos a PR ou OBS, que a cirurgia oferece maiores chances de cura O
seguimento mediano foi, entretanto, apenas de 6,2 anos. Ao avaliar desenvolvimento de metástases, ocorreu em 13,4% e 27,3% para PR e OBS respectivamente (p = 0,03). O risco de morte após 8 anos é de 7,1% e 13,6% (p
= 0,02) para PR e OBS respectivamente. Não houve diferença significativa
entre os dois grupos quanto à sobrevida global (NE 1).
Em estudo comparativo, não randomizado, entre PR e XRT, feito
em 1.682 pacientes, a sobrevida livre de recorrência bioquímica para PR e
XRT em 5 e 8 anos foi respectivamente de: 80% e 72% e 73% e 70% (p = 0,01).
Entretanto, a sobrevida global foi equivalente nos dois grupos (7) (NE 3).
nr – não relatado; GL – Gleason; % LRB – percentual de pacientes livres de recidiva bioquímica
121
RTX
A RTX externa utiliza, habitualmente, aceleradores lineares (14) e
frações de 180 a 200cGy 5x/semana. A RTX externa convencional emprega,
em geral, 4 campos (ântero-posteriores e látero-laterais) ou campos
rotatórios. A técnica tridimensional conformacional utiliza diversas técnicas
e diferentes números de campos não-ortogonais, entre 3 e 6 campos; e a
modulação de intensidade de feixe costuma empregar uma disposição de
campos fixa, dependendo do serviço, tradicionalmente 5 campos.
Historicamente, a dose de radiação necessária ao controle da
doença estava relacionada ao volume de doença presente, estádio I,
6400cGy; estádio II, 6800 a 7000cGy; e estádio III, 7100 to 7200cGy. Dados
mais recentes, contudo, demonstram que há um efeito significativo do
escalonamento de dose na resposta ao tratamento, com menos recorrências
com doses em excesso de 7200cGy (14) (NE 3). Não há indícios de que a
irradiação profilática de linfonodos pélvicos clinicamente negativos tenha
algum impacto na sobrevida (15) (NE 2).
Em 2002, um estudo randomizado comparou a eficácia de 7000cGy
e 7800cGy no controle do CaP localizado, avaliando 305 pacientes, entre
1993 e 1998, com um tempo de seguimento médio de 5 anos. Após 5 anos,
os resultados foram significativamente melhores nos grupos de risco
intermediário e alto (43% sem recidiva bioquímica com 7000cGy e 62%
com 7800cGy). Em pacientes de baixo risco não houve diferença de
resultados entre as duas doses (75% sem recidiva bioquímica). A toxicidade
vesical foi similar nos 2 grupos, porém a retal foi maior no grupo de alta
dose, com 12% contra 26% (16) (NE 2).
Um estudo retrospectivo, composto de 2.991 pacientes tratados
entre 1990 e 1998 comparou os resultados de prostatectomia radical, RTX
externa exclusiva até 7200cGy, RTX externa exclusiva acima de 7200cGy,
braquiterapia com implantes permanentes e tratamento combinado - RTX
externa e implante permanente. As taxas de sobrevida livre de falha
bioquímica em 5 anos foram, respectivamente, 81%, 51%, 81%, 83% e 77%.
A análise multivariada, excluindo a RTX externa exclusiva até 7200cGy, que
evidenciou pior resposta, não mostrou a modalidade de tratamento como
fator significativo no prognóstico, com taxa de controle local similar para
todas as outras modalidades neste período (17) (NE 4).
Em estudo retrospectivo multi-institucional, Shipley (18) (NE 2)
ao avaliar recorrência bioquímica pós-XRT em 1.765 homens, obteve em 5
anos: 85% de sobrevida global, 95,1% de sobrevida câncer-específica e 65,8%
de sobrevida livre de recorrência bioquímica. Quando avaliou somente
122
indivíduos com PSA <10, a sobrevida livre de recorrência bioquímica foi
de 77,8% e de 72,9% após 5 e 7 anos, respectivamente.
As complicações mais comuns das diversas modalidades de XRT
são sintomas miccionais irritativos (disúria, urgência, polaciúria, noctúria)
e proctite em 70% a 80% dos pacientes que melhoram em média, após
dois meses. Retenção urinária pode ocorrer e está intimamente associada
a próstatas de maior volume sendo, às vezes, necessária ressecção endoscópica (19) (NE 5). A disfunção erétil (DE) após RTX (20) (NE 2) em trabalho
de meta-análise, estava presente em 24% dos pacientes submetidos à BT,
40% em BT + XRT e de 45% em XRT isolada.
Braquiterapia
Após a experiência negativa do início da década de 1970 com
braquiterapia, atualmente cerca de 20% de indivíduos selecionados
permanecem livres de recorrência local em 15 anos (21). BT emerge, na
atualidade, com sofisticação técnica para implante homogêneo via perineal
guiada por US trans-retal, planejamento computadorizado para implante
de sementes radioativas de iodo 125 (140-160Gy) ou de palladium 103 (115
a 130Gy). Tem sido utilizada principalmente em estádios iniciais e doença
de baixo volume.Os principais argumentos para sua indicação são:
abordagem menos invasiva (comparada com cirurgia), menor tempo de
tratamento e convalescença quando comparada à RTX externa.
123
Crioterapia
Ainda não existem trabalhos com metodologia adequada e com
seguimento de longo prazo, que permitam suar utilização como terapia
de primeira escolha.
Regime de observação (OBS)
Observação permanece opção viável e importante no CaP localizado, com chances de preservar a qualidade de vida (QV) com possibilidade de intervenção antes da progressão sintomática da doença. Duas
variantes devem ser consideradas: identificar doença com crescimento
ativo e instituir tratamento.
Para Carter (22) (NE 3) pode ser realizada OBS quando os tumores
identificados forem enquadrados em: T1c, ausência de padrão 4/5 de Gleason
primário, <3 Bx positivas/12, nenhum fragmento com mais de 50% comprometido e densidade do PSA <0,15. Os pacientes devem ser submetidos a acompanhamento com toque digital, PSA semestral e biópsia anual, sendo caracterizada progressão quando surgir padrão 4/5, >3 fragmentos positivos/12,
ou mais que 50% de um fragmento comprometido em biópsias subseqüentes. Na casuística do estudo 31% tiveram progressão da doença no 1º ano.
Holmberg (6) demonstrou em grupo sob OBS que a chance de
metástases foi 37% maior que no grupo submetido a cirurgia e o risco de
morte após 8 anos foi de 13,6% e após 10 anos de seguimento 16,8% (NE 1).
Albertsen (23), ao avaliar 767 homens de 55 a 74 anos sob regime
de OBS, mostrou que a chance de morte devida à progressão da doença
após 15 anos aumenta conforme o escore de Gleason: 2 - 4 (4% - 7%), 5 (6%
- 11%), 6 (18% - 30%), 7 (42% - 70%) e 8 - 10 (60% - 87%) (NE 4).
Estudos atuais são contundentes em mostrar que a observação pode
ser perigosa para homens com expectativa de vida superior a 10 anos. Estudo feito por Johansson (24) (NE 3) demonstrou que após 15 anos de OBS a
sobrevida livre de progressão caiu de 45% para 36%, a sobrevida livre de
metástases de 76,9% para 51,2% e a sobrevida câncer-específica de 78,7% para
54,4%. Estes números confirmam que em CaP é necessário longo seguimento para observar os benefícios do diagnóstico precoce e do tratamento.
Qualidade de vida (QV)
Uma vez diagnosticado CaP localizado, ao decidir sobre o tratamento, o paciente estará aceitando o risco de complicações agudas ou crônicas
produzidos pelo mesmo. A necessidade de um segundo tratamento (resgate)
após qualquer terapia local com intenção curativa pode ocorrer em percentual
124
considerável de pacientes, o que também interfere nos índices de QV (25)
(NE 2). Hoffman (26), após análise de 2365 pacientes tratados, concluiu que
59,2% estavam satisfeitos com a opção tomada (PR ou RT). A satisfação compreendia “estar livre do câncer” (66,4%), função urinária (64,2 %) e intestinal
(60,5%), função erétil (65,9%) e gozar de boa saúde (71,3%). É importante frisar que 69,1% referiram preservar as relações sociais e que 50,5% dos pacientes
não tratados estavam insatisfeitos. Dentre os pacientes satisfeitos, 76,8% referiram que escolheriam novamente a mesma opção (26) (NE 2).
Smith (27), ao avaliar a QV em 2.234 homens submetidos a PR
(76%), XRT (11%), OBS (7%), DA (4%), CRIO (2%) após 1 ano do tratamento e, ao avaliar a função sexual, verificou que esta era um problema para
58% pós-PR, 48% pós-XRT, 64% pós-DA, 45% pós-CRIO e, finalmente, 30%
após OBS (NE 4).
Ao analisar QV (28) após PR e OBS identificou DE em 80% e 45% e
perdas urinárias em 49% e 21%, respectivamente (NE 2).
NR: não relatado; NSU: nerve-sparing unilateral; NSB: nerve-sparing bilateral
125
A incidência de incontinência urinária e uso de forro de proteção
é variável, conforme as séries representadas abaixo (41):
NR: não relatado; NS: nerve-sparing; NNS: non nerve-sparing
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131
TRATAMENTO DO CÂNCER DA PRÓSTATA LOCALMENTE
AVANÇADO – COMPLICAÇÕES
INTRODUÇÃO
O CaP clinicamente diagnosticado como localmente avançado, correspondente ao estádio T3-T4 (TNM) é definido como um tumor não mais
restrito ao órgão. É passível de sub-estadiamento clínico entre 30%-60%
das vezes (1-3), sendo o diagnóstico feito por exame digital retal, imagem
e biópsia.
O tratamento dessestumores tem os seguintes objetivos:
• possibilidade de cura
• controle da progressão local com diminuição da morbidade
• melhora da qualidade de vida.
Opções de tratamento
• Prostatectomia radical (PR) exclusiva
A perspectiva de bons resultados da PR em pacientes com estádio
T3 baseia-se na remoção completa do tumor e tecidos adjacentes (1, 4)
(NE 4). Os tumores de grande volume têm tendência à extensão pósterolateral com infiltração extra-capsular pelos espaços perineurais, que favorecem a disseminação tumoral (4) (NE 4).
O conhecimento dos limites anatômicos e o comportamento
biológico da neoplasia são determinantes para a adequada técnica cirúrgica (2, 5-9).
A ressecção ampla da próstata, em bloco com estruturas laterais
que contêm os feixes vásculo-nervosos, confirma infiltração neoplásica em
30%-60% dos espécimes cirúrgicos (1-3, 8, 10) (NE 4). Assim, não se deve
preservar essas estruturas para tumores T3 sob risco de comprometimento
de critérios oncológicos. Destaque-se, ainda, que 20%-25% dos pacientes
com tumores palpáveis (zona periférica) têm margens positivas na face
posterior, retal da próstata (5, 8, 9) (NE 4).
Nos tumores apicais, que apresentam possibilidades significativas de margens positivas, é recomendável o emprego de biópsias de congelação (5, 8, 9) (NE 4). Raciocínio análogo é válido para suspeita de invasão do colo vesical, situação em que se deve sacrificar as fibras circulares
desta região.
As informações apresentadas mostram que a PR, quando indicada,
deve ser abrangente, incluindo a retirada de tecidos periprostáticos, pro132
curando alcançar a eficácia de uma operação oncológica, incluindo ressecção linfonodal mais extensa (5,7-9).
• Complicações
Com os avanços da técnica cirúrgica a maioria das complicações
peri e pós-operatórias tardias são menos comuns que há 20 anos, em séries
contemporâneas (6) e não diferem significativamente das complicações
cirúrgicas para doença localizada. A necessidade de ressecção dos feixes
vásculo-nervosos, além de levar a DE, aumenta a probabilidade de incontinência urinária pós-cirúrgica (11) (NE 4).
Tratamento hormonal neoadjuvante à prostatectomia radical (THN)
Apesar de alguns trabalhos serem favoráveis ao uso do THN a
maioria dos autores o considera recomendável somente em protocolos
clínico-experimentais. A ausência de dados de longo prazo quanto à
sobrevida desses pacientes reforça a não recomendação clínica do THN.
Os estudos analisados mostram que o THN à cirurgia diminui a taxa de
margens cirúrgicas positivas, aumenta a taxa de tumor confinado e causa
redução do estádio tumoral (12-30). No entanto, os estudosque dispõem
de dados a longo prazo sobre recorrência e sobrevida (8, 12, 13, 19, 30-32),
(NE 1) não mostram melhora significativa destes quesitos. Quando particularizamos um subgrupo de pacientes com PSA >20 ng/ml, um estudo
recente refere melhora da sobrevida livre de recorrência (22). Este trabalho
abre perspectiva para a investigação sobre o benefício da THN nos tumores
mais avançados.
Tratamento hormonal adjuvante à prostatectomia radical (THA)
Estudos controlados, prospectivos, avaliando tratamento adjuvante para esses pacientes, mostraram benefícios quanto à sobrevida livre de
doença com o emprego de programas de hormonioterapia que incluem
133
goserelina (33) (NE 1), goserelina e acetato de ciproterona (34) (NE 1) e
análogo LH-RH associado a antiandrogênios (35).
Estudo multiinstitucional comparando bicalutamida 150 mg/dia
versus placebo para tumores localizados ou localmente avançados (T1b-T4,
N0-NX, MO) (36,37), no qual os pacientes foram randomizados para PR, RTX
ou observação, mostrou no período mediano de 3 anos que a bicalutamida
reduziu significativamente o risco de progressão tumoral (36, 37) (NE 1).
A sobrevida global necessita, todavia, de maior tempo de observação. Nesse estudo a qualidade de vida mostrou-se expressivamente
melhor no grupo com antiandrogênios não esteróides quando comparada
aos bloqueios convencionais, principalmente quanto ao interesse sexual e
capacidade física (36-39) (NE 1).
Radioterapia (RTX)
O uso de RTX pode ser indicado em pacientes com tumor da próstata localmente avançado (40-44) (NE 2). Há controvérsia sobre o melhor
tratamento para pacientes com expectativa de vida <5 anos, se RTX ou
hormonioterapia (43, 44). RTX externa é o tratamento mais apropriado para
os pacientes com CaP localmente avançado que irão receber radiação (41,
44) (NE 3). Os resultados da RTX são similares aos da cirurgia, mas sua
morbidade é considerada menor (40, 43, 45) (NE 2).
134
Radioterapia convencional x conformacional
A RTX conformacional tem o potencial de diminuição absoluta,
de até 30%, no risco de complicações e de aumentar o controle tumoral
(46) (NE 3). Estudos randomizados que compararam a RTX convencional com a conformacional, ambas em doses habituais (47-49), mostram
que a RTX conformacional reduz o índice de toxicidade ano-retal para
menos da metade (de 16% para 8%) e é capaz de atingir doses mais altas
que a RTX convencional, sem aumento da incidência de efeitos colaterais
(50) (NE 1).
Dose de radioterapia
A dose de RTX aplicada tem correlação direta com o controle da
doença. Estudos com doses mais altas tiveram melhores resultados, de
acordo com uma revisão sistemática da literatura (50), que incluiu 22
estudos com um total de 11.297 pacientes. Entretanto, nessa mesma revisão não foi possível quantificar, de forma confiável, melhora da sobrevida
global (51) (NE 1). Houve tendência para melhor resultado no grupo que
recebeu tratamento conformacional. Um estudo randomizado comparando RTX conformacional de 70Gy contra 78Gy mostrou melhora no segundo
grupo, em termos de tempo para progressão da doença. Esse estudo,
porém, incluiu também pacientes com doença precoce (52).
Radioterapia de intensidade modulada
O uso de RTX com intensidade modulada permite que se atinjam doses de mais de 80Gy diretamente no tumor, preservando os tecidos vizinhos (53), o que dimui a toxicidade. Recente revisão sistemática
da literatura, feita para um estudo de análise econômica, detectou que
há evidências de que a RTX de intensidade modulada é capaz de evitar
efeitos colaterais, mesmo atingindo doses mais altas (54). Não houve,
porém, como fazer a avaliação de custo-efetividade proposta. Ainda não
há resultados definitivos sobre o impacto da RTX de intensidade modulada na sobrevida global.
Irradiação apenas da próstata x pelve total
A incidência de metástases linfonodais nos pacientes com CaP localmente avançado pode chegar a 40% (10). Não há dados de estudos randomizados que comprovem o benefício da irradiação na pelve inteira.
Porém, algumas séries de casos mostram vantagens na irradiação total da
pelve (55, 56) (NE 3). Várias classificações de risco objetivam determinar os
135
riscos de metástases linfonodais a partir das características do tumor para
que se indique ou não RTX. Não há estudos randomizados que comprovem
a eficácia dessas classificações, que são, entretanto, largamente utilizadas.
Bloqueio hormonal exclusivo
Pacientes com CaP localmente avançado, estádios T3-T4, Nx, MO
têm sido tratados com cirurgia, RTX isolada ou combinada com bloqueio
hormonal e somente com bloqueio hormonal com resultados variáveis. O
uso isolado de bloqueio hormonal nesse estádio da doença foi, até o momento, estudado em 5 estudos randomizados, alguns já antigos (antes da
era do PSA) (57).
O estudo VACURG l (Veterans Administration Cooperative Urologic
Research Group), cujos resultados foram publicados em 1972 (57) e
atualizados em 1988 por Byar (58), demonstrouser a dose de dietilestilbestrol
(DES) 5 mg inferior a placebo ou orquiectomia + placebo na sobrevida
global, devido à maior mortalidade cardiovascular nos pacientes em uso
de DES 5 mg. Contudo, o tempo de progressão da doença foi maior nos
três grupos em que houve bloqueio hormonal, comparados com o grupo
somente placebo, sugerindo que o bloqueio hormonal precoce poderia
influenciar o curso da doença.
O segundo estudo VACURG comparou placebo com três doses de
DES, 0,2 mg, 1 mg e 5 mg, em 508 pacientes dos quais 294 corresponderiam
à classificação atual de doença localmente avançada. A sobrevida global
foi maior para o grupo placebo do que nos grupos DES 0,2 e 5 mg, mas não
houve diferença entre o grupo placebo ou o grupo DES 1 mg. Contudo,
uma revisão desse mesmo estudo, realizada 15 anos depois (58), mostrou
significativa melhora na sobrevida global nos pacientes com DES 1 mg do
que com os outros tratamentos, uma vez que a dose de 5 mg resultou em
136
maior mortalidade cardiovascular e a dose de 0,2 era insuficiente para
controlar o tumor.
O protocolo EORTC (European Organization for Research and
Treatment of Cancer), publicado em 1986, comparou DES 1 mg com
acetato de ciproterona 250 mg/dia e acetato de medroxiprogesterona
500 mg/dia IM, por oito semanas e então 200 mg/dia, via oral (59). Considerando apenas os resultados dos 89 homens com doença localmente
avançada houve maior sobrevida global para os pacientes que receberam DES ou ciproterona. A sobrevida livre de doença foi significativamente maior nos grupos com DES e ciproterona. Uma vez que a
medroxiprogesterona não efetua bloqueio androgênico eficiente, esse
estudo parece demonstrar as vantagens do bloqueio hormonal imediato no tratamento do tumor localmente avançado. Cabem a esse estudo
as mesmas críticas feitas ao estudo VACURG.
O estudo MRC (Medical Research Council), publicado em 1992,
comparou o uso da orquiectomia isolada com RTX ou RTX + orquiectomia
em 277 homens com doença localmente avançada (60). Os pacientes randomizados para RTX isolada foram submetidos à orquiectomia quando
havia evidência de progressão da doença. Após 4 anos de seguimento
médio, a incidência de progressão por metástases foi significativamente
inferior nos grupos de orquiectomizados, novamente sugerindo que o
bloqueio androgênico imediato retarda o início da progressão da doença.
Contudo, esse estudo não mostrou diferença na sobrevida global dos pacientes, talvez devido ao curto tempo de seguimento.
O seguinte estudo MRC, desenhado para analisar esses dados com
mais profundidade, comparou bloqueio hormonal imediato com tardio
em 938 pacientes estádio clínico T2-T4, Nx, MO ou M1 assintomáticos (61).
Destes, 503 não tinham evidência de metástases na cintilografia óssea. Nos
pacientes com tratamento tardio o bloqueio era instituído de acordo com
a decisão de cada médico, quando havia progressão da doença. A ocorrência
de obstrução ureteral, fratura patológica e compressão medular foi o dobro entre os pacientes sem bloqueio imediato. Somente 14% dos pacientes com bloqueio imediato necessitaram de RTU de próstata comparados
a 30% daqueles que usaram bloqueio tardio. Após seguimento médio de 7
anos, 71% dos pacientes com bloqueio tardio haviam morrido versus 62%
daqueles tratados de imediato. Tanto a sobrevida global (p = 0,02) quanto a
sobrevida doença-específica (p = 0,001) foram significativamente maiores
no grupo que recebeu bloqueio imediato (NE 2).
137
Em relação ao tipo de bloqueio androgênico mais indicado, se bloqueio completo, também denominado bloqueio máximo, ou apenas testicular, existe ainda controvérsia. O Prostate Cancer Trialists’ Collaborative
Study (62) é talvez a meta-análise mais importante até hoje publicada sobre este assunto. Inclui a análise de 27 pesquisas multicêntricas,
randomizadas e bem elaboradas, com um total tinham doença metastática e 12% apresentavam tumor localmente avançado. A sobrevida em 5 anos
foi de 25,4% naqueles com bloqueio androgênico máximo (BAM) e 23,4%
nos castrados ou usando análogo LH-RH. Essa diferença não foi significativa (NE 1). Revisão completa de todos os estudos publicados até 2000 foi
realizada por Laufer et al., que concluiu que no momento não há suporte
para o uso combinado de antiandrógenos e castração cirúrgica ou medicamentosa para pacientes com câncer metastático da próstata (63) (NE 1).
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143
CÂNCER DA PRÓSTATA METASTÁTICO – COMPLICAÇÕES
INTRODUÇÃO
O CaP metastático (estadiamento M1) é considerado incurável. O
tratamento visa melhorar a sobrevida e a qualidade de vida.
Embora já se tenha passado mais de meio século desde a introdução da hormonioterapia no tratamento do CaP metastático, algumas
perguntas básicas ainda não foram respondidas à luz da ciência moderna:
1) quando iniciar o tratamento?; 2) qual o melhor método para realizar o
bloqueio androgênico?
Momento do início do tratamento
Estudos de metanálise e de modelo Marcov (1-3) de análise de
decisão em pacientes com doença localmente avançada e metastática,
sugerem que existe uma pequena vantagem de sobrevida (7% em 5 anos
e 6% em 10 anos), porém estatisticamente significativa, para os pacientes que recebem hormonioterapia imediata para o tratamento do CaP
metastático. Estes estudos também mostraram redução significativa da
progressão da doença e das complicações devido à progressão com seguimento de até 10 anos (1-3) (NE 1). Entretanto, permanece controversa a utilização imediata da manipulação hormonal em pacientes com
CaP avançado e assintomático.
Tratamento de primeira manipulação hormonal
•
•
•
•
análogos LHRH
antiandrógenoS esteroidais e não esteroidais
estrogênios
orquiectomia bilateral
O bloqueio androgênico pode ser realizado como método isolado
(monoterapia), ou com a utilização de mais de um método, que é a terapia
combinada ou bloqueio androgênico máximo (BAM).
O bloqueio androgênico é o tratamento padrão para o CaP metastático; entretanto, a grande maioria dos pacientes desenvolve doença refratária ao bloqueio hormonal (4).
A seguir descreveremos a comparação entre os vários métodos de
tratamento de primeira linha do CaP metastático.
144
• Comparação: análogo LHRH x orquiectomia
Há uma revisão sistemática da literatura comparando orquiectomia contra análogo LHRH (5). Metanálise de dados de 10 estudos randomizados não mostrou diferença em sobrevida global, com mortalidade equivalente entre as duas opções terapêuticas. Não existem também evidências de diferenças em qualidade de vida ou em complicações a longo prazo (5, 6) (NE 1). Não há evidências de diferenças em
eficácia entre os agonistas LHRH estudados (goserelina, buserelina e
leuprolide) (5, 7) (NE 1).
• Comparação: bloqueio androgênico completo x monoterapia (análogo LHRH ou orquiectomia)
Três revisões sistemáticas foram encontradas. A primeira,
publicada em 2000 com metodologia da colaboração Cochrane, avaliou
resultados de 20 estudos randomizados (com 6320 pacientes) (3). A segunda, publicada em 2002, avaliou resultados de 21 estudos (com 6871
pacientes) (2). A terceira, publicada em 2000, avaliou resultados de 27
estudos, com 8275 pacientes (1).
As três revisões sistemáticas concluem que o uso de bloqueio
androgênico completo não interfere na sobrevida em 1 ou 2 anos, mas
proporciona pequeno aumento (2% a 3%) na sobrevida em 5 anos (com a
necessidade de tratar 21 pacientes para beneficiar um) (6, 7) (NE 1). Poucos estudos avaliaram a qualidade de vida dos pacientes estudados, porém nestes houve melhor qualidade de vida nos pacientes tratados com
monoterapia. A suspensão do tratamento por efeitos secundários ocorreu
em mais de 10% dos pacientes recebendo bloqueio completo, em comparação com até 4% daqueles em monoterapia. Os estudos concluem que há
benefício pequeno em sobrevida, às custas de maior toxicidade e maior
número de eventos adversos, com o tratamento com bloqueio hormonal
completo, sendo que a utilização de acetato de ciproterona no BAM aumenta o risco de óbito. Os efeitos colaterais mais incidentes são disfunção
sexual, ondas de calor e ginecomastia (8) (NE 1).
• Comparação: antiandrógenos x análogo LHRH
Foi encontrada uma revisão sistemática com metanálise, avaliando
o uso de antiandrógenos não esteroidais. O estudo conclui que os pacientes submetidos unicamente aos antiandrógenos apresentam sobrevida
discretamente inferior, não sendo esta opção terapêutica recomendada
na maioria dos casos, em primeira linha (5) (NE 1).
145
Estudo de fase III com 525 pacientes comparando goserelina
mais acetato de ciproterona versus goserelina isolada versus acetato de
ciproterona isolado, mostrou que a goserelina isolada foi mais efetiva
que o tratamento com acetato de ciproterona isolado quanto ao tempo
livre de progressão da doença (346 dias versus 225 dias respectivamente,
p = 0,016) (9) (NE 2).
• Comparação: estrogenoterapia x análogo LHRH ou orquiectomia
Foi encontrada uma revisão sistemática da literatura sobre o
tema, que encontrou dois estudos randomizados comparando diretamente o uso de dietilstilbestrol (DES) com orquiectomia (5). Dados derivados desses estudos não demonstram diferença em sobrevida global
nos pacientes (NE 1).
O DES é o método mais barato de tratamento. Não há estudos
comparando qualidade de vida. No entanto, na mesma metanálise citada acima, foi encontrada taxa de abandono de tratamento de 14% a 18%
no grupo tratado com estrogenoterapia, contra até 4% nos pacientes tratados com análogo LHRH. Estudos demonstram, ainda, aumento da taxa
de eventos cardiovasculares com o uso do DES, contribuindo para a sua
pouca utilização e a sua não aprovação nos Estados Unidos como primeira linha (5) (NE 1).
Bloqueio androgênico intermitente
Existem poucos trabalhos que confirmam a hipótese que o bloqueio androgênico intermitente prolonga a sensibilidade das células
cancerígenas ao tratamento hormonal. Estudo recente com número pequeno de pacientes mostrou que o bloqueio intermitente manteve a
resposta ao antiandrógeno por mais tempo, levando em consideração a
medida do PSA (10) (NE 2) a evidências de dados comparativos, prospectivos e randomizados entre o bloqueio continuo e intermitente. Há
dois grandes estudos em andamento na Europa e EUA para determinar
sua utilização.
Tratamento de segunda manipulação hormonal
Instituído após falha da manipulação hormonal inicial.
Suspensão do antiandrógeno
Sabe-se que 1% a 30% dos pacientes com CaP em progressão bioquímica, apesar do bloqueio androgênico máximo, apresentam resposta
146
clinica à suspensão do antiandrógeno. Inicialmente foi descrito com a suspensão da flutamida, porém este efeito tem sido observado com outros
antiandrógenos. Além da diminuição do PSA outras manifestações da
doença podem regredir (11) (NE 5).
Manipulação hormonal de segunda linha
• Antiandrogênios – flutamida tem sido utilizada em pacientes com progressão do câncer após monoterapia com castração química ou cirúrgica,
com resposta do PSA em 2/3 dos pacientes com média de tempo de resposta de 6 meses (12) (NE 3).
• Castração secundária – pacientes com progressão tumoral após
monoterapia com anti-andrógenos podem se beneficiar com a castração
secundária (química ou cirúrgica), apresentando resposta de 25% a 69%,
porém com curta duração (13) (NE 2).
• Estrogênio – o uso de estrogênio continua como opção de segunda linha no tratamento do CaP metastático, produzindo respostas bioquímicas em ¼ a 2/3 dos pacientes (14) (NE 3).
• Glicocórticoides – são eficazes na diminuição das dores ósseas. A associação de análogos LH-RH com somatostatina e dexametasona pode ser uma
opção a quimioterapia no tratamento de doença avançada na fase refratária ao bloqueio hormonal (15) (NE 2).
COMPLICAÇÕES DO TRATAMENTO HORMONAL DO CÂNCER
DE PRÓSTATA METASTÁTICO
Flare tumoral – este fenômeno pode ocorrer com o uso de LHRHa. Portanto, deve ser iniciado o tratamento com LHRHa com a proteção de um antiandrogênico administrado por 5 a 7 dias antes e durante as 3 primeiras semanas após o início do tratamento (16) (NE 3).
Disfunção sexual – perda da libido e disfunção erétil ocorre na maioria dos
pacientes submetidos à castração, porém pode ser preservada na maioria
dos pacientes que são tratados com monoterapia com anti-androgênios
não esteróides como a flutamida (17) e, principalmente, com a bicalutamida em alta dose (150 mg/dia). A monoterapia com bicalutamida em alta
147
dose (150 mg) demonstrou não ser tão prejudicial à função sexual como a
castração (18) (NE 2).
Fogachos – fogachos afetam 1/2 a 2/3 dos homens submetidos a orquiectomia bilateral ou que recebem tratamento com LHRHa. O tratamento de tais sintomas pode incluir o uso, com bons resultados, de DES
(dietilestilbestrol), acetato de megestrol e acetato de ciproterona (19,20)
(NE 5). Entretanto, o DES, mesmo em doses baixas, pode resultar em ginecomastia dolorosa e trombose venosa profunda. Os efeitos a longo prazo
do acetato de megestrol são desconhecidos, mas a sua utilização (20 mg
de 12/12 horas) mostrou redução em mais de 50% da freqüência de fogachos
em 74% dos pacientes, versus 20% dos pacientes que receberam placebo
(p <0,001). Hepatotoxicidade grave e fenômenos trombo-embólicos podem ocorrer com o uso de acetato de ciproterona. Não há um tratamento
ótimo e sem riscos para o fogacho, sendo que a opção de tratar este sintoma deve ser considerada somente em casos selecionados.
Perda óssea – a supressão androgênica, através da orquiectomia bilateral
ou do uso de LHRHa, acelara o processo de perda óssea, principalmente
após 36 meses (21) (NE 3).
•
Bisfosfonatos
Bisfosfonatos diminuem a formação e destruição óssea anormal.
São utilizados para reduzir o risco de fraturas, a dor óssea, a concentração
sérica de cálcio e os danos ósseos causados pela presença de metástases.
O ácido zoledrônico tem se mostrado eficaz na recuperação da
densidade mineral óssea em pacientes que se apresentam com osteopenia
ou osteosporose induzida pelo bloqueio hormonal. Nesta situação, a aplicação do ácido zoledrônico 4 mg endovenoso foi feita a cada 3 meses
(22) (NE 2).
Publicação recente baseada em uma reunião de consenso sobre
homens com CaP iniciando o tratamento hormonal faz as seguintes recomendações (23):
1) deve-se identificar homens com alto risco de osteosporose;
2) homens com fraturas por trauma mínimo ou com suspeita de fratura
vertebral devem ser avaliados com radiografias, confirmar a presença
de lesão toraco-lombar e receber terapia com bisfosfonatos para prevenção de fraturas;
148
3) homens com risco de fraturas (em hormonioterapia ou com história de
fratura) devem fazer uma densitometria mineral óssea:
• homens com T-escore < -2.5 (osteosporose) devem ser tratados
com bisfosfonatos endovenoso a cada três meses;
• homens com T-escore entre –1.0 e –2.5 (osteopenia) devem repetir DMO após 6 a 12 meses;
• homens com T-escore > – 1.0 (normal) devem fazer nova DMO
após 2 anos;
• todos devem receber doses adequadas de cálcio e vitamina D.
Os bisfosfonatos não devem ser utilizados em pacientes com insuficiência renal. Em geral são bem tolerados, sendo que os efeitos colaterais
mais freqüentes são representados pelos sintomas de gripe como febre,
artralgia, mialgia e calafrios. Outros sintomas comuns são náusea, fadiga e
cefaléia. Elevação da creatinina e raramente insuficiência renal podem
ocorrer (24) (NE 3).
Ginecomastia
Os principais efeitos colaterais dos anti-androgênios não-esteródes
são a ginecomastia e dor mamária e não há, aparentemente, diferença
significativa da incidência destes sintomas entre os anti-androgênios nãoesteróides (28) (NE 5).
149
Anemia
Anemia ocorre com freqüência em pacientes tratados com supressão androgênica já no primeiro trimestre de tratamento e pode piorar após
este período, com queda significativa das taxas de hemoglobina (25) (NE 2).
A anemia induzida pela hormonioterapia pode ser tratada com
eritropoetina alfa (10.000 UI, 3 vezes/semana ou 40.000 UI uma vez/semana) com melhora significativa da qualidade de vida com a recuperação da
hemoglobina (26) (NE 2).
OUTRAS COMPLICAÇÕES
Complicações cárdio-vasculares e hepatotoxicidade graves e potencialmente letais podem se associar ao uso de ciproterona (27) (NE 5). A
ciproterona, no bloqueio androgênico máximo, é o único anti-androgênio
que aumenta o risco de óbito dos pacientes (1) (NE 1).
Diarréia é significativamente mais comum com a flutamida do que
com a bicalutamida (29) (NE 1).
Hepatotoxicidade é rara com bicalutamida e pouco mais freqüente
com flutamida (3 em 10.000 casos) (30) (NE 4).
A nilutamida pode causar distúrbios visuais, intolerância ao álcool
e pneumonite intersticial. Portanto, a bicalutamida têm o melhor perfil de
tolerabilidade entre todos os anti-androgênios (28) (NE 5).
150
DIRETRIZES
1. A monoterapia pela castração química ou cirúrgica é o tratamento de
1ª linha para o CaP metastático (NE 1; GR A).
2. Recomendamos bloqueio hormonal imediato para os pacientes
diagnosticados com CaP metastático (salvo casos selecionados)
(NE 1; GR A).
3. As diversas formas de bloqueio hormonal são eficientes, sendo a
monoterapia com antiandrogênico a opção de menor atividade (NE 1;
GR A).
4. Em casos selecionados a monoterapia com antiandrogênico pode ser
considerada visando preservar da qualidade de vida.
5. Contra-indicamos o Acetato de Ciproterona no bloqueio androgênico
máximo (NE 1; GR A).
6. O bloqueio androgênico máximo (BAM) pode ser considerado em casos
selecionados (NE 5; GR D).
7. É recomendado a utilização de antiandrogenio administrado por 5 a 7
dias antes e durante as 3 primeiras semanas após início do uso do
LHRHa (NE 5; GR D).
8. Não há evidências de dados comparativos, prospectivos e
randomizados para se indicar preferencialmente o bloqueio intermitente.
9. Nos casos de progressão tumoral em vigência do tratamento pode se
optar para a utilização da segunda manipulação hormonal (NE 5; GR D).
10. A utilização endovenosa de Bisfosfonatos pode ser recomendada para
evitar perda mineral óssea (NE 2; GR A).
11. Os Bisfosfonatos não devem ser utilizados em pacientes com
insuficiência renal.
12. Anemia induzida pela hormonioterapia pode ser tratada com
eritropoetina alfa (NE 2; GR A).
13. Recomenda-se prevenção da ginecomastia com RTX prévia (NE 5;
GR D).
151
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154
PROGRESSÃO BIOQUÍMICA (PSA) APÓS TRATAMENTO DO
CÂNCER DA PRÓSTATA LOCALIZADO. MARGENS
CIRÚRGICAS POSITIVAS
INTRODUÇÃO
Cerca de 40% dos pacientes com CaP localizado apresentam recidiva do PSA após terem sido submetidos a tratamento cirúrgico curativo
(1). A detecção do local da recidiva, se pélvica ou à distância, é fundamental para a definição do tratamento complementar. Variáveis clínicas e
anátomo-patológicas, que incluem a graduação histológica de Gleason; a
presença de extensão extracapsular do tumor; o comprometimento das
vesículas seminais; o status das margens cirúrgicas no pós-operatório; e,
especialmente, o tempo e padrão de recidiva do PSA, ajudam a predizer
qual o local da recidiva.
Definição de progressão do PSA
Cerca de 30 dias após a prostatectomia radical os níveis de PSA
total devem atingir valores próximos de zero. Um pequeno número de
pacientes pode apresentar elevação do PSA após a prostatectomia radical,
devido à presença de tecido benigno residual nas regiões apicais e junto
ao colo vesical (1), mas valores elevados do PSA total devem ser considerados
como indicativos da presença de doença residual, local ou metastática. Na
literatura, os valores de PSA total indicativos de recidiva ou persistência
tumoral variam desde >0,1 ng/ml até >0,4 ng/ml. Lange et al. (2) relataram
que 100% dos homens com níveis de PSA >0,4 ng/ml após a prostatectomia
radical apresentam recidiva tumoral entre 6 e 49 meses (NE 3). Amling et
al. (3) propuseram que este é o valor mais apropriado para caracterização
de recidiva bioquímica, pois quando valores de 0,2 ng/ml são considerados, somente 49% dos pacientes apresentam elevação progressiva do PSA
em 3 anos (NE 1). Por outro lado, Freedland et al. (4) demonstraram que
100% dos pacientes com valores >0,2 ng/ml apresentam elevação progressiva do PSA total em 3 anos (NE 3). Recente consenso europeu determinou que recidiva bioquímica após cirurgia radical caracteriza-se por PSA
>0,2 ng/ml seguido por uma elevação subseqüente (5).
Para pacientes tratados com RTX externa, intersticial ou ambas,
recidiva bioquímica deve ser considerada quando existirem três elevações
consecutivas do PSA utilizando-se o nadir (menor valor atingido após o
tratamento) como o valor de base (critérios da ASTRO) (6) (NE 4).
155
Conclusão
Valores de PSA >0,2 ng/ml são sugestivos de recidiva ou persistência
tumoral após tratamento cirúrgico radical (NE 2; GR A). Para pacientes
submetidos a RTX deve-se utilizar os critérios da ASTRO (NE 4; GR C).
História natural da elevação progressiva do PSA após a prostatectomia
radical
Um grupo de 329 pacientes tratados na Universidade de Johns
Hopkins, que apresentou recidiva bioquímica e que não recebeu tratamento complementar, foi seguido por 10,5 anos apenas com cintilografia
óssea anual. A recidiva bioquímica foi definida como PSA pós-operatório
>0,2 ng/ml. O tempo mediano para aparecimento de metástases ósseas foi
de 7,5 anos. Estes pacientes foram então tratados com bloqueio androgênico e o tempo mediano de sobrevida foi de mais 6,5 anos. Em análises
multivariadas, recidiva bioquímica antes do segundo ano após a cirurgia,
Gleason escore >7 e tempo de duplicação do PSA <10 meses foram fatores
preditivos para o aparecimento de metástases ósseas (7, 8) (NE 1).
Fatores preditivos de recidiva tumoral
Variáveis anátomo-patológicas são utilizadas para caracterização
do local da recidiva tumoral após a prostatectomia radical. Extensão extra-capsular do tumor, margens cirúrgicas positivas e escore de Gleason
<7 correlacionam-se com recidiva pélvica local, enquanto invasão das
vesículas seminais, comprometimento linfonodal e escore de Gleason >7
sugerem a existência de doença disseminada (tabela 1).
Entretanto, apesar da importância das características anátomopatológicas do tumor, o padrão de recidiva do PSA parece ser o fator mais
importante na distinção entre recidiva local e a distância. Vários estudos
demonstram que um intervalo curto entre a cirurgia e a elevação do PSA é
característico de metástases ocultas disseminadas enquanto intervalos
maiores do que 1-2 anos são sugestivos de recidiva local. Partin et al. (9)
documentaram que a recidiva local é mais freqüente quando a velocidade
do PSA é inferior a 0,75 ng/ml por ano (NE 2). Patel et al. (10) demonstraram que o tempo de duplicação do PSA superior a 12 meses correlacionase com doença local, embora não exista correlação estatística entre este
parâmetro e positividade da biópsia da anastomose uretro-vesical (NE 4).
156
Conclusão
Pacientes com tumores de alto grau, comprometimento de vesículas seminais, tempo de duplicação do PSA <10 meses e PSA detectável
antes do primeiro ano após a prostatectomia radical têm alto risco de apresentarem doença disseminada (NE 1; GR A). Pacientes com tumores bem
ou moderadamente diferenciados, margens positivas, mas sem comprometimento das vesículas seminais, tempo de duplicação do PSA >10 meses e PSA detectável somente após o primeiro ano da cirurgia tendem a ter
recidiva local (NE 2; GR A).
Testes clínicos e de imagem utilizados para localização da recidiva
Diversos testes podem ser utilizados para o diagnóstico do local
da recidiva tumoral. Entre eles, o toque retal, o ultra-som trans-retal, a
biópsia da fossa prostática, TC, RM, mapeamento ósseo, radioimunocintilografia (ProstaScint) e tomografia com emissão de positrons (PET).
Saleem et al. (12) demonstraram que 71% dos pacientes com massas pélvicas identificadas no toque retal têm tumor residual confirmado
por biópsia da fossa prostática (NE 2).
Ultra-sonografia trans-retal (USTR) pode ser útil para complementar o toque retal, especialmente nos casos em que a recidiva se faz na porção superior e anterior da anastomose vésico-uretral ou no espaço
retrovesical. Em geral, documenta-se recidiva local em 50% dos casos com
anormalidades ultra-sonográficas, sendo que 1/3 dos pacientes necessitam duas ou mais biópsias para comprovação histológica de câncer (13)
(NE 4). No entanto, até 70% dos pacientes com biópsias negativas da fossa
prostática ou da anastomose vésico-uretral apresentam queda do PSA após
tratamento com RTX pélvica adjuvante (14,15) (NE 3). Por estas razões, o
157
valor do USTR ainda não está totalmente definido, já que biópsia negativa
não afasta a possibilidade de recidiva local e quando positiva, não garante
a inexistência de doença sistêmica (NE 3). CT e RM têm pouco valor para
detectar recidivas locais quando o toque retal é normal, pois há necessidade
de presença doença clínica mensurável para obtenção de imagens adequadas, fato que, em geral, não ocorre nos pacientes com pequenas elevações
do PSA ou com margens cirúrgicas microscopicamente comprometidas
(16) (NE 3). Podem ser úteis na detecção de metástases extra-ósseas (16,17).
A RM com coil endo-retal tem demonstrado grande acurácia para detectar
recidivas locais (18) (NE 4).
O mapeamento ósseo também tem baixa acurácia nestes casos
com doença residual mínima. Após prostatectomia radical o mapeamento
ósseo é negativo em 95% dos casos quando o PSA é <40 ng/ml (19) (NE 4).
O ProstScint é um mapeamento de corpo inteiro que utiliza um
anticorpo monoclonal que se liga diretamente ao antígeno específico da
membrana prostática (PSMA), expresso predominantemente pelo tecido
prostático neoplásico. Não tem afinidade pelo PSA ou fosfatases. Devido à
falta de uniformização do exame e à ausência de correlação histológica
entre o mapeamento positivo e recidiva tumoral na maioria dos estudos,
seu valor como método de imagem ainda é indefinido (20).
A reconstrução de imagens e a resolução do Pet-Scan apresentaram grande melhora nos últimos anos (21). Entretanto, a real utilidade
deste método de imagem para investigação de pacientes com CaP que
apresentam elevação progressiva do PSA ainda não foi definida (22).
Conclusão
Diversos testes de imagem podem ser utilizados para confirmação de recidiva local ou sistêmica, mas resultados imprecisos ocorrem em
cerca 50% dos casos. Os parâmetros clínicos e patológicos têm melhor acurácia para este fim (NE 3; GR B).
Conduta na elevação do PSA após cirurgia radical
Não é claro como e quando pacientes com elevação do PSA devem
ser tratados (23-27). RTX direcionada à fossa prostática tem sido utilizada
para tratar pacientes com elevação do PSA após prostatectomia radical
que tenham recidiva local, confirmada ou presumida, pelos parâmetros
clínicos e anátomo-patológicos mencionados. Nestes casos, queda do PSA
pode ser esperada em 20% a 83% dos casos (média: 50%), após seguimento
158
mediano de dois a cinco anos, sugerindo que um número significativo de
pacientes é, na verdade, portador de doença sistêmica (27). A ASTRO (28)
publicou um documento de consenso que recomenda o uso de RTX
conformacional para pacientes com PSA <1,5 ng/ml na dose de 64Gy. Níveis
maiores de PSA provavelmente indicam risco aumentado de micrometástases e limitam a efetividade do tratamento local. A associação de RTX
externa com tratamento hormonal nestas situações ainda está em investigação e nenhuma recomendação pode ser feita. Não foi confirmado aumento da sobrevida nos pacientes com recidiva local submetidos a RTX
conformacional, embora tenha sido demonstrada à distância (11% vs 17%;
p = 0,01) (28). Estes dados são, entretanto, derivados de estudos de baixa
qualidade metodológica e a própria ASTRO recomendou a realização de
estudos randomizados para definir a melhor conduta a ser tomada.
Pacientes com recidiva sistêmica devem receber tratamento
hormonal (tabela 2) (14,28-34) (NE 1). A época da sua introdução e o tipo
de bloqueio androgênico são controversos. Nos estudos de Messing (35,36)
e do MRC (37,38) o tratamento hormonal precoce promoveu aumento de
sobrevida nos pacientes com doença sistêmica de baixo volume (NE 1).
No programa EPC (Early Prostate Cancer), que visa analisar o impacto do
uso de 150 mg de bicalutamida em adição ao tratamento convencional
para CaP localmente avançado, após um seguimento mediano de três anos
houve diminuição do risco de progressão da doença de 42% (hazard ratio
0,58; p <0,0001) quando comparados com placebo. Os pacientes que fizeram uso precoce de bicalutamida tiveram redução de 33% na presença de
metástases ósseas (risco relativo 0,67; p <0,0001) (39,40) (NE 1).
159
Conduta na elevação do PSA após radioterapia
Pacientes que preenchem os critérios de recidiva bioquímica da
ASTRO devem ser preferencialmente submetidos a biópsia prostática,
cerca de 18 a 24 meses, pois este é o intervalo necessário para obtenção
do nadir do PSA (28, Scherr et al., 2003). Se negativa, o paciente deverá
ficar em observação vigilante, com nova biópsia se o PSA se elevar. Se
positiva, na ausência de doença sistêmica, as principais opções disponíveis são: 1) observação controlada; 2) prostatectomia de salvamento
para pacientes com boas condições clínicas; 3) hormonioterapia; 4) tra160
tamentos investigacionais, como crioterapia, braquiterapia associada, terapia gênica, entre outros (Beyer, 2003; Scherr et al., 2003) (algoritmo 1).
Não existem estudos com metodologia adequada para definir qual a
melhor recomendação terapêutica.
Conduta nos casos com margens positivas e PSA normal após a
cirurgia radical
Aproximadamente 1/3 dos pacientes com tumores clinicamente
confinados à próstata que se submetem a prostatectomia radical tem
margens cirúrgicas comprometidas pela neoplasia. Consideram-se margens comprometidas quando o carcinoma toca a tinta nanquim na qual a
peça foi embebida após a operação. O exame histopatológico deve definir
se a próstata foi totalmente removida, se a neoplasia é órgão-confinada,
quais os limites do comprometimento da cápsula e se existe extensão extra-capsular. Os locais mais freqüentes de comprometimento de margens
são: a) ápice e/ou uretra (40% - 60%); b) região posterior (40%); c) base
(20%); d) vesículas seminais (5% - 10%) (41, 42).
Pacientes com extensão tumoral extracapsular ou margens cirúrgicas positivas podem apresentar alto risco de recidiva local e/ou sistêmica.
Os tratamentos convencionais para estes casos são: 1) aguardar-se até uma
eventual elevação do PSA e então indicar se RTX de salvamento (casos com
recidiva local) ou tratamento hormonal (casos com recidiva sistêmica); 2)
RTX adjuvante precoce da fossa prostática. Não existem estudos com
metodologia adequada para se caracterizar qual a melhor conduta a ser
instituída nestes casos.
Historicamente, considera-se que a invasão das vesículas seminais é sugestiva de recidiva sistêmica e, portanto, estes pacientes deveriam ser tratados como portadores de doença disseminada. Entretanto, 34%
destes pacientes podem manter PSA <0,2 ng/ml 5 anos após a cirurgia (43)
(NE 4). Estes pacientes podem, eventualmente, ser mantidos em regime
161
de observação, porém é preferível submetê-los a tratamento adjuvante com
radioterapia ou, preferencialmente com hormonioterapia (44). Não existem estudos que demonstram aumento da sobrevida com tratamento
local ou sistêmico.
162
Algoritmo 1 – Conduta na recidiva bioquímica apos RTX externa ou intersticial.
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DOENÇA HORMÔNIO – INDEPENDENTE
INTRODUÇÃO
Estima-se que portadores de CaP estádio IV, que falharam ao tratamento hormonal, tenham expectativa de vida mediana de 13 meses, com
variação de 7,5 a 27,2 meses, dependendo dos fatores prognósticos, escala
de desempenho ECOG, níveis de hemoglobina e presença de doença
visceral (1).
O principal problema clínico nesta fase da doença é a dor óssea,
secundária a metástases, e as várias abordagens propostas são de natureza
paliativa. As alternativas terapêuticas incluem quimioterapia e bifosfonatos.
Opióides, radiofarmacêuticos, RTX localizada e manobras endoscópicas
podem ser usadas para alívio sintomático.
Quimioterapia
O tratamento quimioterápico para o CaP foi avaliado pela primeira vez em um estudo randomizado no ano de 1976, quando Schmidt et al.
publicaram os resultados de um estudo comparando ciclofosfamida ou
fluorouracil versus hormônios (2). Houve apenas 7% de respostas objetivas. Ao longo dos anos, várias estratégias de quimioterapia, isoladas ou em
combinação, foram tentadas, entre elas – doxorubicina (3), estramustina
(4-6), mitomicina (7,8) e outras (9-16). Os resultados de todos estes estudos seja com medicação única ou combinada, foram desapontadores. Na
década de 1990, foram realizados estudos randomizados com uso de
mitoxantrona combinada com outros agentes, principalmente com a
prednisona, que mostraram melhora de qualidade de vida, porém sem
efeito em sobrevida (17-19) (NE 2). Desde então o tratamento com mitoxantrona e prednisona é usado em vários locais como o padrão para o CaP
metastático resistente às manipulações hormonais (17-19). Estudos randomizados recentes, avaliando novos agentes como doxorubicina
lipossomal (20) e oxaliplatina (21) têm sido feitos, porém ainda não há
resultados conclusivos nem em relação à sobrevida nem quanto à qualidade de vida.
O uso de mitoxantrona no tratamento do CaP foi avaliado em pelo
menos quatro estudos randomizados (17-19,22). Dois destes (18,19)
randomizaram pacientes com neoplasia de próstata avançada hormônioindependente para receberem a combinação de mitoxantrona 12 mg/m2 a
168
cada 21 dias com prednisona ou prednisona apenas. Na comparação
não houve ganho de sobrevida em nenhum dos dois estudos (NE 2). O
estudo de Tannock (18) avaliou a qualidade de vida em 161 destes pacientes. Todos tinham dor no início do estudo. O resultado favoreceu o
grupo que recebeu mitoxantrona com prednisona em termos de melhora de dor e uso de analgésicos (NE 2). O estudo de Berry (19) incluiu 121
homens, todos assintomáticos. Não fez avaliação de qualidade de vida,
mas detectou diferenças significativas em termos de resposta, medida
pelo PSA (NE 2). Os outros dois estudos publicados sobre uso de mitoxantrona não avaliaram o carcinoma de próstata metastático hormônioindependente (17,22).
Dois estudos randomizados, apresentados no congresso da
American Society of Clinical Oncology (ASCO-2004) (23, 24), compararam a
eficácia do docetaxel com a da mitoxantrona em pacientes com CaP metastático hormônio-independente. Pela primeira vez houve clara demonstração de ganho de sobrevida com o uso de quimioterapia nestes
pacientes. O estudo de Petrylak (24) comparou a combinação de docetaxel
com estramustina contra mitoxantrona e prednisona. Foram incluídos 770
pacientes. Diferenças significativas do ponto de vista estatístico favoreceram aqueles que receberam docetaxel com estramustina: melhor sobrevida
e melhor sobrevida livre de doença. A sobrevida mediana foi de 18 meses
para os que receberam docetaxel e estramustina contra 15 meses para os
que receberam mitoxantrona e prednisona (NE 1). Os pacientes que receberam docetaxel apresentaram toxicidade relacionada ao tratamento
significativamente superior aos que receberam mitoxantrona.
O estudo de Eisemberg (23) randomizou 1006 pacientes para receberem três diferentes esquemas de quimioterapia, todos com prednisona
mais: a) docetaxel cada três semanas; b) docetaxel semanal, c) mitoxantrona a cada três semanas. Os pacientes que receberam docetaxel a cada
três semanas tiveram melhor sobrevida, melhor controle da dor e melhor
resposta, medida pelo PSA, comparados aos que receberam mitoxantrona. A sobrevida mediana foi de 18,9 meses para os pacientes que receberam docetaxel contra 16,4 meses para os que receberam mitoxantrona (NE
1). Não houve diferenças entre o grupo que recebeu docetaxel semanal e
o grupo que recebeu mitoxantrona (NE 1). A toxicidade do tratamento foi
maior e mais grave nos pacientes que receberam docetaxel a cada três
semanas (NE 1).
169
Bisfosfonatos
Em relação aos bisfosfonatos, o papel desses agentes no CaP tem
sido objeto de discussão. Ensaios clínicos não evidenciaram papel convincente no controle da dor ou prevenção de eventos esqueléticos para
nenhum dos bifosfonatos de primeira e segunda geração, notadamente o
pamidronato ou o clodronato. No caso do pamidronato, uma análise combinada de 2 estudos randomizados de pamidronato contra placebo envolvendo 378 pacientes com CaP metastático para o esqueleto não mostrou
quaisquer diferenças em numero de eventos ósseos, dor e qualidade de
vida (25) (NE 2). O mesmo ocorreu com o clodronato, conforme estudo
randomizado envolvendo 209 pacientes com CaP metastático hormôniorefratários, tratados com quimioterapia isoladamente ou quimioterapia
associada a clodronato. Não houve benefícios no tratamento com
clodronato (22) (NE 2).
Bifosfonatos de terceira geração, especificamente o ácido zolendrônico 4 mg e 8 mg, a cada 3 semanas endovenoso, foram comparados
com placebo tendo como objetivo avaliar taxa de eventos esqueléticos,
aqui considerados como fratura patológica, compressão de medula espinhal, cirurgias ósseas, RTX e mudança de quimioterapia devido à dor.
Houve um problema neste estudo que foi a toxicidade renal no grupo que
recebeu 8 mg. Isto levou à suspensão deste grupo que recebia 8 mg. O
grupo que recebeu 4 mg de zoledronato apresentou 33,2% de eventos
esqueléticos versus 44,2% no grupo placebo (p = 0,02), sem melhora de
sobrevida, performance status ou qualidade de vida. Esses resultados foram mantidos na reavaliação com 24 meses de seguimento (26) (NE 2).
Tratamentos complementares
O uso sistêmico de radioisótopos tem sido preconizado nos últimos anos como forma terapêutica da dor em metástases ósseas de difícil
controle medicamentoso ou com RTX externa (27-29). Esta modalidade
terapêutica apresenta dois fortes argumentos: tem ação em todos os locais envolvidos e a absorção preferencial seletiva nas lesões diminui o dano
aos tecidos normais.
As contra-indicações mais destacadas ao seu emprego como modalidade única são os casos de fraturas, comprensão medular ou em pacientes cujas lesões têm componente significativo de infiltração neoplásica
extra-óssea. Nestas situações sua eficácia é muito reduzida (27) (NE 2).
Vários radioisótopos são empregados no tratamento de metástases
ósseas e dados da literatura sugerem que todos têm eficácia e efeitos ad170
versos equivalentes (29). Existem dois grupos principais: isótopos de elementos com tropismo ósseo (estrôncio - 89 Sr; fósforo - 32 P) e aqueles que têm essa
propriedade quando conjugados (samário - 153SM; rênio - 186 Re) (29).
O uso de radioisótopos deveria ser a última indicação terapêutica,
visto que induz mielossupressão que impediria quimioterapia subseqüente.
A RTX externa em pontos dolorosos específicos, totalizando 30 40Gy fornece os melhores resultados e permanece um dos pilares do tratamento do CaP metastático e hormônio-independente. Mais de 70% dos
pacientes assim tratados podem apresentar longos períodos de remissão.
A irradiação de meio corpo pode ser utilizada excepcionalmente (30, 31).
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174
PREVENÇÃO E RASTREAMENTO DO CÂNCER DA
PRÓSTATA
PREVENÇÃO
INTRODUÇÃO
O câncer é um processo através do qual uma seqüência de alterações genéticas transforma a célula normal em maligna (1-3). Têm sido
descritos muitos fatores de risco para essa transformação como genéticos,
ambientais e sociais, incluindo influência familiar, dietética, hormonal e
carcinógenos diversos (2, 4, 5). Enquanto há variância substancial na incidência do carcinoma prostático clinicamente significante conforme a raça
e a cultura, essa variação é muito menor ao se considerar o número de
carcinomas incidentais encontrados em autópsia, o que sugere a existência
de fatores comuns para o surgimento da neoplasia e influências diversas
na sua progressão (6). Daí a necessidade de estudos que resultem na adoção de medidas preventivas destinadas a diminuir a morbi-mortalidade
desta doença. Há um grande número de publicações que sugere a relação
inversa entre risco de câncer prostático e a ingestão de vegetais, tais como
frutas, grãos integrais, fibras, certos micronutrientes presentes em diversos legumes e verduras e alguns tipos de gorduras (ácido graxo ômega-3),
assim como exercício físico; e uma relação direta entre o risco de câncer
com a quantidade total de gordura ingerida (sobretudo a saturada), ingestão
de álcool, obesidade, bem como com a forma de preparação dos alimentos como a defumação, salgamento, picles e carne bem-passada (1, 6, 7).
Todas essas observações levam ao conceito de que certos componentes da
dieta asiática e de áreas do Mediterrâneo inibem o desenvolvimento de
câncer prostático que é tão prevalente em países ocidentais. Portanto, é usual
dizer que os países da Europa Ocidental e das Américas deveriam mimetizar
a dieta asiática (rica em fito-estrógenos) ou a mediterrânea (rica em antioxidantes – tomates, vegetais, vinho tinto, etc.) para reduzir o risco de câncer.
Dieta
• Gorduras
Estudos epidemiológicos comparando populações têm evidenciado não apenas uma forte correlação, mas também maior freqüência de CaP
avançado no momento do diagnóstico em pacientes com dietas ricas em
175
gorduras (8) (NE 4). Um estudo da Sociedade Americana do Câncer revelou risco maior da doença em obesos (9) (NE 4). Um dos maiores estudos
epidemiológicos, com duração de 16 anos, avaliando os efeitos da obesidade na mortalidade por câncer constatou que a mortalidade por CaP
elevou-se proporcionalmente nos pacientes com maiores índices de massa corpórea (10) (NE 2).
Ácidos graxos insaturados proveniente de peixe e frutos do mar
(ômega-3) demonstraram efeito protetor em um estudo caso-controle da
Inglaterra (11) (NE 3). A ingestão de várias castanhas, tipo avelã, que apresenta alto teor em ácido alfa-linoléico, outra gordura polinsaturada, associa-se a baixo risco de CaP (11) (NE 3). Pacientes com colesterol sérico
elevado apresentam maior incidência de CaP (12). Estes achados parecem
sugerir que modificações no teor de gorduras da dieta possam reduzir o
risco da doença, assim como abre possibilidades para pesquisas futuras já
que os agentes redutores de colesterol são largamente usados na atualidade. O maior estudo examinando a relação entre ingestão de gorduras e
CaP avaliou 58.000 homens por 6 anos e constatou que o tipo de alimento
gorduroso é mais importante que a quantidade de gordura ingerida e sugere que as gorduras polinsaturadas e monoinsaturadas são benéficas na
prevenção do CaP (13) (NE 2).
As dificuldades de interpretar estudos de CaP induzido quimicamente em animais são bem conhecidas. Entretanto, estudos com linhagens
de células de CaP humano implantadas em ratos evidenciaram redução
significativa no crescimento de tumores nos animais em que a dieta era
pobre em gorduras (14). Uma possível explicação para este achado seria o
efeito inibitório dos ácidos graxos sobre a 5a-redutase (15).
• Vitaminas
– Vitamina A – a vitamina A e seus derivados possuem efeito protetor contra vários cânceres, mas na próstata os dados epidemiológicos
são conflitantes. Alguns estudos demonstram que níveis séricos reduzidos
de retinol podem aumentar o risco de CaP, enquanto outros não demonstram qualquer efeito preventivo (16, 17). Por outro lado, existem evidências
de aumento no risco de câncer prostático com aumento da ingestão desta
vitamina (18). Estas diferenças poderiam ser explicadas pela origem da
vitamina A na dieta, que no Oriente deriva principalmente de vegetais,
enquanto no Ocidente a fonte são as gorduras (18).
Em estudo randômico e placebo-controlado foram incluídos
29.133 homens, fumantes, com 50 a 69 anos. Foram designados grupos
176
para receber beta-caroteno, alfa-tocoferol, ambos ou placebo, diariamente, por 5 a 8 anos. Apesar do beta-caroteno não ter reduzido a incidência de CaP aumentou em 25% a incidência de tumores em outros
sítios (19) (NE 1).
– Vitamina D – tem potente efeito inibitório na diferenciação e
crescimento de várias células malignas e normais in vitro (20). Além disso,
ela pode reduzir o risco de doença invasiva, provavelmente devido à redução na secreção de colagenase tipo IV pelas células malignas. Níveis séricos
reduzidos de 1,25-D3 foi relacionado com aumento na incidência da doença em brancos e negros com mais de 57 anos, além de estarem associados
com doença mais agressiva (21).
– Vitamina C – é o maior anti-oxidante hidrossolúvel circulante,
agindo contra radicais livres e inibindo a transformação maligna in vitro
(22). Em estudo recente, a vitamina C causou redução na viabilidade de
células de CaP in vitro (23). Todavia, até o momento não se demonstrou
em estudos clínicos, qualquer relação consistente desta vitamina com o
CaP (24).
– Vitamina E – em um estudo coorte com 2.974 homens, com mais
de 17 anos de seguimento, níveis plasmáticos baixos de vitamina E foram
relacionados a risco aumentado de CaP (16) (NE 2). Outro estudo randômico prospectivo comparando grupos experimentais com o placebo examinou o efeito de 50 mg/dia de α-tocoferol (vitamina E) e beta-caroteno
(20 mg/dia), separadamente ou em conjunto, sobre o risco de câncer
prostático em 29.133 homens fumantes: após seguimento mediano de 6,1
anos constatou-se redução de 31% na incidência do câncer (p = 0,002) e
de 41% da mortalidade por CaP (IC 95%: -65%; -1%) entre os homens que
tomaram o a-tocoferol comparados com aqueles que não tomaram (25)
(NE 1). Os resultados do estudo prospectivo randômico com controle
placebo em andamento “Selenium and Vitamin E and Cancer Prevention
Trial” (SELECT), empregando selênio (200 µg/dia) e vitamina E (400 mg/dia),
isoladamente ou associados, envolvendo 32.400 homens norte-americanos, são esperados para 2.013 (26).
• Selênio
Estudos epidemiológicos têm demonstrado risco duas vezes maior
de vários tumores em pacientes com níveis séricos reduzidos deste
177
oligoelemento, inclusive CaP (27) (NE 3). Estudo prospectivo randômico
recente em 1.312 homens com antecedente de carcinoma cutâneo mostrou que o selênio na dose de 200 µg/dia reduziu em 63% a incidência de
CaP num tempo médio de seguimento de 2,5 anos (28) (NE 1).
• Derivados da soja
Alguns estudos sugerem que o consumo de derivados da soja pode
contribuir para a redução na incidência de câncer de mama, cólon e próstata, em países como a China e o Japão (29) (NE 5). Estudos experimentais
têm demonstrado que os produtos da soja inibem a carcinogênese em
modelos animais (30, 31).
Um estudo norte-americano que avaliou homens adventistas demonstrou que aqueles que ingeriam leite de soja apresentavam redução
na incidência de CaP em 70% (32) (NE 2). Apesar da pouca significância
estatística do estudo, o papel da soja na prevenção do CaP merece estudos
adicionais no futuro.
• Licopeno
Até o momento não existe qualquer estudo clínico demonstrando
que o licopeno possa prevenir ou retardar a progressão do CaP. Porém, uma
metanálise avaliando 10 trabalhos sobre os efeitos do tomate na prevenção
do CaP mostrou, na metade deles, que o consumo diário deste vegetal reduz os riscos de vários cânceres, entre eles o de próstata (33,34) (NE 3).
• Chá verde
Outra diferença entre as dietas do Ocidente e do Oriente é o grande consumo de chá verde. Este fato também poderia explicar, em parte, a
baixa incidência de CaP clinicamente significante em países asiáticos, visto
que sua composição contém polifenóis (flavonóides), que são substâncias
dotadas de atividades anticarcinogênicas (35) (NE 5).
Anti-andrógenos
A divisão americana de controle e prevenção do câncer do Instituto Nacional do Câncer iniciou triagem de prevenção do CaP (PCPT) para
determinar se a finasterida pode prevenir o CaP (36). Mais de 18.000 homens com mais de 55 anos, com exame digital normal e PSA menor que
3,0 ng/dl, foram incluídos no estudo. Estes pacientes foram randomizados
para receber placebo ou 5 mg de finasterida diariamente. Todos foram avaliados anualmente, por meio de toque retal e PSA e, após 7 anos, submeti178
dos à biópsia sextante. Recentemente, os resultados finais deste estudo
foram publicados, evidenciando redução na prevalência de CaP no grupo
da finasterida em relação ao grupo placebo, 18,4% e 24,4%, respectivamente.
Todavia, observou-se freqüência um pouco maior de tumores indiferenciados (Gleason >7), no grupo da finasterida em comparação ao grupo
placebo, 6,4% e 5,1% respectivamente. Este importante estudo concluiu
que a finasterida previne e retarda o aparecimento do CaP, porém este possível efeito benéfico deve ser melhor avaliado devido aos efeitos colaterais e
ao risco de favorecer o surgimento de tumores de alto grau (37) (NE 1).
O uso da finasterida para prevenir CaP é controvertido, pois ela
causa elevação da testosterona circulante e isso poderia ocasionar progressão de lesões pré-malígnas ou tumores latentes, não identificados no
início do tratamento. Um estudo prospectivo randômico recente sugere
que a finasterida ao final de 1 ano pode acelerar a conversão de PIN em
câncer invasivo, pois 30% dos pacientes usando a droga desenvolveram
CaP, comparado com apenas 4% dos não tratados (38) (NE 2). Estes dados
devem ser interpretados com cuidado, pois muitos indivíduos têm PIN
ao início do tratamento. Por isso, apenas os resultados de estudos futuros
podem dirimir estas dúvidas.
Um novo inibidor da 5 α-redutase, a dutasterida (inibe a 5 αredutase 1 e 2), vem sendo utilizado no tratamento da hiperplasia prostática
benigna (HPB) e seu potencial na prevenção do carcinoma prostático está
sendo testado em estudo prospectivo randômico (6).
Anti-inflamatórios não esteróides
Estudos retrospectivos envolvendo grande número de pacientes
mostram que o uso crônico de inibidores da Cox-2, assim como de aspirina,
associa-se a uma redução na incidência de câncer prostático (1,6).
Há evidências mostrando que inibidores da Cox-2 promovem a
apoptose celular tanto no envolvimento linfonodal do CaP como também
na doença andrógeno-independente (39). São necessários mais estudos
para verificar o verdadeiro potencial destes agentes na prevenção do CaP.
Recentemente, apareceram preocupações com excesso de mortalidade por
uso crônico de um inibidor da Cox-2 e um medicamento desta classe foi
retirado do mercado (40, 41).
Exercício físico
Estudos recentes evidenciaram provável redução no risco de CaP
em pacientes com atividade física regular (35,42) (NE 3). Os benefícios da
179
atividade física regular no risco de doença cardíaca são indiscutíveis, por
isso as mudanças no estilo de vida podem ser benéficas, não apenas na
prevenção do CaP, mas para a saúde geral do indivíduo.
As recomendações para a prevenção do adenocarcinoma da próstata relacionadas às mudanças no estilo de vida e hábitos estão resumidas a seguir.
Existem evidências encorajadoras indicando que a ingestão diária
de 200 µg de selênio e/ou 50 mg de vitamina E parecem reduzir a incidência
do CaP e mortalidade específica, porém são necessários estudos adicionais para se poder recomendar o uso rotineiro.
RASTREAMENTO
Definição
É a avaliação periódica e sistemática de uma população pertencente a uma determinada faixa etária com o objetivo de detectar doença
curável, em homens com boa expectativa de vida saudável (43, 44).
180
Características de um rastreamento adequado (45)
1) Deve haver alto nível de evidências indicando redução de mortalidade
e morbidade obtidas com o rastreamento
2) O rastreamento deve ser clínica, social e eticamente aceitável pelos profissionais de saúde e pelo público
3) Os benefícios do rastreamento devem superar os danos físicos e psicológicos causados pelos testes, pelos procedimentos diagnósticos e pelo
tratamento
4) Economicamente os custos devem ser compatíveis com os benefícios
obtidos
5) O tratamento para a doença rastreada deve ser eficaz.
Faixa etária
A idade de início do rastreamento ainda não foi precisamente definida. A maioria dos autores indica 50 anos (46-49) (NE 3), apesar de haver
referências a 45 (44) (NE 3) e a 55 anos (50, 51) (NE 2). Homens de raça
negra ou que tenham dois ou mais parentes de primeiro grau afetados
devem ser avaliados a partir de 45 anos (26, 49, 52-54) (NE 2).
A idade limite superior deve corresponder a homens com expectativa mínima de vida de 10 anos. A idade máxima avaliada varia de 69
anos (55) a indefinida (46, 56, 57). A maioria dos autores sugere 69 a 74
anos (58, 59).
Intervalo entre as avaliações
O intervalo de tempo entre os exames deveria ser o mais longo
possível sem prejuízo da taxa de detecção de câncer curável para otimizar
a relação custo/benefício. A avaliação anual é indicada na maioria dos trabalhos, inclusive pela American Cancer Society (47, 58, 60) (NE 2). Entretanto, há indícios de que o intervalo pode ser de dois anos para homens
com PSA inicial <2 ng/ml (60) (NE 3). Trabalhos em andamento avaliam
dois, três e até quatro anos de intervalo (58, 60, 61).
Instrumentos usados
Desde o início dos procedimentos de rastreamento, no final dos
anos 80, estudou-se o comportamento de PSA, toque retal (TR) e ultrassom
trans-retal (USTR).
O TR é familiar a todo urologista e apresenta uma coincidência de
indicação ou não de biópsia de 84% entre examinadores diferentes (48)
(NE 2). Tem valor preditivo positivo (VPP) de 17% a 38%, aumentando com
181
a idade (62, 63) (NE 2). Dos dois grandes estudos atualmente em andamento, o americano usa TR e o europeu, não (58, 59).
O PSA teve seu uso clínico introduzido em 1989 e provocou grande alteração no diagnóstico precoce da doença. Vários limites de PSA foram estudados. Inicialmente foi usado 4 ng/ml, que é a recomendação do
fabricante. O VPP do PSA é estimado em 30% a 42% em homens com PSA
entre 4,1 ng/ml e 10 ng/ml e 13% a 27% (62, 64, 65) (NE 3). O seu emprego
isolado tem sensibilidade maior do que TR e USTR (51,66) (NE 2). A análise
de variações do PSA como densidade, velocidade e ajuste à idade não
mostrou vantagens quando comparadas ao PSA de 4 ng/ml (67) (NE 2).
TR, PSA e USTR foram combinados de várias formas possíveis.
TR + PSA foram tão confiáveis quanto e significativamente mais baratos
do que USTR + PSA e hoje são considerados métodos complementares
entre si que permitem a detecção adequada de homens com CaP (46,56,6668) (NE 2).
Resultados de rastreamentos
Ao longo de diferentes rastreamentos (44, 47, 50, 51, 57, 65, 69), observou-se:
– diminuição da incidência de PSA >4 ng/ml (10% - 6%)
– diminuição no índice de detecção de CaP (3% - 1%)
– diminuição na proporção de CaP clinicamente avançado (6% - 2%)
– diminuição na taxa de indicação de biópsia de próstata (15,1%
- 6,4%)
– diminuição na proporção de CaP de alto grau entre os operados. (11% - 6%)
– aumento na taxa relativa de sobrevida por CaP (20%)
– diminuição na mortalidade por CaP (6,3%)
– estadiamento patológico mostrou 3% de CaP clinicamente não
importantes.
Controvérsias
A incidência de CaP detectado por rastreamento ao longo da vida
excede em muito a probabilidade de morte por CaP, o que pode sugerir
um excesso de tumores clinicamente não importantes (70) (NE 5).
Uma desvantagem do rastreamento é a baixa especificidade que
resulta em alto número de biópsias negativas com o conseqüente aumento
de custos, de ansiedade e de morbidade (71).
182
Todas as evidências favoráveis ao rastreamento são passíveis de
análises críticas que as invalidam (72) (NE 5).
A conclusão definitiva sobre a eficácia do rastreamento somente
virá com a avaliação de mortalidade por CaP em grupo rastreado versus
grupo controle (72). Espera-se que esta conclusão seja obtida após termos
os resultados dos estudos em andamento (ERSPC e PLCO).
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FATORES PROGNÓSTICOS NO CÂNCER DA PRÓSTATA
A abordagem da doença neoplásica exige do profissional médico o
conhecimento das diversas variáveis que possam estar envolvidas na história evolutiva dos tumores. A predição, ainda que estimada, de sobrevida
e tempo livre de doença, é talvez o primeiro questionamento do paciente
face ao conhecimento do seu diagnóstico.
A implicação da análise prognóstica nas neoplasias, entretanto, não
se limita evidentemente a responder este questionamento. Muito mais do
que isso, é essencial na definição de protocolos e na indicação ou na contraindicação das modalidades terapêuticas e no acompanhamento e avaliação
de sua efetividade.
No câncer prostático, classicamente, três fatores são de fundamental
importância no prognóstico da doença: o estadiamento, o grau histológico
e o PSA. Há ainda fatores adicionais que, sabidamente, podem influenciar
a evolução da mesma. Diversas outras variáveis clínicas, patológicas e
biomoleculares estão em estudo e podem se tornar, de forma isolada ou
conjunta, adjuvantes na construção de modelos prognósticos. Entretanto,
o real benefício do emprego de muitas destas variáveis específicas nesta
doença pode ser questionado (1).
AVALIAÇÃO PROGNÓSTICA NO CÂNCER LOCALIZADO
Em relação à sua relevância, os fatores prognósticos têm sido divididos em três grupos distintos: essenciais, adicionais e promissores (2).
Essenciais
Estes fatores são fundamentais para a tomada de decisão em relação
ao tratamento (2). Três deles são atualmente considerados essenciais na
avaliação prognóstica da doença: o estadiamento, o grau histológico e o
PSA (3,4) (NE 4). A combinação destas três variáveis determina uma melhor capacidade de prognóstico do que a análise de qualquer uma delas
isoladamente (5) (NE 4).
1) Estadiamento
A extensão anatômica do tumor é o fator de prognóstico mais importante e mais amplamente utilizado. A classificação TNM (6) é aceita
internacionalmente para descrever e comparar padrões de apresentação
da doença, impacto do rastreamento e acesso ao tratamento.
189
Para o exame da glândula prostática são ainda utilizados: a) o exame digital (EDP): a sensibilidade de predizer doença restrita ao órgão é
de cerca de 50% e a especificidade é de 80% (5) (NE 4); b) a ultra-sonografia
trans-retal da próstata (USTR) – o seu valor isolado não é maior que o
exame digital da próstata, com valor preditivo de aproximadamente 50%
(7) (NE 5).
2) PSA
O PSA é marcador tecidual, porém não tumor-específico. Sua sensibilidade e especificidade não permitem a utilização do mesmo como
método isolado.
Entretanto, na avaliação da doença primária existem algumas informações que o valor de PSA pode fornecer:
– teor <4 ng/ml: há 80% de probabilidade da doença estar restrita
ao órgão (análise de peças de prostatectomia radical) (8) (NE 2);
– teor <10 ng/ml: cintilografia óssea e tomografia computadorizada da pelve são, na avaliação de rotina, provavelmente desnecessárias devido ao baixo risco de metástases à distância (8) (NE 2);
– teor >10 ng/ml: o risco de extensão extracapsular é acima de
60% (8) (NE 2);
– teor >50 ng/ml: risco altamente significante de doença metastática à distância (8) (NE 2).
Por outro lado, a concentração sérica de PSA é utilizada na monitorização do tratamento. Assim:
a) se a taxa de PSA não desce a nível indetectável após prostatectomia
radical, ou aumenta a despeito da RTX ou da crioterapia realizadas, ou
se aumenta dentro do primeiro ano após a realização de qualquer tratamento local ou se, ainda, dobra de valor em menos de seis meses, provavelmente o paciente apresenta metástase à distância (9) (NE 4);
b) nível detectável de PSA após prostatectomia radical está associado com
recorrência da doença em muitos pacientes, sendo que o intervalo médio entre a recorrência do PSA e a morte por câncer situa-se entre 5 e 12
anos, dependendo do escore de Gleason (9) (NE 4);
c) após RTX o nível de PSA diminui e o nadir é atingido, em média, após 17
meses. Pacientes que apresentam valor abaixo de 0,5 ng/ml ou taxa
indetectável por pelo menos 5 anos, provavelmente não apresentarão
falha do tratamento efetuado (10) (NE 3);
d) após RTX três aumentos consecutivos do PSA, acima do nadir, estão
associados à falha do tratamento (8) (NE 2);
190
e) no caso de doença avançada o PSA é provavelmente o melhor marcador
da eficácia do tratamento, sendo que aumento secundário do PSA é
preditivo de falência do tratamento hormonal de 1a linha (10) (NE 3);
f ) em pacientes com doença metastática, que recebem deprivação
androgênica, o nível do PSA deve baixar e tanto o nadir quanto o
percentual de declínio aos 3 e 6 meses podem traçar um prognóstico
evolutivo da doença e assim, nos pacientes cujo teor de PSA é
indetectável e naqueles cujo PSA diminui 90% ou mais, aos 3 e 6 meses
após o início do tratamento, experimentarão muito provavelmente uma
sobrevida prolongada (10) (NE 5);
g) métodos de biologia molecular, como RT-PCR (reação em cadeia da
polimerase e transcriptase reversa), para PSA no sangue periférico com
resultado positivo sugerem a presença de células prostáticas (o RNA
mensageiro para PSA é prostático-específico), porém o significado deste achado em pacientes submetidos a prostatectomia radical necessita
ainda de maior comprovação científica acerca do seu real valor clínico
(11) (NE 5).
3) Escore de Gleason
O escore de Gleason correlaciona-se com a extensão da doença,
particularmente com o risco de acometimento extra-prostático, assumindo valor prognóstico independente (12) (NE 3). Considera-se que
tumores com escore de Gleason >7 são biologicamente agressivos, com
escore de 5 ou 6 são tumores com agressividade intermediária e tumores com escore situado entre 2 e 4 têm agressividade biologicamente
menor (8) (NE 2).
4) Combinação de fatores essenciais
Tem-se procurado associar as características histológicas do tumor como o grau de Gleason a importante número de variáveis prognósticas (volume tumoral, estadiamento patológico, zona prostática de origem, presença de metástases nos linfonodos e margens cirúrgicas) (13)
(NE 2). A partir do escore de Gleason, do valor de PSA, do estadiamento
clínico e patológico, além do seguimento de grande número de homens
submetidos à prostatectomia radical, construíram-se tabelas prevendo
as probabilidades de sobrevida quando o tumor está restrito ao órgão ou
compromete a cápsula prostática, vesículas seminais e linfonodos
pélvicos (8) (ver tabelas em anexo) (NE 2).
191
Adicionais
Os fatores prognósticos adicionais permitem refinamentos na análise dos resultados, porém não são normalmente utilizados no processo
de seleção do tratamento (2) (NE 2).
1) Exames histológicos mais detalhados
Ajudam na precisão do prognóstico e incluem o número de fragmentos de biópsias positivas, a percentagem de tumor na biópsia e os
índices de proliferação tumoral, tais como percentagem das células em
fase S, expressão de Ki-67 ou de antígenos MiB-1 e PCNA (14) (NE 4).
2) Volume tumoral
O volume do câncer prostático é fator importante que se correlaciona com o prognóstico e também com o grau histológico. Entretanto, os
tumores não precisam atingir grandes volumes ou altos graus histológicos
antes de se tornarem localmente invasivos (13) (NE 2). Embora este volume possa ser uma variável importante no prognóstico, há tumores que
podem evoluir rapidamente a partir de pequenas alterações histológicas e
outros que podem se tornar agressivos após muitos anos, atingindo grandes
volumes, perdendo então sua relativa “benignidade” (13) (NE 2).
Promissores
Estes fatores prognósticos representam, no momento, uma nova
forma de entender a biologia tumoral, porém ainda apresentam evidências incompletas para serem considerados variáveis independentes. Eles não
são comumente utilizados no presente, mas poderão ter aplicações num
futuro próximo (1).
Expressão de HER-2/neu – A proteína HER-2/neu é homóloga ao
receptor do fator de crescimento epitelial tendo um gene que a codifica e
que está localizado no cromossomo 17q. O aumento da sua expressão
varia de 20% a 29% em pacientes submetidos a prostatectomia radical e
alcança de 67% a 85% em pacientes previamente tratados com ablação
androgênica (14,15).
PCR para células expressando antígenos de membrana prostáticoespecíficos (PSMA) – pode auxiliar a detectar células circulantes no sangue
periférico. O PSMA é uma proteína, composta por 750 aminoácidos, com
peso molecular de 100 kDa e que está presente na superfície de células
epiteliais da próstata. A sua expressão encontra-se aumentada em associação com o CaP e nos vasos sangüíneos de muitos tumores sólidos (16).
192
– p53 – o gene responsável pela proteína p53 está localizado no braço curto do cromossomo 17. As alterações nesta proteína seriam um fator de
previsão de recorrência tumoral que ocorrem num percentual de 3% a
79% dos casos de tumores prostáticos (17-19).
– Bcl-2 – esta proteína inibe a apoptose. O gene responsável pela sua expressão está localizado no cromossomo 18. A limitação do seu uso é
devida ao seu baixo nível de expressão nos tumores prostáticos.
– p21 – o gene p21WAF1/CIP1 codifica uma proteína quinase cuja expressão é regulada por p53. Mutações em p53 levam a mudanças em
p21, resultando em crescimento descontrolado. Há evidência suficiente de que o p21 desempenha importante papel na progressão do
CaP pelo menos nos homens tratados com ablação androgênica ou
prostatectomia radical (20, 21).
– p27 – este gene codifica a proteína que inibe a proliferação celular na
fase G1 da mitose (21). Vários estudos sugerem que o decréscimo de
p27 desempenha papel significante na progressão do CaP (22-24).
– Expressão do gen EZH2 – é um marcador tecidual expresso em CaP
metastático refratário a hormônio. A sua expressão desregulada pode
estar envolvida na progressão do câncer, sendo um marcador que distingue tumores indolentes daqueles com risco letal de progressão (25).
– Gen P504S – sensível e específico para carcinoma de próstata. A detecção
imuno-histoquímica do produto deste gene pode ser obtida em tecidos fixados. É um marcador com potencial utilidade em pacientes
tratados por hormônios e por RTX.
– CD44 – é uma molécula de adesão da superfície celular que desempenha importante papel em vários fenômenos biológicos. O gene CD44
está localizado em 11p13. O decréscimo de mRNA e da expressão do
CD44 têm sido associados ao comportamento agressivo e metastático
em vários tumores como pulmão, ovário e próstata (26).
– E-caderina – é molécula de adesão celular cuja perda de expressão pode
ser o evento principal no caráter invasivo de muitos tumores epiteliais
(27). Há evidências que apontam esta molécula como importante
determinante do potencial metastático e que pode predizer a progressão tumoral após o tratamento definitivo do CaP.
– Kalicreína 2 – é especificamente produzida pelas células epiteliais
prostáticas. Ela é altamente expressada em tumores de alto grau.
– IGF proteínas – IGF-I (insulin growth factor-1) e IGFBP-3 (insulin growth
factor binding protein-3) têm mostrado exercer potente efeito
mitogênico na maioria das células e estão intimamente envolvidas no
193
desenvolvimento e diferenciação da próstata (28). Os níveis de IGFBP-3
estão significativamente mais baixos na população americana de origem
africana quando comparados com os níveis dos de origem caucasiana (29).
– Angiogênese tumoral – a indução da angiogênese é um passo necessário no desenvolvimento do câncer prostático. A densidade de microvasos
(MVD) é utilizada para medir a angiogênese com imuno-histoquímica
pela marcação de espécimes com anticorpos endotélio-específicos (antiCD31, anti-CD34, antifator 8). MVD poderia fornecer informação independente em relação à progressão tumoral (30).
– Diferenciação neuro-endócrina – provavelmente desempenha algum
papel na progressão do CaP, porém atualmente as evidências são insuficientes para caracterizar seu significado clínico.
AVALIAÇÃO PROGNÓSTICA NO CÂNCER AVANÇADO
Alguns fatores já estudados em outras doenças neoplásicas parecem apresentar potencial preditivo no prognóstico do câncer prostático.
Dentre estes, os mais estudados são o índice de Karnofsky, hemoglobina,
fosfatase alcalina e desidrogenase láctica (LDH).
Estes fatores parecem ser mais úteis na doença avançada. Nestes
pacientes, o índice de Karnofsky, a hemoglobina, a fosfatase alcalina, a albumina e a LDH estão associados à sobrevida global, enquanto a idade e o
PSA não apresentaram relação estatisticamente significativa.
Índices de doença mais avançada, tais como baixa performance
(Karnofsky), níveis elevados de LDH e fosfatase alcalina, anemia e
hiperalbuminemia estão associados a um pior prognóstico nos pacientes.
Nos estudos para a construção de nomogramas, embora a idade avançada
possa representar melhor prognóstico, a diferença entre indivíduos entre
40 e 85 anos em termos de sobrevida foi pequena (20 pontos). Em contraste,
a diferença de performance-status de 60% (sintomáticos) para 90 % (assintomáticos), foi de 45 pontos.
A anemia pode representar doença avançada, ação de tratamentos prévios (hormônios, quimioterapia, RTX) ou o estado nutricional
do paciente.
Marcadores de lise tumoral, como LDH e fosfatase alcalina foram
preditivos do prognóstico em diversas séries. Entretanto, é interessante
lembrar que a fosfatase alcalina teve pouco impacto na análise de
sobrevida, o que pode refletir o fato de que ela está envolvida na remode194
lação óssea, seja na lise ou na cicatrização, não refletindo necessariamente
progressão da doença.
Quanto ao PSA, níveis elevados foram estudados e parecem ter
ação protetora, uma vez que sua ação proteolítica pode apresentar papel
inibidor da angiogênese. Nos estudos citados para construção de
nomogramas, a diferença de PSA de 0 para 100 representou diferença de
apenas 8 pontos, o que é muito pouco significativo.
Em relação à albumina, desconhece-se a explicação biológica,
mas estudos demonstram que valores acima de 4,2 g/dl estão associados a
pior prognóstico.
195
NOMOGRAMAS
Nomogramas são instrumentos utilizados para predizer a evolução da doença usando parâmetros clínicos específicos. Usam algoritmos
que incorporam diversas variáveis que possibilitam calcular uma probabilidade prognóstica, que é importante no aconselhamento do paciente e
na seleção de tratamento que ofereça a melhor perspectiva para a cura.
Para pacientes que já foram submetidos a tratamento os nomogramas permitem prognosticar a probabilidade de permanecerem livres da progressão da doença e, naqueles que forem identificados como de altos riscos de
progressão, os nomogramas podem orientar o médico na implementação
de terapia adjuvante (30-34) (NE 3).
Os diversos fatores apresentados podem representar diferentes
graus de importância no prognóstico da doença. Algumas variáveis importantes devem ser levadas em consideração, o que torna a real utilização
combinada de todos os índices de prognóstico impraticável clinicamente
sem que se recorra a protocolos em que todas as variáveis possam ser organizadas de acordo com características de cada grupo de pacientes. Assim,
diversos nomogramas foram estudados e validados de acordo com o perfil
do doente em estudo, o que facilita a análise prognóstica.
Todavia, alguns cuidados devem ser observados: primeiramente, os nomogramas em geral são desenvolvidos em estruturas acadêmicas
de grande porte, onde os pacientes são diagnosticados, tratados e acompanhados de maneira sabidamente diferente de outras instituições comuns. Em segundo lugar, os nomogramas não devem ser utilizados para
definir isoladamente a forma de tratamento, uma vez que refletem estatísticas de grandes grupos. Os pacientes apresentam características, indicações e contra-indicações que somente análise individualizada pode definir.
Os nomogramas elaborados pelo Memorial Sloan Kettering Câncer Center estão disponíveis no site www.nomograms.org.
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199
200
Capítulo IV
CARCINOMA DE CÉLULAS
GERMINATIVAS DO TESTÍCULO
Coordenação geral: Antonio Carlos Lima Pompeo
Fabrício Borges Carrerette
Coordenadores de temas:
Diagnóstico: Fabrício Borges Carrerette
Tratamento: Nelson Rodrigues Netto Jr
Prognóstico e seguimento: Eduardo César Cortes de Gouvêa e Silva
Autores:
André A. G. Moraes Jr
Antonio Carlos Lima Pompeo
Antonio Francisco Junquilho Vinhaes
Carlos Augusto Vasconcelos Andrade
Carlos Manoel Araújo
Célia Viégas
Eduardo César Cortes de Gouvêa e Silva
Emerson Zani
Revisor técnico-científico: Otávio Clark
Fabrício Borges Carrerette
Gustavo Cardoso Guimarães
Kátia C. F. Loureiro
Nelson Rodrigues Netto Jr
Rogério de Moraes Mattos
Stênio de Cássio Zequi
Thiago Prattes da Nova
(colaborador)
DIAGNÓSTICO E ESTADIAMENTO
INTRODUÇÃO
O câncer de testículo é o tumor mais prevalente em homens jovens na idade de 15 a 35 anos, apresentando alta probabilidade de cura
(98%) nos pacientes com estádio T1 (1, 2). A incidência dos tumores de
células germinativas ( TCG) é de 6 a 11/100.000, havendo aumento
gradativo após a puberdade. No Brasil estima-se uma incidência anual
de 2,2/100.000 habitantes (1).
A melhora da sobrevida deve-se à combinação efetiva dos métodos diagnósticos, marcadores tumorais de melhor acurácia – alfa-fetoproteína (αFP) e fração beta da gonadotrofina coriônica (βhCG); normatização das técnicas cirúrgicas e melhoria significativa nos regimes de
drogas quimioterápicas, o que reduziu a taxa de mortalidade de 50% nos
anos 70 para menos de 5% em 1997 (3).
A classificação histológica, sistema de graduação e o estadiamento têm proporcionado bases clínicas importantes para o tratamento desta
doença (4).
Os fatores de risco relacionados ao aparecimento destes tumores são:
• testículo criptorquídico e ectópico (5) (NE 3).
• tumor prévio contralateral (6) (NE 4).
• tumor em parentes de primeiro grau (pai e irmão) (7) (NE 2).
A Organização Mundial de Saúde (OMS) padronizou critérios patológicos para o diagnóstico do câncer de testículo, compreendendo os
tipos histológicos descritos a seguir.
203
Do ponto de vista prático, baseado no comportamento biológico,
costuma-se agrupar os TCG em seminomas e não seminomas, representando cada um destes grupos, aproximadamente 50%.
204
DIAGNÓSTICO
Apresentação clínica
A manifestação mais freqüente é a presença de nódulo ou o aumento do testículo, na maioria das vezes indolor. Pode ocorrer sensação
de peso testicular ou desconforto abdominal. Cerca de 10% dos pacientes
apresentam-se com sintomas e sinais relacionados às metástases – nódulo supraclavicular, sintomas respiratórios e gastrintestinais, dor lombar ou
abdominal, alteração neurológica, edema de membros inferiores, ginecomastia ou comprometimento do estado geral. Antecedentes de testículo
criptorquídico ou traumatismo local são referidos eventualmente. Uma
minoria dos pacientes pode manifestar-se inicialmente com tumor primário
extragonadal (retroperitoneal ou mediastinal) (4).
Exame físico
A palpação testicular é obrigatória (8) (NE 5; GR D); hidrocele está
associada em 10% a 20% dos casos. É recomendável o exame das regiões
que apresentam maior incidência de metástases (NE 5; GR D).
Marcadores tumorais
Os TCG apresentam marcadores com especificidade relativa e
sensibilidade significativa estratificando os riscos e influenciando no
estadiamento (tabela TNMS)(9). São capazes de identificar pequenos tumores na ordem de 105 células, o que não pode ser detectado pelos métodos de imagem (4) (NE 5).
Os marcadores de TCG pertencem a duas classes principais: a)
oncofetais (αFP e βHCG), substâncias associadas ao desenvolvimento embrionário e b) enzimas celulares como a desidrogenase lática (DHL) e a
fosfatase alcalina placentária (FAP) (10, 11).
A produção de α FP e βHCG se dá pelas células totipotentes –
trofoblasto e sinciciotrofoblasto, respectivamente (10, 11).
É recomendável a dosagem dos marcadores tumorais (αFP, βHCG
e DHL) antes da realização da orquiectomia (8) (NE 5; GR D).
A elevação da αFP está relacionada a tumores não seminomatosos.
Não se encontra elevada nos casos de coriocarcinoma e seminoma puro.
Pode ser produzida pelo fígado, saco vitelino e trato gastrintestinal; tem
meia vida de 5 a 7 dias (12, 13).
205
O βHCG pode estar elevado nos TCG, principalmente nos tumores
não seminomatosos e em 5% a 10% dos seminomas, nestes últimos a elevação
é discreta (14, 15) (NE 4). A vida média é de 24 a 36 horas (16).
Resultados falso-positivos para αFP podem ser encontrados em
hepatopatias, principalmente em tumores hepáticos e do trato digestório.
Elevação da βHCG também pode ocorrer por reação cruzada com o
hormônio luteinizante (LH) e uso de canabis sativa (maconha).
Elevação de DHL está relacionada a grandes volumes tumorais e
situações de metabolismo celular aumentado (16).
Exames de imagem
• Avaliação da lesão primária
A ultra-sonografia (US) tem alta sensibilidade para avaliação de
massas testiculares e é recomendada após a história e o exame físico (17)
(NE 5; GR D).
• Avaliação da doença metastática
A radiografia de tórax deve ser realizada, uma vez que tem boa
acurácia e baixo custo (4) (NE 5). No entanto, em casos duvidosos deve ser
substituída pela tomografia computadorizada (TC)
TC de abdome e pelve deve ser realizada em todos os casos por ser
o método mais eficaz para identificar envolvimento de linfonodos retroperitoneais (8) (NE 5; GR D). TC de tórax não é obrigatória para os casos de
seminoma estádio I (8) (NE 5; GR D).
A ressonância magnética (RM) não mostra vantagens sobre a TC
para avaliação de metástases retroperitoneais, além de apresentar custos
mais elevados. Recomenda-se RM de tórax e abdome apenas quando a TC
estiver contra-indicada (impossibilidade ao uso do contraste iodado) (8)
(NE 5; GR D).
TC ou RM do sistema nervoso central (SNC) deve ser solicitada em
doenças avançadas com prognóstico mau ou intermediário ou, ainda, se
apresentar sintomas de metástases no SNC (8) (NE 5; GR D).
Cintilografia óssea é realizada se houver fosfatase alcalina elevada
ou suspeita de metástase óssea (8) (NE 5; GR D).
Tomografia com emissão de pósitrons (PET scan), excepcionalmente, pode identificar atividade tumoral em massa residual >3 cm,
nos casos de seminoma avançado após 4 semanas de quimioterapia,
visando planejamento terapêutico. Não deve ser indicada como rotina
(8) (NE 5; GR D).
206
Diagnóstico diferencial das massas testiculares
•
•
•
•
•
•
orquiepididimite
orquite
hidrocele
torção de testículo
tuberculose e outras doenças específicas
hérnia encarcerada.
Diagnóstico histopatológico
Exploração cirúrgica por via inguinal faz parte do diagnóstico dos
tumores testiculares bem como a biópsia intra-operatória (4) (NE 5; GR
D). Classicamente, quaisquer abordagens para tumores testiculares,
biópsias ou ressecções totais ou parciais devem ser feitas por via inguinal.
Biópsia percutânea tem sido descrita para casos selecionados
(carcinoma in situ e tumor extra-gonadal) (8).
ESTADIAMENTO
É recomendada a utilização do sistema TNM (9).
207
208
Grande parte dos pacientes com neoplasia testicular apresenta
algum grau de infertilidade. Como a terapêutica pode comprometer o estado fértil, a avaliação seminal é recomendada para sua avaliação e possível
preservação do esperma antes da sua instituição (18) (NE 1c).
O seminoma espermatocítico é uma entidade distinta, representando menos de 5% de todos os seminomas, ocorrendo exclusivamente
no testículo de indivíduos idosos (4).
209
DIRETRIZES
1. É obrigatória a palpação testicular (NE 5; GR D)
2. Avaliar os principais fatores de risco
• tumor contralateral (NE 4; GR C)
• testículo criptorquídico e ectópico (NE 3; GR B)
• tumor em parentes de primeiro grau (pai e irmão) (NE 2; GR B)
3. Dosar os marcadores tumorais? αFP, βhCG e DHL) antes do tratamento e repetí-los após 30 dias (NE 5; GR D)
4. Ultra-sonografia escrotal deve ser realizada para avaliação da lesão
primária (NE 5; GR D)
5. Para o estadiamento devem ser realizados RX de tórax e TC de abdome
e pelve (NE 5; GR D)
6. RM, TC de tórax e cintilografia óssea devem ser solicitados em casos
selecionados. Não há evidências que sustentem a utilização rotineira
de PET scan
7. Os dados histopatológicos e o estadiamento TNM são fundamentais
para a orientação terapêutica e o prognóstico (NE 5; GR D)
8. Recomenda-se avaliação da fertilidade e eventual criopreservação
espermática antes do tratamento (NE 1c; GR A).
210
TRATAMENTO
LESÃO PRIMÁRIA
A lesão primária deve ser tratada por orquiectomia radical por via
inguinal, com ligadura prévia do cordão espermático, no nível do anel
inguinal interno. Na cirurgia são removidos o testículo, epidídimo e todo
o funículo espermático (19) (NE 5; GR D).
Em dúvida diagnóstica deve-se recorrer à biópsia por congelação,
também por via inguinal (com clampeamento prévio). O controle local do
tumor é obtido na grande maioria dos pacientes (20) (NE 1c; GR A).
Deve-se evitar qualquer tipo de procedimento por via escrotal,
pelos riscos de maior recidiva local (7 vezes maior). Nos casos de violação
escrotal nos pacientes com estádio clínico I (EC I), a indicação de tratamento complementar não apresentou impacto na recidiva à distância ou
na sobrevida (19) (NE 1; GR A).
SEMINOMA
• Estádio clínico I
Após orquiectomia pode-se indicar radioterapia linfonodal retroperitoneal vigilância, ou quimioterapia (QT) (21, 22) (NE 4; GR D). Os índices
de cura com quaisquer destas abordagens ultrapassam 95%, porém a vigilância é mais dispendiosa pela necessidade de exames mais freqüentes (23)
(NE 2; GR B). QT com carboplatina em dose única pode ter resultados
equivalentes (24) (NE 2; GR A).
Meta-análise de estudos com pacientes sob vigilância demonstrou
maior risco para progressão retroperitoneal quando o tumor primário era
maior que 4,0 cm ou quando havia invasão da rete testis (25) (NE 4 GR D),
contra-indicando a vigilância clínica.
Pacientes sem condições sócio-econômicas de atender requisitos
necessários à vigilância (situação comum em nosso meio), devem receber
tratamento adjuvante, em geral por radioterapia (8) (NE 5; GR D).
Radioterapia
Pacientes nos estádios IA, IB e IS são tratados com radiação (20-30
Gy, com dose/fração de 1,8 a 2Gy) na área infra-diafragmática, incluindo
linfonodos para-aórticos (NE 1 GR B). RT do mediastino e da fossa supraclavicular não é recomendada (26) (NE 2; GR B).
211
• Estádio clínico II
EC IIA e EC IIB
Para os estádios clínicos IIA e IIB, 25 Gy são administrados à área
infradiafragmática, incluindo linfonodos para-aórticos (LNPA) e ilíacos
homolaterais, seguidos de reforço na área nodal comprometida até a dose
final de 35 a 40 Gy (27) (NE 3; GR B). Nos casos em que a RT for contraindicada, preconiza-se QT.
Estádio IIC, estádio III e sítios extragonadais
QT é o padrão. Após QT, se a tomografia computadorizada (TC) for
normal, institui-se vigilância.
Aproximadamente 90% dos pacientes com seminoma avançado são curados com combinações contendo cisplatina. A escolha do regime é feita de acordo com o status do risco IGCCCG (International Germ
Cell Cooperative Consensus Cancer Group) (28) (NE 1; GR A) (vide fatores prognósticos).
• Baixo risco: 3 ciclos com cisplatina, etoposide e bleomicina (BEP)
ou 4 ciclos de EP (etoposide e cisplatina) (29) (NE 2; GR B).
• Risco intermediário: 4 ciclos de BEP (30) (NE 2; GR B).
Falha após RT
Nas eventuais falhas pós-RT deve ser instituída QT de acordo com
a estratificação de risco.
Tratamento cirúrgico
Linfadenectomia retroperitoneal (LNRP) não é empregada nos
estádios II e III, devido às excelentes respostas à RT e QT (8) (NE 5; GR D).
A ressecção cirúrgica só deve ser realizada quando a resposta à QT
for insatisfatória, ou seja, regressão tumoral menor que 90% ou massa residual maior que 3,0 cm, um mês após completar a QT. Nesta situação, verificou-se 27% de neoplasia viável contra ausência de resíduo viável menor
que 3,0 cm (31) (NE 4; GR D). O PET scan positivo em resíduos de seminoma
acima de 3,0 cm “sugere” neoplasia em atividade (32) (NE 1; GR A).
A intensa reação desmoplásica retroperitoneal dificulta sobremaneira a ressecção em comparação aos TCGNS, impossibilitando a dissecção completa ao redor dos grandes vasos e demais estruturas, com maior
índice de complicações (24%) (33); recomenda-se restringir-se à ressecção
da massa residual (NE 4; GR D). A sobrevida oscila entre 92% e 97% (4) (NE
5; GR D).
212
TUMORES NÃO SEMINOMATOSOS
Estádios I e IIa
Pacientes com estádio clínico (EC) I têm riscos diferentes para
metástases retroperitoneais após orquiectomia (4). Subestadiamento ocorre em 25% a 35%. Mesmo com exames de imagem e marcadores normais
podem existir metástases retroperitoneais, ou seja,estádio patológico IIa.
Os fatores de risco de recidivas e subestadiamento após orquiectomia foram avaliados (34) (NE 2; GR A):
• estádio patológico do tumor primário (pT >2) – invasão da túnica
albugínea, epidídimo / cordão espermático
• infiltração vascular / linfática
• presença de carcinoma embrionário (acima de 40%)
• marcadores elevados.
Decisões terapêuticas baseiam-se nesses fatores de risco, sendo os
dois primeiros os principais. A ausência desses fatores teve valor preditivo
negativo de 86,5% e, na presença, o valor preditivo positivo para metástases
retroperitoneais foi de 63,6% (35) (NE 2; GR A).
A vigilância pode ser oferecida aos pacientes com tumores sem
essas características e em condições de aderirem a esta alternativa (34)
(NE 2; GR A).
Acompanhamento mínimo de 5 anos é preconizado, mas o ideal é
de 10 anos, pelo risco de recorrência tardia.
Para pacientes de risco o tratamento deve ser mais agressivo, por
meio de linfadenectomia retroperitoneal (LNRP) (36) (NE 4; GR D) ou QT
com dois ciclos de BEP (37) (NE 2; GR A).
Muitos programas de vigilância apresentam taxas de recorrência de
26% a 37%, das quais mais da metade (57% a 88%) são no retroperitônio (38).
Linfadenectomia retroperitoneal (LNRP)
A LNRP, além de estabelecer o estadiamento patológico, promove
a cura na maioria dos casos nos estádios IIa e IIb até 3,0 cm (60% a 81%)
(34) (NE 2; GR A). LNRP deve ser indicada com marcadores normais após
trinta dias da orquiectomia. Persistindo elevados, considera-se EC IS, a
LNRP é contra-indicada e a QT é o tratamento de escolha (39) (NE 4).
Pacientes que apresentam recidiva após a LNRP são geralmente curados
pela QT. Nos pacientes estádio I a sobrevida câncer-específica após a
LNRP variou de 99,4% a 100% em grandes séries (40) (NE 2; GR B).
213
Pacientes com linfonodos comprometidos devem receber dois ciclos
de QT adjuvante (37) (NE 2; GR A).
Linfadenectomia retroperitoneal seletiva (LNRPS)
A preservação da ejaculação pode ser alcançada em quase 100%
dos pacientes e a fertilidade em 75% com a técnica seletiva preservando o
plexo simpático. Para tumores do testículo direito a ressecção deve interessar os LN látero-cavais, interaortocavais e peri-hilares renais. Para o lado
esquerdo interessam os LN para-aórticos, interaortocavais e no hilo renal
esquerdo. O limite caudal das LNRPS é a artéria mesentérica inferior.
Recidiva local ocorre em 1%-2% reduzindo a necessidade de TC
pós-operatória (36) (NE 4; GR D).
No momento, a LNRP laparoscópica para TCGNS estádios I e II
deve ser considerada investigacional. LNRP laparoscópica pós-QT apresenta morbidade acentuada e alto índice de conversões para cirurgia aberta.
Estádios IIa, IIB, IIC e III
Os pacientes EC IIa e IIb não operados, IIC e III deverão receber
QT (29, 30) (NE 2; GR B). Nos casos de pequeno volume linfonodal (até 3,0
cm) a LNRP pode ser indicada (37) (NE 2; GR A). Quando linfonodos suspeitos são encontrados na cirurgia, a linfadenectomia bilateral completa
deve ser realizada, contudo a taxa de preservação da ejaculação fica comprometida (34) (NE 2; GR A).
Os regimes de QT serão orientados pela estratificação de riscos
do IGCCCG (11). A sobrevida em cincos anos alcança 92%, 80% e 48%,
respectivamente, nos grupos de riscos baixo, intermediário ou alto (29)
(NE 2; GR A).
• baixo risco: 3 ciclos de BEP ou 4 ciclos de EP
• intermediário: 4 ciclos de BEP
• alto risco: 4 ciclos de BEP
Quimioterapia de resgate
Pacientes com recaída após a reposta completa à QT de primeira
linha, ou com remissão parcial, devem receber VeIP (Vimblastina, Ifosfamida e Cisplatina) (41) (NE 4). Cerca de 25% dos pacientes obtêm resposta
completa duradoura. Pacientes com resposta desfavorável devem ser considerados para estudos clínicos com QT de altas doses com resgate
hematopoiético autólogo (42).
214
MASSAS RESIDUAIS PÓS-QUIMIOTERAPIA EM TUMORES
NÃO SEMINOMATOSOS AVANÇADOS
Após QT de primeira linha com marcadores séricos negativos devese proceder cirurgia para ressecção das massas (retroperitônio, pulmões, fígado). Preservação neurológica retroperitoneal será realizada, se possível. O
exame anatomopatológico poderá revelar 7% a 20% de neoplasia viável,
30% a 40% de necrose e fibrose e 30%-40% de teratoma (34) (NE 2; GR A).
Nos casos de teratoma ou de carcinoma a cirurgia é um procedimento terapêutico, uma vez que os teratomas não respondem à QT e podem sofrer transformação e crescimento exagerado (síndrome do teratoma
em crescimento). Quando a ressecção for completa e houver menos de
10% de células viáveis e bom prognóstico pelo IGCCCG não há necessidade
de QT adjuvante(12). Em outras situações a decisão deve ser individualizada pela falta de informações na literatura.
No caso de massas residuais com marcadores positivos após QT
convencional (PEB ou EP) não há indicação imediata de cirurgia, mas QT
de resgate precedendo a cirurgia. Cirurgia pode ser indicada como último
recurso após falha da QT (a chance de neoplasia viável se eleva para 50%).
SITUAÇÕES ESPECIAIS
• Metástases cerebrais
RT é indicada nos casos de paliação de metástases cerebrais e, sempre que posssível, após a ressecção cirúrgica das mesmas (43) (NE 4; GR D).
• Tumores bilaterais
Lesões metacrônicas ocorrem em 2% a 5% e as sincrônicas em 0,5%
a 1% (44). Em geral correspondem a seminomas, não havendo pior prognóstico. O tratamento segue as diretrizes habituais.
• Neoplasia intratubular
É rara, podendo estar associada à infertilidade, testículo remanescente, sítios extragonadais, etc. (44). A indicação de biópsia e tratamento
complementar são discutíveis, devendo-se considerar o status hormonal,
fertilidade, desejo de prole, resultados de tratamento e prognóstico (45).
215
DIRETRIZES
Tumor primário
Realizar orquiectomia por via inguinal com ligadura prévia do cordão espermático
Seminoma
• EC I (NE 2; GR B)
– Baixo risco para metástases retroperitoneais (<4 cm E sem invasão rete testis)
– Vigilância (para pacientes aderentes)
– Risco para metástases retroperitoneais (>4 cm ou com invasão da rete testis) e
pacientes não aderentes.
– Radioterapia para-aórtica ou
– Quimioterapia com ciclo único de Carboplatina
• EC IIa e IIb (NE 3; GR B)
– Radioterapia infradiafragmática (para-aórtica e ilíaca)
– Na contra-indicação de radioterapia: quimioterapia (2 BEP)
• EC IIc, III e extragonadal (NE 1; GR A)
– Baixo risco: quimioterapia 3 BEP ou 4 EP
– Risco intermediário: quimioterapia 4 BEP
Massas residuais (NE 5; GR D)
• Ressecção, apenas se >3 cm (exceção)
Falha pós radioterapia (NE 1; GR A)
• Quimioterapia conforme o risco
Não Seminomas
• EC I (NE 2; GR A)
– Baixo risco para recidiva (sem invasão vascular E <pT2a E Ca embrionário <40% e
marcadores normais)
– Vigilância (para pacientes aderentes)
– Alto risco para recidiva (Invasão vascular, >pT2a, Ca embrionário >40%, marcadores
elevados)
– Linfadenectomia retroperitoneal seletiva (se marcadores negativos pós-orquiectomia)
ou
– Quimioterapia com 2 BEP
• EC IIa, IIb (até 3 cm) (NE 2; GR A)
– Linfadenectomia retroperitoneal + quimioterapia (2 BEP) ou
– Quimioterapia conforme o risco
– Baixo risco: quimioterapia 3 BEP ou 4 EP
– Riscos intermediário e alto: quimioterapia 4 BEP
• EC IIb >3 cm, IIc, III e extragonadal (NE 2; GR A)
– Quimioterapia conforme o risco
– Baixo risco: quimioterapia 3 BEP ou 4 EP
– Risco intermediário e alto: quimioterapia 4 BEP
Quimioterapia de resgate (NE 4; GR D)
• VeIP
Massas residuais (NE 2; GR A)
• Ressecção: se marcador negativo
• Marcador positivo: quimioterapia segunda linha e ressecção se possível (NE 4; GR D)
216
FATORES PROGNÓSTICOS
Os fatores prognósticos dos tumores do testículo não são dependentes somente do estádio clínico. São classificados como de bom, intermediário ou de mau prognóstico (28) (NE 3; GR C).
217
Seminoma estádio clínico I
Há evidência que o diâmetro do tumor primário (>4 cm) e a infiltração da rete testis são fatores independentes de metástases ocultas (46)
(NE 1; GR A). Presença de invasão vascular tem relevância prognóstica
menor que nos tumores não seminomatosos (47, 48) (NE 3; GR C).
Tumores não seminomatosos estádio clínico I
Infiltração vascular / linfática pelo tumor é o indicador prognóstico mais importante de metástases ocultas e deve ser relatado em
todos os pacientes (35, 49-51) (NE 2; GR A). Sem tratamento adjuvante,
pacientes com invasão vascular desenvolverão metástases em 48% dos
casos, enquanto isto ocorre em apenas 14%-22% dos tratados (52) (NE 4;
GR C). A taxa de proliferação tumoral e o percentual de carcinoma embrionário em relação ao volume total do tumor são, também, indicadores prognósticos (53) (NE 2). O percentual de carcinoma embrionário
acima de 40% é considerado como de pior prognóstico e interferem com
a decisão terapêutica (54) (NE 4; GR D).
Tumores não seminomatosos estádio IIa / IIb
São indicadores independentes de pior prognóstico (55) (NE 3;
GR C):
1. não utilização de quimioterapia adjuvante após linfadenectomia
(30% x 5% de recidiva)
2. volume da massa retroperitoneal
3. presença de invasão vascular / linfática no tumor primário.
SEGUIMENTO APÓS TERAPIA CURATIVA
O tumor de testículo é um excelente exemplo de câncer humano
curável após terapia adequada. O seguimento dos pacientes assintomáticos deve seguir alguns princípios, quanto aos exames solicitados e seus
intervalos (56):
• os intervalos entre exames devem ser condizentes com o tempo esperado
de risco máximo e a história natural do tumor
• os exames devem ser direcionados para os locais mais prováveis de
recorrência
• o tratamento subseqüente deve resultar em cura, prolongamento da
vida ou paliação de eventuais sintomas. O início precoce da terapia
deve melhorar o resultado final se comparado com a espera da presença de sintomas.
218
Outras considerações se aplicam para seleção de uma rotina apropriada de vigilância do tumor do testículo:
• a maior parte das recorrências ocorre em dois anos e o seguimento deve
ser mais freqüente e intensivo neste período
• recorrências tardias podem ocorrer após 5 anos, portanto é recomendado seguimento anual, por pelo menos 10 anos
• recorrência no retroperitôneo após linfadenectomia é rara sendo o local
mais acometido o tórax
• tomografia computadorizada de tórax tem valor preditivo maior que a
radiografia de tórax (57) (NE 3; GR B)
• os resultados da terapia são dependentes do volume da massa tumoral,
de forma que tentar detectar doença pré-sintomática é justificável (16)
(NE 3)
• após quimioterapia ou radioterapia existe maior risco do desenvolvimento de tumores secundários a longo prazo (57) (NE 3; GR B).
Objetivos do seguimento:
• diagnosticar recorrências o mais precocemente possível
• vigilância em pacientes com tratamento conservador
Existem diferentes estratégias no tratamento dos pacientes no
estádio I e doença metastática de pequeno volume e o protocolo do seguimento é determinado pela incidência e tempo de recorrência. O local de
acometimento da recorrência determina os exames efetuados.
•
•
•
•
Em todos os estágios os exames recomendados são:
exame físico: pesquisa de adenomegalias, ginecomastia e testículo contra-lateral
marcadores séricos: α-feto proteína, β-hCG e LDH
radiografia ou tomografia computadorizada de tórax, tomografia computadorizada de abdome e pelve e /ou ultra-som abdominal
tomografia computadorizada de crânio, em casos com sintomas neurológicos, e cintilografia óssea em casos com dores ósseas.
219
SEGUIMENTO DE PACIENTES COM TUMORES SEMINOMATOSOS
ESTÁDIO I
A maior parte dos pacientes com seminoma (70-80%) se apresenta
em estádio I no diagnóstico (58).
A taxa de recorrência varia entre 1% e 20%, dependendo da terapia
escolhida após a orquiectomia. Menos de 30% dos seminomas apresentam
elevação da taxa de β-hCG no diagnóstico ou durante o curso da doença e
são freqüentes as recidivas com marcadores séricos normais (59) (NE 5).
As opções de tratamento após orquiectomia são: radioterapia retroperitoneal, vigilância e quimioterapia adjuvante. Altas taxas de cura são obtidas
com RT e QT (>95%) mesmo quando há recorrências (60) (NE 3).
Seguimento após radioterapia
A taxa de recorrência é de 1%-2% e ocorre nos primeiros 18 meses
da radioterapia (61) (NE 2, apesar de recorrências tardias já terem sido relatadas (62) (NE 4). Os locais de recorrência mais comum são os linfonodos
supradiafragmáticos, mediastino, pulmões e ossos. Raramente acometem
linfonodos ilíacos ou inguinais (47).
220
Vigilância em tumores seminomatosos
Estudos prospectivos, não-randomizados, de acompanhamento, mostram risco de recorrência entre 15-20% em 5 anos (63) (NE 2), não
havendo maior risco de morte com tratamento de resgate. O período médio de recorrência é entre 12-18 meses, mas em 29% dos casos esta ocorre
tardiamente (64) (NE 3). Os locais de recorrência são os linfonodos paraaórticos em 82% dos casos, mas os linfonodos pélvicos, inguinais e pulmões também podem ser afetados (23). O acompanhamento é de suma
importância nos primeiros 5 anos.
Em casos selecionados em que houve quimioterapia o seguimento
será o mesmo que após radioterapia (65).
221
Seminoma estádio clínico II
Taxas de recorrência após radioterapia em estádios clínicos IIa e
IIb oscilamo entre 5-15%. A maior parte ocorre nos dois primeiros anos,
com apresentação de massa supraclavicular ou mediastinal, enquanto
recorrências no campo de aplicação são raras.
Seguimento de pacientes com tumores não seminomatosos no
estádio I
Aproximadamente 5% dos pacientes apresentam elevação de
marcadores tumorais após orquiectomia e 25-30% terão recorrência nos
primeiros dois anos (66) (NE 2).
O seguimento vai depender do tratamento efetuado após a orquiectomia: vigilância, linfadenectomia retroperitoneal e/ou quimioterapia primária.
Vigilância
Os resultados dependem de cuidadoso estadiamento clínico e da
adesão do paciente. Recorrências são observadas em 30% dos casos, metade
nos primeiros 6 meses, podendo acontecer em até 6 anos após orquiectomia (67). Destas, 80% são observadas nos primeiros 12 meses e cerca de
12% durante o segundo ano. Ocorrem principalmente no retroperitôneo,
mas também no mediastino e pulmões. Eventualmente, a única alteração
é a elevação de marcadores tumorais (68) (NE 3).
Observação mensal nos primeiros 6-12 meses da orquiectomia é
recomendável, mas este intervalo poderá ser mais longo, na dependência
222
dos fatores de risco. O seguimento deve ocorrer entre 5 e 10 anos, sendo
recomendado por toda vida por alguns. Não existe protocolo universalmente aceito para a vigilância.
Seguimento de pacientes após linfadenectomia retroperitoneal
A recorrência retroperitoneal após linfadenectomia é extremamente rara. Um trabalho cooperativo (TCIS) mostrou recorrência em
7/264 pacientes com estádio patológico I e 20 recorrências pulmonares
sendo que em quatro não houve elevação dos marcadores (69) (NE 4). Na
série da Universidade de Indiana, apenas 1 recorrência em 559 casos (70)
(NE 4). Nos casos de recorrências, os locais acometidos são o tórax, a região cervical ou as margens da ressecção cirúrgica. As recorrências pulmonares ocorrem em 10-12% e na maioria das vezes em 2 anos após a linfadenectomia retroperitoneal (71) (NE 2).
Seguimento de pacientes após quimioterapia adjuvante
Apesar da casuística de pacientes tratados com quimioterapia
adjuvante ser pequena, alguns relatos prospectivos com seguimento de
longo tempo mostram recorrência muito baixa de cerca de 3% (49) (NE 3).
O seguimento se assemelha ao dos pacientes tratados com linfadenectomia retroperitoneal, apenas diferindo pela maior probabilidade de
desenvolver teratoma no retroperitôneo.
223
Seguimento do estádio II e doença avançada (metástases) de tumores não seminomatosos
Tumores não seminomatosos em estádio II com pequeno volume podem ser tratados com LNRP ou QT. Após LNRP, a TC pode ser
substituída por ultra-sonografia abdominal, mas recomenda-se uma TC
logo após o procedimento cirúrgico para servir de parâmetro de comparação futura. Nos casos de linfadenectomia em regime de vigilância
(pequenos linfonodos ou p IIa), um protocolo mais rígido de seguimento
é necessário do que quando se faz quimioterapia adjuvante. Exame físico, dosagem de marcadores tumorais e radiografia de tórax, deverão ser
mais freqüentes.
224
Recorrência após quimioterapia primária
Após quimioterapia primária, a tomografia computadorizada é
imprescindível no protocolo de seguimento. Este é praticamente o mesmo
da linfadenectomia com quimioterapia adjuvante, a diferença é que no
seguimento de quimioterapia primária, a tomografia computadorizada
deve ser feita pelo menos semestralmente nos dois primeiros anos.
SEMINOMA E NÃO-SEMINOMA ESTÁDIOS CLÍNICOS IIc e III
Em doença avançada, a taxa de sobrevida total é de 92% para
pacientes em de baixo risco, 80% de risco intermediário e 48% com alto
risco. Pacientes no estádio IIc são geralmente de baixo risco (72). Após
quimioterapia, vigilância é recomendada se não houver resíduo da massa
retroperitoneal, com normalização dos marcadores. Não há critérios seguros de avaliação tomográfica para diferenciar tumor, teratoma e resíduos
necróticos após quimioterapia. Em seminomas avançados, a taxa de falha
local é de 3% quando a tomografia está normal, ou a massa residual é menor que 3 cm (73). Em doença avançada, a dosagem rotineira dos
marcadores tumorais (β-hCG, αFP e LDH) é o procedimento isolado mais
importante, seguido do exame físico e história clínica (23, 65). Nos casos
de manifestações clínicas neurológicas, deve-se fazer tomografia computadorizada de crânio.
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Capítulo V
CARCINOMA DO PÊNIS
Coordenação geral: Antonio Carlos Lima Pompeo
Coordenação: Walter Koff
Ronaldo Damião
Fabrício Borges Carrerette
Coordenadores de temas:
Diagnóstico e estadiamento: Paulo César Viegas Martins
Tratamento: Antonio Augusto Ornellas
Prognóstico e seguimento: Demerval Mattos Jr
Autores:
Antonio Augusto Ornellas
Antonio Carlos Lima Pompeo
Antonio Otero Gil
Demerval Mattos Jr
Fabrício Borges Carrerette
Felipe Dubourcq
Gustavo Carvalhal
Jorge Sabaneeff
Paulo César Viegas Martins
Ricardo Caponero
Rui Teófilo F. Filho
Revisor técnico-científico: Otávio Clark
DIAGNÓSTICO E ESTADIAMENTO
INTRODUÇÃO
A neoplasia de pênis é uma doença rara, sendo mais freqüente nos
países em desenvolvimento. Representa 0,4% dos tumores malignos dos
homens nos EUA e 2,1% no Brasil, sendo mais prevalente nas regiões norte
e nordeste (1). O carcinoma epidermóide (CEP) representa aproximadamente 95% das neoplasias do pênis; as restantes decorrem de metástases
originadas em tumores de outros órgãos, os sarcomas e, muito raramente,
melanomas. A ocorrência do CEP está ligada à presença de fimose, higiene
inadequada e infecções virais (2, 3).
DIAGNÓSTICO E ESTADIAMENTO
Pacientes com CEP apresentam, caracteristicamente, lesão ulcerada ou vegetante rebelde ao tratamento local que acomete inicialmente
glande e/ou prepúcio e, com freqüência, tardam até por mais de um ano a
procurar assistência médica (3).
Figura 1 – Carcinoma epidermóide do pênis
A única maneira de se confirmar o diagnóstico do tumor primário
é por meio da biópsia. Na presença de fimose é necessária incisão dorsal
do prepúcio para melhor exposição da lesão (4). Recomenda-se que a
235
biópsia seja feita preferencialmente na porção central da lesão e em profundidade (5, 6) (NE 3; GR B).
Quanto à histologia, o CEP é classificado segundo o critério de
Broders em 3 categorias (7):
• bem diferenciado: 70% a 80% dos casos
• moderadamente diferenciado
• indifirenciado
Avaliação da extensão local
Exame físico
O exame físico apresenta elevado valor preditivo positivo, sensibilidade e especificidade, sendo o principal método para avaliação da
extensão local (6) (NE 3).
Imagem
A ressonância magnética (RM) pode ser utilizada, excepcionalmente, para avaliar tumores cuja extensão local não pôde ser determinada
adequadamente pelo exame físico. A ultra-sonografia (US) também pode
ser utilizada com esta finalidade, porém apresenta sensibilidade menor
que a RM (6) (NE 3).
Avaliação dos linfonodos regionais
O método ideal de avaliação dos linfonodos regionais nos pacientes
com CEP é ainda controverso. É difícil a diferenciação entre linfadenomegalia inflamatória reacional e metastática apenas pelo exame físico. Alguns
especialistas recomendam o uso de antibiótico por 4 a 6 semanas após o
tratamento da lesão primária com o intuito de tratar lesões inflamatórias,
seguido de reavaliação (7).
Exame físico
Aproximadamente 50% dos linfonodos palpáveis não apresentam
comprometimento neoplásico e, por outro lado, cerca de 20% dos pacientes sem acometimento linfonodal detectável à palpação apresentam
metástases (8) (NE 4).
Aspiração por agulha
Biópsia por aspiração com agulha fina guiada por US pode ser empregada para melhor avaliação de micrometástases em pacientes sem
236
linfonodos palpáveis, porém apresenta baixa sensibilidade (39%), apesar
da especificidade de 100% (9) (NE 2).
Biópsia do linfonodo sentinela
Cabanas (1977) propôs o conceito de linfonodo sentinela, em que
um ou mais linfonodos localizados no quadrante supero-medial da junção
entre a veia safena e a veia femoral seria o primeiro sítio de metástase do
CEP (10). Estudos subseqüentes não mostraram os mesmos resultados,
pois alguns pacientes apresentavam metástases iniciais em outros locais
(11). Por esta razão este procedimento não tem sido recomendado como
rotina (7) (NE 5; GR D).
Figura 2 – Linfonodo sentinela (Cabanas)
Linfocintilografia
Consiste na injeção de rádio colóide ao redor da lesão peniana e
posterior avaliação da região inguinal com um detector de raios gama.
Para ser usado com o objetivo de diminuir o número de linfadenectomias o método necessita, ainda, de melhor padronização para a sua
validação (12).
Devido à baixa sensibilidade desses métodos o único processo
confiável de avaliação dos linfonodos regionais é a linfadenectomia regional que pode, além de estabelecer o estadiamento, eventualmente curar
lesões mínimas.
237
Avaliação de metástases à distância
Pode ser realizada por meio de radiografia de tórax, tomografia
computadorizada (TC) de abdome e pelve (7) (NE 5; GR D). A tomografia
por emissão de pósitron (PET) acoplada ou não a tomografia computadorizada (PET-TC) é um método promissor, porém ainda em avaliação (13).
ESTADIAMENTO
Em 1966, Jackson propôs um sistema de classificação baseado em
critérios anatômicos, ganhando destaque entre as demais classificações
pela sua praticidade (14).
I
II
III
IV
Figura 3 – Classificação de Jackson para carcinoma do pênis
Atualmente, o sistema de estadiamento mais usado é o TNM revisado em 2002 (UICC) (15). Nesta nova classificação, o tumor primário é
estadiado de acordo com as características histológicas e com uma descrição mais precisa da estrutura anatômica envolvida.
238
TRATAMENTO
LESÃO PRIMÁRIA
O tratamento mais indicado para a lesão primária do CEP é a amputação parcial ou total. Entretanto, devido ao seu caráter de mutilação,
esforços têm sido realizados para encontrar alternativas que substituam o
tratamento cirúrgico convencional, exemplificando - a cirurgia micrográfica
proposta por Mohs, a radioterapia, o tratamento com laser e a criocirurgia.
O fundamento mais importante quando utilizamos esses recursos é a completa excisão ou destruição do tumor primário.
Tratamento cirúrgico
Embora a amputação parcial com margem de segurança de 2 cm
seja tradicionalmente utilizada, Argawal, após estudar os limites cirúrgicos em 64 pacientes, recomenda margens negativas de 1 cm para tumores
graus I e II e de 1,5 cm para tumores grau III. Quando possível, devemos
utilizar a biópsia de congelação para detecção de margens cirúrgicas livres
239
de doença (16) (NE 4; GR D). Pacientes com carcinoma verrucoso (Ta),
carcinoma in situ (Tis), ou tumor epidermóide invasivo T1 no prepúcio,
podem ser submetidos à excisão da lesão ou a postectomia. Quando o
tumor é estádio T1 na glande ou T2 de localização favorável, o paciente é
submetido à amputação parcial do pênis. Tumores T3 requerem amputação parcial ou total e tumores T4 amputação total com ressecção de todas
as estruturas envolvidas. A amputação total, quando necessária, evita a
permanência de cotos com riscos de recidiva e sem função sexual adequada, sendo sempre realizada avaliação histológica das margens cirúrgicas e
uretrostomia perineal (16) (NE 4; GR D).
Técnicas cirúrgicas conservadoras em pacientes altamente selecionados, podem apresentar resultados semelhantes aos da cirurgia
convencional em séries isoladas (17) (NE 4; GR D).
A cirurgia micrográfica Mohs, embora preserve tecido peniano apresenta índices de recorrência local entre 20 e 30% (18) (NE 1). A criocirurgia
é outro tratamento ablativo que também pode ser utilizado em casos com
pequenas lesões, principalmente o carcinoma verrucoso (19) (NE 5).
Cirurgias complexas como desarticulações ou hemipelvectomias
devem ser avaliadas com muito cuidadosamente, com a seleção criteriosa
dos pacientes (7) (NE 5).
Radioterapia
Os tratamentos radioterápicos abrangem várias modalidades como
radioterapia externa, intersticial e radiação por emissão de elétrons. O sucesso deste método nas lesões primárias é difícil de ser avaliado, pois são
utilizados diferentes esquemas terapêuticos que variam desde o tipo de
radiação ao tempo de exposição. Pelo menos 16% das lesões assim tratadas persistirão ou apresentarão recorrência (20) (NE 4). Os melhores resultados são obtidos em pacientes portadores de lesões superficiais. É pouco
eficaz no CEP invasivo, pois a dosagem de radiação necessária para surtir
algum efeito é alta, o que provoca complicações como fístulas, estenoses
de uretra, fibrose e necrose penianas, edema e danos testiculares.
A radioterapia é melhor indicada para pacientes com carcinoma
in situ, após a falha na utilização tópica de 5-fluorouracil, em pacientes
que não querem realizar a cirurgia padrão ou naqueles com tumores avançados e que não querem realizar amputação e em pacientes jovens com
pequenos tumores superficiais exofíticos de localização distal. Deve-se
realizar circuncisão antes do tratamento radioterápico, com a finalidade
de melhor exposição da lesão e evitar edemas de prepúcio (7) (NE 5; GR D).
240
Laser
Tem sua aplicação no tratamento das lesões benignas, pré-malignas
e malignas nos estádios Tis, Ta, T1 e, eventualmente T2. Apresenta vantagens pois promove a destruição da lesão com preservação da função e da
anatomia. Não deve ser utilizado em lesões grandes. Diferentes tipos de
laser poderão ser empregados, cada um com características inerentes ao
material usado para a emissão da radiação:
– laser de CO2: promove vaporização tecidual com liberação de
calor, não podendo ser utilizado em meio líquido;
– Nd:YAG laser: pode ser utilizado em meio subaquático;
– laser de argônio: apresenta absorção máxima em tecidos
pigmentados com melanina e hemoglobina, podendo ser utilizado em
meio líquido.
O risco de recidiva local está relacionado com a categoria do T, com
10% de recorrências locais em tumores no estádio T1 e 32% em doença
mais avançada (21) (NE 4). Windahl e Andersson combinam os laser de
CO2 e Yag para tratamento da lesão primária do câncer de pênis com taxa
de recorrência de 19% (22) (NE 3). Em conclusão, o tratamento com laser
para as lesões primárias do pênis deve ser criterioso, pois só serão
beneficiadfos pacientes com tumores no estádio inicial (7) (NE 5; GR D).
A
B
Figura 1 – A: penectomia parcial;
B: emasculação
241
Linfadenectomia
A linfadenectomia inguinal bilateral está indicada nos pacientes
com CEP em uma das seguintes condições: linfonodos inguinais palpáveis; tumores de alto grau (grau histopatológico II ou III); estadiamento
local avançado (T2 ou superior). Nas outras situações não existe indicação
precisa de linfadenectomia e os pacientes devem ser acompanhados regularmente (7) (NE 5; GR D). Pacientes com carcinoma verrucoso (Ta) não
necessitam de linfadenectomia uma vez que não evoluem com metástases
regionais (23) (NE 4; GR C). Outras opções terapêuticas, de menor eficácia,
podem ser propostas para pacientes em más condições clínicas ou que
recusem a linfadenectomia.
Abordagem das áreas de disseminação metastática
Existem controvérsias quanto à técnica, extensão e o momento da
linfadenectomia inguinal após o tratamento da lesão primária.
A maioria dos autores recomenda a abordagem bilateral das regiões
inguinais uma vez que os linfáticos do pênis drenam para ambas as regiões
por intercomunicações dos canais linfáticos do prepúcio, da glande e do
corpo do pênis.
Quanto à extensão da linfadenectomia há muita divergência. A tendência é a linfadenectomia inguinal superficial. Havendo possibilidade de
exame histopatológico de congelação, este deve ser realizado e nos casos de
infiltração neoplásica local procede-se à linfadenectomia profunda. A linfadenectomia ilíaca só é justificável para casos muito específicos, pois seu
benefício terapêutico é discutível, uma vez que pacientes com acometimento
desta região apresentam prognóstico reservado (7) (NE 5; GR D).
A biópsia de linfonodo sentinela, pelo número elevado de falsonegativos, não é efetiva (10) (NE 4), como corroborado por dados do Instituto Nacional de Câncer (24) (NE 4). O mesmo pode-se dizer da biópsia de
linfonodo com auxílio da linfocintilografia com injeção intradérmica
peritumoral de tecnécio 99 (25) (NE 3).
A linfadenectomia convencional não é isenta de morbidade (26)
(NE 4), apesar de séries contemporâneas apresentarem índices aceitáveis
de complicações (27) (NE 4). Para pacientes com linfonodos clinicamente
negativos ou pouco aumentados uma opção é a linfadenectomia limitada
proposta por Catalona (28) (NE 5), cujas vantagens sobre a técnica de
Cabanas é a de remover todos os linfonodos potencialmente comprometidos. Apresenta como atrativo a redução de morbidade cirúrgica em
242
comparação com a linfadenectomia clássica. Porém, como também tem
uma abrangência limitada, seus resultados são questionáveis (24).
O momento da linfadenectomia também é motivo de debate. Sua
realização precoce tem melhores taxas de sobrevida no caso de linfonodos
comprometidos após 5 anos (29) (NE 4). Estes dados não nos permitem
esperar para indicar a linfadenectomia bilateral nos casos de risco, pois a
simples vigilância clínica não é capaz de detectar metástases a tempo de
influenciar a sobrevida. A maioria dos autores preconiza intervalo de 4 a 6
semanas sob antibioticoterapia, após o tratamento da lesão primária para
a realização de linfadenectomia, período necessário para que haja regressão
de eventuais reações inflamatórias nos linfonodos inguinais (7) (NE 5; GR D).
Por outro lado, devemos considerar que ao submetermos todos os
pacientes sob risco à linfadenectomia, um número significativo de casos
não terá benefício terapêutico pela inexistência de comprometimento
neoplásico (7) (NE 5; GR D).
Cirurgia paliativa higiênica
A cirurgia paliativa é realizada em pacientes com CEP avançado
que apresentam metástases para a região inguinal ou à distância. Estes
pacientes apresentam linfonodos fixos ou ulcerados, uni ou bilateralmente,
que devem ser ressecados juntamente com a pele a eles aderida resultando,
muitas vezes, em grandes defeitos cutâneos que dificultam o fechamento
da incisão operatória. Nestas condições podem ser empregados retalhos
miocutâneos do tensor do fáscia lata que se caracteriza por conter tecido
com boa mobilidade, cujo pedículo é constante, o que facilita sua implantação na zona receptora. Podem ser emepregados também retalhos abdominais e retalhos livres de pele (7). A dissecção inguinal paliativa nos
pacientes que apresentam extensas metástases regionais tem merecido
pouca atenção na literatura médica. Ocasionalmente, o desbridamento
cirúrgico aliado a técnicas de reconstrução promove alguma paliação para
pacientes com doença loco-regional avançada (30) (NE 5).
Tratamento radioterápico das regiões inguinais
De maneira geral, a região inguinal tolera mal os efeitos decorrentes
de doses recomendadas de radioterapia, com riscos de linfedema, ulcerações e necrose local.
Os resultados da literatura sugerem que a radioterapia profilática
inguinal não altera o curso da doença (31) (NE 4). Além disso, a avaliação
clínica da região inguinal após a radioterapia torna-se mais difícil, assim
243
como aumentam as complicações cirúrgicas se o paciente tiver que ser
submetido a linfadenectomia subseqüente (32) (NE 4).
Utilizada com intenção curativa em pacientes com metástases
linfonodais, a radioterapia apresenta resultados inferiores aos da linfadenectomia. Seu uso adjuvante ou neoadjuvante tem sido proposto por alguns autores, mas o pequeno número de séries, bem como a morbidade
decorrente da irradiação, não permite conclusões definitivas (33, 34) (NE 4).
A radioterapia da região inguinal pode ser considerada, raramente,
como tratamento paliativo em pacientes com linfonodos inoperáveis,
objetivando aumentar o intervalo livre de complicações locais das metástases inguinais (7, 35) (NE 4; GR D).
Tratamento quimioterápico sistêmico
Vários esquemas de quimioterapia têm sido propostos com resultados variados, em diferentes indicações como doença metastática e/ou
doença loco-regional no pré ou no pós-operatório (7). Não há, porém,
tratamento quimioterápico padrão para o carcinoma de pênis, de acordo com as diretrizes internacionais, sendo esta modalidade terapêutica
considerada como em avaliação (36), podendo ser tentada em alguns casos
selecionados (37).
Os pacientes com doença avançada podem ser divididos em três
grupos: com doença metastática à distância (menos de 5% dos casos), com
doença loco-regional inabordável cirurgicamente e com recidiva após tratamento primário. É importante a avaliação dos pacientes quanto ao estado
geral, risco potencial para o desenvolvimento de eventos adversos e expectativas em relação ao tratamento. Aqueles em situação clínica mais
precária podem beneficiar-se de cuidados de suporte clínico (nutricional,
antibioticoterapia e analgesia) ou radioterapia localizada (7) (NE 5).
Doença metastática à distância
Pacientes em estádio TNM (14) T0-4 N0-3 M1
Doença loco-regional avançada
Pacientes com estádio T4 N0-3 M0 ou T0-4 N3 M0.
Os medicamentos citotóxicos avaliados até o momento, utilizados
de forma isolada (monoquimioterapia), têm eficácia em 10% a 15% dos casos
e benefícios de curta duração (3 a 4 meses), com toxicidade proporcional às
doses utilizadas (38-40) (NE 3). Estes estudos são de pequena amostra e não
permitem uma avaliação adequada dos efeitos da quimioterapia no longo
244
prazo. O uso seqüencial de agentes quimioterápicos isolados foi avaliado em
um pequeno estudo (41). Os resultados deste sugerem que esta abordagem pode produzir respostas de 21% a 61%, parecendo não havendo resistência cruzada entre metotrexate, cisplatina e bleomicina (41) (NE 3).
Não existem dados conclusivos que sugiram a superioridade das
combinações sobre o uso convencional de bleomicina, cisplatina, 5-fluorouracil, metotrexate e mitomicina C. Entre as novas medicações o docetaxel
parece ser a mais promissora, mas estudos ainda estão em andamento e
não há resultados conclusivos.
Relatos de casos isolados sugerem que a associação de radioterapia
e quimioterapia, principalmente bleomicina, pode produzir resultados
semelhantes aos da cirurgia em pacientes com grandes massas linfonodais
inguinais (42) (NE 5) ou promover paliação mais adequada do que a radioterapia utilizada isoladamente (43-45) (NE 4).
Recidivas após tratamento primário
Os pacientes com recidiva sistêmica e com bom estado geral
podem ser considerados para quimioterapia paliativa. Não há dados de
literatura que justifiquem a ressecção de metástases.
Deve-se considerar o tratamento cirúrgico radical associado a tratamento complementar com quimioterapia, nos casos de recidiva loco-regional não operados anteriormente. A radioterapia adjuvante ao tratamento
cirúrgico comumente se associa a grandes linfedemas de membros inferiores e sua indicação, nestes casos, é muito limitada.
A toxicidade dos esses esquemas quimioterápicos deve ser sempre
considerada em relação ao benefício terapêutico. Em algumas séries, eventos
adversos graves podem ocorrer em mais de 30% dos casos, inclusive com
óbitos (46) (NE 5).
Tratamento sistêmico pré-operatório (neo-adjuvante)
Tem sido estudada a indicação para a quimioterapia pré-operatória
para pacientes com bom estado geral e que apresentam linfonodos
inguinais fixos ou tumor estádio T4 (36). A análise combinada de pequenos estudos com quimioterapia pré-operatória revela que mais de 70% dos
pacientes apresentam resposta clínica e 65% de pacientes têm regressão
tumoral suficiente para permitir a excisão cirúrgica radical subseqüente
(47) (NE 3). Os esquemas mais estudados são os que combinam cisplatina
e fluorouracil (48-50) (NE 4) cisplatina, bleomicina e metotrexate (51) (NE
4) ou cisplatina, metotrexate, mitomicina C e bleomicina (40).
245
Quimioterapia neo-adjuvante intra-arterial também pode ser uma
opção de tratamento, porém são necessários estudos mais amplos para
comprovação de seus efeitos quando combinada à cirurgia (52, 53).
Tratamento sistêmico pós-operatório (adjuvante)
O subgrupo de pacientes com mau prognóstico, caracterizado por
comprometimento linfonodal bilateral, disseminação extra-capsular nos
linfonodos, linfonodos >2 cm de diâmetro, envolvimento de linfonodos
pélvicos ou mais de dois linfonodos comprometidos pode beneficiar-se
de tratamento quimioterápico pós-operatório (54, 55) (NE 4).
O quadro a seguir resume os principais esquemas quimioterápicos
utilizados no CEP invasivo de pênis.
246
DIRETRIZES
1. O tratamento mais indicado para a lesão primária do CEP é a amputação parcial ou total (NE 4; GR C)
2. Em casos selecionados (Tis, Ta, T1G1 no prepúcio) a lesão primária
pode ser tratada por métodos mais conservadores (NE 2; GR B)
3. Linfadenectomia inguinal bilateral está indicada nos casos de linfonodos
palpáveis (NE 4; GR C)
4. Nos pacientes com linfonodos impalpáveis, a linfadenectomia inguinal
bilateral está indicada nos casos de alto risco de comprometimento
linfonodal (T1G2, T1G3, T2, T3, T4) (NE 4; GR C)
5. Pacientes com carcinoma verrucoso (Ta) não necessitam de
linfadenectomia (NE 4; GR C)
6. Existe indicação de radioterapia nas regiões inguinais com finalidade
paliativa em casos de tumores inoperáveis (NE 4; GR C)
7. Quimioterapia pode ser utilizada na doença metastática ou loco-regional
avançada, associada ou não ao tratamento cirúrgico para pacientes
selecionados (NE 4; GR C)
8. Em casos de neoplasia incurável, a associação de modalidades
terapêuticas pode ser indicada com finalidade paliativa ou higiênica
(NE 3; GR B)
247
ALGORITMO DE CONDUTA NA LESÃO PRIMÁRIA
248
ALGORITIMO DE CONDUTA APÓS O TRATAMENTO DA LESÃO PRIMÁRIA
249
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PROGNÓSTICO E SEGUIMENTO
A evolução do carcinoma epidermóide de pênis (CEP) é insidiosa,
com progressão loco-regional previsível. A maior parte desses tumores
origina-se na glande (80%), prepúcio (15%)e sulco coronal (5%) (1, NE2).
Quando a localização é glandar e superficial, a tendência é invadir
o córion e progressivamente o corpo cavernoso e uretra. Os de origem
prepucial infiltram a lâmina própria, dartos e pele e, por serem em geral
superficiais e mais diferenciados, tendem a ser menos agressivos (2, NE2).
A disseminação do CEP se faz preferencialmente por via linfática
aos linfonodos inguinais, inicialmente superficiais e, a seguir, profundos.
Disseminação para linfondos pélvicos e à distância sem comprometimento inicial das regiões inguinais é excepcional, assim como metástases
originadas de disseminação hematogênica (3, NE 2).
A extensão e localização desses tumores no pênis e principalmente o comprometimento dos linfonodos inguinais e/ou ilíacos tem relação
significante com o prognóstico e sobrevida dos pacientes (4, NE 3).
Os principais fatores prognósticos conhecidos do CEP estão relacionados no quadro a seguir:
254
Condições clínicas
O estado geral do paciente, assim como co-morbidades influenciam na indicação terapêutica, resposta imunológica e, portanto, na evolução
clínica. Pacientes em mau estado geral têm pouca tolerância a tratamentos
invasivos e a quimioterapia sistêmica (5, NE 3).
Estadiamento
Como já referido, o comprometimento dos linfonodos regionais constitui o fator independente mais importante no prognóstico desses tumores,
o que define a importância da sua avaliação criteriosa (4, NE 3). Pacientes
com moléstia metastática à distância têm mau prognóstico e, raramente,
sobrevida >1 ano. A maioria dos pacientes tem, inicialmente, doença restrita
ao pênis (70%-80%), linfonodos inguinais infiltrados em 20% e menos de 5%
têm doença sistêmica e metástases à distância. Se tratados precocemente,
os pacientes com doença localizada têm bom prognóstico (3, NE 2).
Um estudo envolvendo 13 pacientes com metástases linfonodais
ilíacas, reconhecidamente fator de mau prognóstico, submetidos a linfadenectomias, verificaram melhor evolução naqueles que apresentavam
apenas 1 linfonodo comprometido (5, NE 3). Este fato demonstra que o
número de linfonodos comprometidos interfere na evolução da doença.
Critérios anatomopatológicos
Os tumores de pênis, de acordo com suas características histopatológicas e formas de apresentação são classificados: a) carcinoma
epidermóide (SCC) (mais comum), b) carcinoma basalóide, c) carcinoma verrucoso, d) carcinoma sarcomatoso, e) carcinoma epidermóide
da variante verrucosa (CVV) e f) carcinoma papilar (6, NE 2).
Em relação às metástases regionais e sobrevida foram identificados 3 grupos:
• bom prognóstico: verrucosos que, caracteristicamente, não apresentam
metástases e as variedades papilares e epidermóides da variante
verrucosa, que raramente as apresentam;
• prognóstico intermediário: carcinoma epidermóide;
• mau prognóstico: carcinomas basalóide e sarcomatóides, em geral
invasivos e de alto grau, com incidência elevada de metástases e mortalidade. Estes últimos são muito raros (1%-2%) e acometem pacientes mais
jovens (6, NE 2).
O grau histológico é preditivo para envolvimento linfonodal. Segundo McDougal pacientes com tumor grau I, em 45% dos casos não
255
apresentaram metástases, enquanto a quase totalidade dos pacientes com
tumores grau II ou III evoluíram para invasão linfonodal. Este autor, estudando 76 pacientes com CEP verificou que 43 pacientes com tumores
indiferenciados ou invasivos apresentaram metástases inguinais, contra
apenas um dos portadores de tumores bem ou moderadamente diferenciados (7, NE 3).
Pompeo, estudando prospectivamente 50 pacientes com CEP encontrou relação estatisticamente significante entre maior graduação
histológica e incidência de metástases. Detectou, concomitantemente,
relação entre estádio cirúrgico mais avançado e invasão da lesão, bem como
piora do prognóstico relacionada a maior número de linfonodos inguinais
comprometidos. Pacientes com mais de 3 linfonodos comprometidos tratados cirurgicamente apresentaram 57,14% de progressão da doença contra
nenhum com menos de 3 (3, NE 2).
Há correlação entre o padrão morfológico de crescimento e a evolução dos CEP com 4 padrões principais (7, NE 2):
• crescimento superficial: tumor plano, de padrão epidermóide bem diferenciado, invadindo a lâmina própria superficialmente. Corresponde
a 1/3 dos casos e tem baixa incidência de metástases inguinais. Nos
casos mais avançados pode apresentar nodulação com invasão de corpo cavernoso aumentando o risco de disseminação tumoral;
• crescimento vertical: grande lesão ulcerada com padrão de crescimento sólido, ocorrendo em 20% dos pacientes. Habitualmente são tumores invasivos no corpo cavernoso com alto índice de metastatização;
• verrucoso: cerca de 20%-30% dos tumores de pênis são exofíticos com
crescimento lento, com 3 padrões histológicos: verrucoso propriamente dito, papilar e condilomatoso. Apresentam baixo índice de metástases.
• multicêntrico: definido como 2 ou mais lesões separadas por tecido
benigno. São tumores raros, sendo mais comuns no prepúcio e podem
estar associados a líquen escleroso. Costumam recidivar localmente após
ressecção da lesão primária, porém o índice de metástases é baixo.
Emerson et al. estudaram 22 pacientes com CEP, tratados de 1989
a 1998, analisando a profundidade da lesão a partir da lâmina basal e a
embolização vascular. A média de profundidade dos tumores metástaticos
foi de 9,8 mm (10 pacientes) e verificaram, ainda, que tumores com espessura >6 mm desenvolviam metástases na maioria dos casos (6/7 pacientes) (8, NE 2).
A dimensão do tumor primário, como fator independente, tem
importância pouco definida do ponto de vista prognóstico. Este fato pode
256
ser exemplificado pelo baixo índice de metástases em tumores verrucosos
de grande tamanho (9, NE 3).
Os carcinomas verrucosos, quando comparados aos CEP, apresentam menos embolização linfática, metástase linfonodal e infiltração do
corpo cavernoso (10, NE 3).
Biomarcadores
A proteína p53 é fator importante no prognóstico dos pacientes
com CEP, pois quanto maior o número de núcleos corados para a proteína
(p53+), maior a ocorrência de óbito (11, NE 3).
O estudo da associação do CEP com infecção viral é Importante
para a determinação da prevalência dessa combinação (vírus e tumor) e
da possível influência deste genoma viral na apresentação clínica e características anatomopatológicas destas neoplasias. Estes tumores podem ter
apresentação mais anaplásica quando associados à infecção viral, como
demonstrado por alguns autores, que encontraram maior prevalência de
tumores indiferenciados nos casos positivos para o HPV16 (12, NE 3).
Esses dados são conflitantes, pois Wiener et al., estudando 29 pacientes com CEP invasivo encontraram positividade para a presença do
HPV em 31%, não observaram diferença estatisticamente significante quanto
à graduação histológica ou presença de metástases (13, NE 3).
Os diversos tipos patológicos de CEP apresentam diferenças na
prevalência de HPV. Assim, em displasias de alto grau ocorrem em até 90%
e em 42% dos CEP (maioria – tipos basalóide ou condilomatoso) (14, NE 3;
15, NE 3). Os carcinomas condilomatosos apresentaram HPV em 45,5%
dos casos, contra 26,7% nos pacientes com CEP clássico (10, NE 3).
Por outro lado, os tumores sarcomatosos de pênis não mostram
associação com o HPV (16, NE 4).
Gil et al. observaram que a presença do HPV 16 nos tumores influenciou negativamente o prognóstico, pois de 9 pacientes positivos para o
tipo 16, cinco morreram devido ao tumor, em seguimento médio de 31,6
meses, o que corresponde a 41,67% do total de óbitos, valores estes com
significância estatística (17, NE 3).
Lopes et al. estudaram 82 pacientes submetidos a penectomia e
linfadenectomia inguinal bilateral considerando os seguintes fatores prognósticos: positividade para a proteína p53, presença do HPV, espessura do
tumor, graduação histológica e embolização linfática. Concluíram que a
presença de embolização linfática ou venosa, a positividade e grau de
reatividade para a proteína p53 constituíram fatores independentes para
257
a presença de linfonodos metástaticos. Positividade para o HPV e p53 se
relacionou a pior prognóstico (18, NE 3).
SEGUIMENTO
O regime de seguimento dos pacientes portadores de CEP não é
padrão e deve ser adaptado às características tumorais. Destaque-se que
em geral a aderência dos pacientes é difícil, pois a maioria destes originase de regiões distantes e tem baixo nível sócio-econômico. Assim, portadores
de tumores verruosos podem ser seguidos a intervalos longos enquanto
aqueles com neoplasias com histologia desfavorável e/ou estádios avançados devem ser avaliados com maior periodicidade, buscando detecção
precoce de recidivas e, consequentemente, tratamento complementar.
O quadro a seguir mostra o seguimento preconizado para a maioria dos CEP.
258
Na atualidade o tratamento do CEP busca não apenas a cura da
neoplasia mas também a qualidade de vida. Com este objetivo a reconstrução peniana no seguimento tardio dos pacientes considerados curados é considerada empregando-se retalhos ou enxertos cutâneos. Objetiva-se o restabelecimento da imagem corpórea e também funcional, pois o
emprego de próteses em pênis neo-formados pode permitir, inclusive, o
relacionamento sexual próximo ao convencional.
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