UNIVERSIDADE CASTELO BRANCO
PRÓ-REITORIA DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO
COORDENAÇÃO DE PÓS-GRADUAÇÃO
CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO “LATO SENSU” EM CLÍNICA MEDICA EM PEQUENOS ANIMAIS
HIPERADRENOCORTICISMO CANINO
MARIA FERNANDA VILLELA SGARBI
Ribeirão Preto, nov. 2006
MARIA FERNANDA VILLELA SGARBI
Aluna do Curso de Especialização “lato sensu” em
Clínica Medica em Pequenos Animais
HIPERADRENOCORTICISMO CANINO
Trabalho monográfico do curso de pós-graduação
“Lato
Sensu”
em Clínica
Medica
de
Pequenos Animais apresentado à UCB como
requisito
parcial
título de Especialista
para
em
a obtenção de
Clínica
Medica
de Pequenos Animais, sob a orientação do
Prof. Fausto Eiiti Hayashi
Ribeirão Preto, nov. 2006
HIPERADRENOCORTICISMO CANINO
Maria Fernanda Villela Sgarbi
Aluna do Curso de Especialização “Lato sensu” em
Clinica Medica de Pequenos Animais
Foi analisado e aprovado com grau:
pelo orientador Fausto Eiiti Hayashi
Ribeirão Preto, 7 novembro de 2006
Ribeirão Preto, nov. 2006
ii
Dedico este trabalho ao meu grande
pai, Jurandyr e a grande mãe, Maria
Olívia, que sempre me apoiaram em
todos os momentos da minha vida,
erguendo minha cabeça em todas as
situações difíceis das quais eu passei.
Obrigado.
iii
Agradecimento
À minha família, especialmente
aos
meus irmãos
Marcelo e Roberto, e minha irmã
Paula, minhas
sobrinhas Marina e Maria Eduarda.
As minha amigas Japa, Fabiana, Maristela, Lú, Dani,
Jéssica e Claudia
pelo
carinho, atenção e
pelos
momentos vividos juntos e pela amizade.
Aos
amigos
Fernando, Andreza e Andressa
pelo
período de especialização que convivemos juntos.
Ao Professor e amigo Fausto, por toda a sua dedicação,
orientação e amizade comigo durante a faculdade e agora
na pós-graduação.
Aos
meus
cachorros,
Jady,
Nestor
e
Tommy
“meu piticos” , por serem verdadeiros companheiros em
todos os momentos .
iv
RESUMO
O Hiperadrenocorticismo ou síndrome de Cushing é um distúrbio
associado ao excesso de glicocorticóides endógenos ou exógenos. É uma
das doenças endócrinas mais comuns nos cães.
A classificação fisiopatológica do hiperadrenocorticismo envolve um
tumor pituitário que sintetiza e secreta o hormônio adrenocorticotrópico em
excesso, hiperplasia da pituitária e hiperplasia adrenocortical resultante de
excessos na secreção do hormônio liberador da corticotropina.
Os sinais clínicos clássicos incluem; polidipsia, poliúria, polifagia,
dilatação abdominal, alopecia, piodermatite, dificuldade respiratória e
letargia. Os exames clínicopatológico, ultra-sonografia e RX permitem que
o veterinário faça um diagnostico presuntivo. O hiperadrenocorticismo não
tratado pode trazer diversas seqüelas aos pacientes, tais como Diabetes
Melitus,
hepatopatias,
infecções,
alterações
cardíacas
e
músculo-
esquelética e dermatopatias.
ABSTRACT
The Hyperadrenocorticism or syndrome of Cushing is na illness
associated with the endogenous or exogenous excesso f glicocorticoid. It is
one of the most common endocrinous illnesses in dogs.
The physiopathologic classification of the hyperadrenocorticism
involves
a
pituitary
tumor
that
synthesizes
and
releases
adrenocorticotropic hormone in excess, hyperplasia of the pituitary
v
the
and
adrenocortical hyperplasia resultant of excesses in the secretion of the
corticotrophin liberating hormone.
The classic clinical signs include; polidipsia, polyuria, polyplagia,
abdominal dilatation, alopecia, piodermatitis, respiratory difficulty and
lethargya. Clinical pathologic examinations, ultra-sound, and X-Ray allows
the
veterinarian
to
make
a
presumptive
diagnosis.
The
hyperadrenocorticism if untreated can bring diverse sequels to the patients,
such as Diabetes Mellitus, hepatopathy, infections, cardiac alterations,
muscle-skeleton alterations and dermatopathy.
vi
SUMÁRIO
Página
Resumo...........................................................................................................
v
Abstract...........................................................................................................
Índice de Figuras..............................................................................................
v
x
Parte
1.Introdução......................................................................................................
1
2. Glândula adrenal – considerações anatômicas e fisiológica........................
2.1. Glicocorticóides.....................................................................................
4
5
2.2.Mineralcorticóides...................................................................................
6
2.3. Regulação na secreção de glicocorticóides .........................................
7
3. Patofisiologia................................................................................................
9
4. Etiologia........................................................................................................
11
4.1. Hiperplasia adrenocortical bilateral idiopática ......................................
12
4.2. Tumor hipofisário...................................................................................
13
4.3. Hiperplasia de hipófise..........................................................................
14
4.4. Neoplasia adrenocorticai......................................................................
14
4.5. Síndrome do ACTH ectópico.................................................................
15
4.6. Iatrogênico ............................................................................................
15
5. Predisposição...............................................................................................
17
6. Histórico........................................................................................................
19
7. Sinais clínicos...............................................................................................
21
7.1. Poliúria e polidipsia................................................................................
21
7.2. Polifagia.................................................................................................
21
7.3. Distensão abdominal.............................................................................
22
7.4. Sinais músculo-esqueletico...................................................................
23
7.5. Sinais cutâneos.....................................................................................
23
7.6. Obesidade.............................................................................................
27
vii
7.7. Sinais respiratórios................................................................................
27
7.8. Sinais reprodutivos................................................................................
28
7.9. Miotonia / Pseudomiotonia....................................................................
28
7.10. Sinais neurológicos.............................................................................
29
7.11. Sinais oculares....................................................................................
29
8. Exame físico.................................................................................................
30
9. Diagnóstico...................................................................................................
31
9.1. Hemograma...........................................................................................
31
9.2. Glicose sanguínea e insulina sérica......................................................
32
9.3. Nitrogênio sanguíneo derivado da uréia (BUN).....................................
32
9.4. Alamina aminotrasferase (ALT).............................................................
33
9.5. Fosfatase alcalina (FA)..........................................................................
33
9.6. Colesterol e triglicérides........................................................................
34
9.7. Eletrólitos séricos..................................................................................
35
9.8. Amilase e lípase....................................................................................
35
9.9. Urinálise.................................................................................................
35
9.10. Hormônios tireoideanos (T3 e T4).......................................................
37
9.11. Hormônio de crescimento (GH) e hormônios sexuais.........................
37
9.12. Fatores de coagulação........................................................................
9.13. Radiografia..........................................................................................
9.14. Ultra-sonografia
38
38
39
9.15. Tomografia Computadorizada (TC) Ressonância Magnética (RM)
40
9.16. Pressão sanguínea.............................................................................
41
9.17. Eletromiografia....................................................................................
41
9.18. Histopatologia......................................................................................
41
9.19. Testes endócrinos...............................................................................
42
9.19.1. Corticosteróides urinário..........................................................
42
9.19.2. Concentração do cortisol basal plasmático.............................
43
9.19.3. Teste de estimulação com ACTH............................................
44
9.19.4. Teste de supressão com dexametasona.................................
48
9.19.5. Teste combinado de supressão da dexametasona e
do ACTH..................................................................................
51
9.19.6. Comparação dos testes de estimulação por ACTH e
supressão por dexametasona.................................................
viii
52
9.19.7. Teste de discriminação: diferenciação de HDP e HAD .........
53
10. Diagnóstico diferencial...............................................................................
56
11. Tratamento.................................................................................................
57
11.1. Tratamento cirúrgico..........................................................................
57
11.2. Tratamento médico............................................................................
59
11.2.1. Terapia com Mitotane.....................................................................
59
11.2.1.1. Terapia de indução..........................................................
60
11.2.1.2. Terapia de manutenção...................................................
63
11.2.1.3. Reações adversas...........................................................
64
11.2.2. Terapia com Cetoconazol...................................................
65
11.2.3. Outras drogas....................................................................
66
12. Complicações médicas associadas com o HAC........................................
68
12.1. Hipertensão.......................................................................................
68
12.2. Pielonefrite e cálculo urinário............................................................
68
12.3. Glomerulopatias................................................................................
69
12.4. Insuficiência cardíaca congestiva......................................................
70
12.5. Pancreatite........................................................................................
70
12.6. Diabetes Melitus................................................................................
70
12.7. Tromboembolismo pulmonar.............................................................
73
13. Prognóstico.................................................................................................
75
14. Conclusão...................................................................................................
76
Referência Bibliográfica,,,,,,..............................................................................
77
ix
LISTA DE FIGURAS
Páginas
Figura 1. Resumo da fisiologia da glândula adrenal e sua interação com
a hipófise e hipotálamo ..............................................................................
8
Figura 2. Eixo hipófise-adrenal em um cão normal (A), cão com HDP (B),
e cão com tumor adrenocortical funcional (C) ...........................................
12
Figura 3. Cão com HAC apresentando alopecia generalizada, abdômen
dilatado ......................................................................................................
24
Figura 4. Animal com HAC, foto ampliada mostrando alopecia, leve
hiperpigmentação e atrofia da pele ...........................................................
25
Figura 5. Animal Bull Terrier com HAC, calcinose cutânea extensa, e
observase também abdômen penduloso ..................................................
26
Figura 6. Média da concentração plasmática de cortisol determinada 1
hora após a administração de ACTH sintético em cães controles, cães
com HAC espontâneo e cães com HAC iatrogênico .................................
47
Figura 7. Efeito da administração de dexametasona em cão normal, com
HDP e HAD ................................................................................................
x
51
1. INTRODUÇÃO
Em 1932, o Dr.Harvey Cushing descreveu 12 seres humanos com
distúrbio sugerido pelo cientista como “resultante do pituitária-basofilismo”. O
estudo cuidadoso destes e de outros indivíduos diagnosticados anos atrás
sugere causas
múltiplas
desta síndrome, com os
excessos
crônicos na
concentração sérica de cortisol representando denominador comum final para
suas enfermidades (FELDMAN et al., 1997).
O Hiperadrenocorticismo (HAC) ou síndrome de Cushing é um distúrbio
associado ao excesso de glicocorticoides endógenos ou exógenos (SCOTT et al,
1996). É uma das doenças endócrinas mais comuns nos cães, mas muito rara
nos gatos (HOENING et al., 1991). O epônimo moléstia de Cushing é aplicado
aos casos da síndrome de Cushing em que o hipercortisolismo é especificamente
resultante da secreção inadequada do homônio adrenocorticotrópico (ACTH) pela
pituitária [HDP]). O hiperadrenocorticismo canino (síndrome de Cushing canino
[SCC]) também tem diversas origens fisiopatológicas, mas todas têm um
denominador comum: excessos crônicos de cortisol sistêmico (FELDMAN et al.,
1997).
Uma classificação fisiopatológica das causas de SCC envolve um
tumor pituitário que sintetiza e secreta ACTH em excesso, com hiperplasia
adrenocortical
secundária;
hiperplasia
da
pituitária
e,
secundariamente,
hiperplasia adrenocortical resultante de excessos na secreção do hormônio
liberador da corticotropina (CRH), causados por um distúrbio hipotalâmico;
excessos primários no cortisol adrenal, autonomamente secretado por carcinoma
ou adenoma adrenocortical, excessiva de ACTH (raras) ou do excesso de
medicamentos com glicocorticóides (comum) (FELDMAN et al., 1997).
Acomete sobretudo cães de meia idade a idosos, não sendo observada
predileção
sexual nos cães com hiperadrenocorticismo hipófise-dependente.
Contrariamente, cerca de 70% dos cães com tumores adrenocorticais são
fêmeas. As raças mais acometidas são Poodles, Dachshund, Terriers, Beagles e
Pastores Alemães. Embora todas as raças possam ser afetadas (NELSON &
COUTO, 1994).
A exposição crônica ao excesso de cortisol, frequentemente resulta no
desenvolvimento da combinação clássica de lesões e sinais clínicos dramáticos,
estes sintomas incluem: polidipsia, poliúria, polifagia, dilatação abdominal,
alopecia, piodermatite, dificuldade respiratória, astenia muscular, e letargia. Nem
todos os cães com HAC apresentam os mesmos sintomas. Os animais com esta
enfermidade apresentam-se com alguns sinais clínicos associados. Os sintomas
são seqüelas da combinação de efeitos gliconeogênicos, lipolíticos, do
catabolismo protéico, antiinflamatórios e imunossupressivos dos hormônios
glicocorticóides sobre diversos sistemas do organismo (FELDMAN et al., 1997).
Os cães com HAC desenvolvem sintomas clínicos que são reflexos da disfunção
de muitos sistemas de órgãos, embora em alguns cães possam predominar
somente um ou alguns sinais clínicos (KINTZER et al., 1998)
O HAC não tratado pode trazer diversas seqüelas aos pacientes, tais
como Diabetes Melitus, hepatopatias, infecções, alterações cardíacas e músculoesqueléticas, aumento do catabolismo e dermatopatias (ZERBE et al., 1993).
2. GLÂNDULA ADRENAL – CONSIDERAÇÕES ANATÔMICAS E
FISIOLÓGICAS
As glândulas adrenais se situam contra o teto do abdome, próximo a
junção
toracolombar.
São
retroperitoneais
e,
em
geral,
de
localização
craniomedial ao rim correspondente, recebendo também o nome de supra-renal.
Embora geralmente alongadas, com freqüência as glândulas adrenais são
assimétricas e bem irregulares, sendo difícil determinar seu tamanho (DYCE et
al., 1990).
O sistema endócrino permite coordenação e regulação de processos
fisiológicos. Utiliza mensageiros químicos denominados hormônios que são
substâncias químicas, produzidas em baixa concentração por órgãos endócrinos
específicos, que são transportadas pelo sistema vascular sanguíneo e capazes de
afetar órgãos alvos distantes. O sistema endócrino interage com outros sistema
regulador, o sistema nervoso,
que coordena atividades que requerem rápido
controle. Esta interação, por exemplo de células endócrinas da medula adrenal é
controlada
diretamente
por
neurônios
pré-ganglionares
da
medula
(CUNNINGHAM,1992).
O hipotálamo coordena a atividade da hipófise pela secreção de
peptídios e aminas. Já a hipófise anterior produz os seguintes hormônios:
hormônios do crescimento, prolactina, hormônio estimulantes da tireóide,
hormônio
folículoestimulante,
hormônio
luteinizante
e
hormônio
adrenocorticotrófico (CUNNINGHAM, 1992).
Em
mamíferos,
as
glândulas
adrenais
são
embriológicas,
morfológica e funcionalmente separáveis em duas partes distintas: o córtex
adrenal e a medula adrenal. Esta última é responsável pela produção de
adrenalina e noradrenalina; o córtex adrenal é tipicamente dividido em três zonas:
glomerulosa, fasciculada e reticular (DUKES, 1993):
. Zona glomerulosa: corresponde a 25% do córtex e produz
mineralocorticóides, principalmente aldosterona. É a zona mais externa sendo
que a síntese de aldosterona é regulada primariamente pelo sistema reninaangiotensina e concentrações séricas de potássio (DRAZNER, 1987).
. Zona fasciculada: corresponde a 60% do córtex sendo a mais
espessa
das
três
camadas
adrenocorticais.
Produz
glicocorticóides,
principalmente cortisol. É a zona intermediária (DRAZNER, 1987).
. Zona reticular: corresponde 15% do córtex produzindo uma
pequena quantidade de glicocorticóide e principalmente andrógenos. É a zona
adjacente à medula, sendo a menos espessa e situada internamente (DRAZNER,
1987).
As duas últimas zonas, a fasciculada e a reticulada, são reguladas
primariamente pelo hormônio adrenocorticotróficos (ACTH), que atua estimulando
a conversão do colesterol (FINDLING et al., 1991).
2.1. Glicocorticóides
Os glicocorticóides possuem mais efeitos sobre o corpo do que
qualquer outro hormônio (HERRTAGE, 1990). Esses efeitos envolvem a
estimulação da gliconeogênese e glicogênese pelo fígado e músculo, supressão
da absorção celular periférica e utilização da glicose plasmática, promoção do
catabolismo protéico e das gorduras, estimulação da eritrocitose, supressão das
respostas inflamatórias e do tecido linfóide, manutenção da pressão sanguínea
normal, e contra-ação dos efeitos da tensão (FELDMAN, et al., 1997).
A secreção dos glicocorticóides é controlada, em parte, pelo eixo
hipotálamo-hipófise-adrenal, por meio de uma retroalimentação negativa simples.
As secreções de ACTH e fator liberador de corticotrofina (CRH) são influenciadas
pelas variações diárias do nível de cortisol ( o nível é maior pela manhã em cães,
e à noite em gatas) e pelo estresse, onde os níveis de ACTH e cortisol
permanecem elevados (HERRTAGE, 1990).
2.2. Mineralocorticóides
A principal função da aldosterona é evitar a hipotensão e a
intoxicação por potássio. A aldosterona promove a reabsorção de sódio, cloreto e
água, bem como a excreção de potássio em muitos tecidos epiteliais, inclusive a
mucosa intestinal, glândulas salivares, glândulas sudoríparas e rins. Seu principal
sítio de ação é o túbulo renal onde promove a reabsorção de sódio (Na) e cloro
(Cl) pelo túbulo contorcido proximal e a reabsorção de Na, trocando pelo potássio
(K), no túbulo contorcido distal. È um dos complexos sistemas de regulação das
concentrações eletrolíticas e de volume de fluido extracelular, volume sanguíneo
e pressão arterial (HERRTAGE,1990).
A liberação de aldosterona pela zona glomerulosa do córtex da
adrenal é influenciada primariamente pelo sistema renina-angiotensina e pelos
níveis plasmáticos de potássio (HERRTAGE, 1990). O ACTH e o Na têm um
pequeno papel sobre a liberação de aldosterona. O ACTH exerce, na verdade,
uma influência “permissiva” sobre a secreção de aldosterona (FELDMAN, et al.,
1997).
A renina é secretada pelas células do aparelho justaglomerular renal
quando ocorre estimulação dos receptores de estiramento em resposta à
hipotensão ou a baixa perfusão renal, ou pela estimulação dos receptores de Na e
Cl na mácula densa. A renina também é liberada pela estimulação do nervo
simpático e é inibida pela angiotensina II, hormônio antidiurético (ADH),
hipertensão e aumento da reabsorção de Na pelos túbulos renais (HERRTAGE,
1990).
A renina age sobre o angiotensinogênio, uma alfa-2 globulina
produzida pelo fígado, transformando-o em angiotensina I. Esta é hidrolisada em
angiotensina II por uma enzima conversora. A angiotensina II leva a uma
poderosa vasoconstrição e estimula a secreção de aldosterona pela zona
glomerulosa, e, se presente por longo prazo, aumenta o tamanho da zona
glomerular (STABENFELDT,1992).
2.3. Regulação na secreção de glicocorticóides
O centro de liberação do hormônio CRH está localizado na parte
anterior do núcleo paraventriculares no interior
do hipotálamo, que exerce
controle sobre a secreção de ACTH pela hipófise anterior. O ACTH, por sua vez,
exerce controle sobre a secreção de cortisol pela adrenocortical. O cortisol
completa o ciclo por afetar o controle exercido pelos hormônios hipotalâmicos e
hipofisários (FELDMAN et al., 1997).
O ACTH é um hormônio produzido pela hipófise. Os seus
precursores aumentam em resposta ao stress e hipoglicemia e são suprimidos
com glicocorticóides. A secreção de ACTH também é aumentada em resposta à
alimentação em humanos e animais (FINDLING et al., 1991).
A função primária do ACTH consiste em estimular a secreção de
glicocorticóides do córtex adrenal. As propriedades estimulantes que o ACTH
exerce sobre a secreção adrenocortical dos
mineralocorticóides e esteróides
andrógenos são menos importância (FELDMAN et al., 1997).
Muitos tipos de tensão estimulam o ACTH, freqüentemente
anulando as flutuações diárias normais. Foi demonstrado que tensões físicas,
emocionais e quimicas, como a dor, trauma, hipóxia, hipoglicemia aguda, cirurgia
e pirógenos têm demonstrado capacidade em estimular a secreção de ACTH e
cortisol (FELDMAN et al., 1997).
O aumento da concentração de ACTH durante o stress é mediado
pela vasopressina e CRH. Embora níveis fisiológicos de cortisol não suprimam a
resposta do ACTH ao stress, altas doses de corticosterróides exógenos fazem
supressão do ACTH nesta situação (FELDMAN et al., 1997).
Um resumo da fisiologia da glândula adrenal pode ser observado na fugura 1
FIGURA 1 – Resumo da fisiologia da glândula adrenal e sua interação com a hipófise e
hipotálamo. (extraído de FINDLING et al., 1991).
3. PATOFISIOLOGIA
No HDP, a freqüência e a amplitude da secreção de ACTH estão
cronicamente elevadas, resultando na excessiva secreção de cortisol e,
eventualmente, na hiperplasia adrenocortical. O feedback inibitório da secreção
de ACTH pelas células hipofisárias hiperplásicas, com adenoma ou carcinoma,
tanto em concentração de glicocoticóides fisiológico como excessivas, é
relativamente inefetivo. O cão com HAC é exposto a mais cortisol diário total do
que animal normal. A perpetuação desta anormalidade resulta na síndrome clínica
associada com o excesso de cortisol (FELDMAN et al., 1997).
O HAC crônico suprime a função hipotalâmica e secreção de CRH e
o controle da secreção de ACTH pelo hipotálamo é perdido (FINDLING et al.,
1991).
O HAC afeta todos os tecidos do corpo devido às múltiplas ações do
cortisol. O hipercortisolismo leva ao aumento da produção de glicose. Ambas as
concentrações, de insulina e glucagon, podem se elevar em resposta às altas
concentrações de cortisol. Eventualmente as células β do pâncreas podem tornarse exaustas ocasionando o Diabetes Melitus. O enfraquecimento muscular é
comum e pode levar à profunda perda de peso. Ácidos graxos são metabolizados
no tecido adiposo sobre influencia dos altos níveis de cortisol e freqüentemente
distribuídos em lugares peculiares. A redistribuição de gordura nos membros e
abdômen contribui, junto com o enfraquecimento da musculatura abdominal, para
a distensão abdominal vista no HAC (HOENING et al., 1991).
Altas concentrações de cortisol induzem a retenção de sódio e
excreção de potássio, levando a um quadro de hipertensão e possivelmente
hipocalemia. Contudo, em adição ao aumento de volume de fluido extracelular, o
cortisol também aumenta a taxa de filtração glomerular, iniciando a diurese. Tem
sido sugerido que a poliúria decorra do decréscimo na liberação de vasopressina;
contudo a interferência com a ação da vasopressina no túbulo distal também é
possível (HOENING et al., 1991).
O excesso de cortisol inibe reações inflamatórias em múltiplos
pontos. Há estabilização das membranas lisossomais, bloqueio do aumento de
permeabilidade dos capilares induzindo pela inflamação aguda, inibição da
migração de leucócitos e formação de granulomas, supressão de sistema imune e
sepressão do acúmulo de leucócitos nos locais de inflamação (HOENING et al.,
1991).
Em adição ao efeito diabetogênico, altas concentrações de cortisol
suprimem a secreção de hormônio estimulador da tireóide (TSH), causando uma
diminuição na concentração total de tiroxina numa grande porcentagem dos cães
afetados com HAD (HOENING et al., 1991).
O hipercortisolismo leva a muitas outras mudanças, incluindo a
estimulação
da
hematopoiese,
efeitos
mentais,
estimulação
do
apetite,
osteoporose e estimulação de enzimas, como a fosfatase alcalina (HOENING et
al., 1991).
4. ETIOLOGIA
O HAC canino pode ser, quando à origem, de causa espontânea ou
idiopâtica. Quando espontânea pode ocorrer por uma hiperplasia adrenocortical
bilateral idiopática, neoplasia adrenocortical ou pela síndrome do ACTH ectópico.
O HAC iatrogênico decorre do emprego descontrolado de glicocorticóide
exógenos (MULLER et al., 1985) (Figura 2).
Oitenta a 85% dos casos com HAC espontâneo são devidos à
hiperplasia adrenocortical bilateral resultante de tumor ou hiperplasia hipofisária
com secreção de ACTH. O restante, 15 a 20% dos casos, estão associados a
neoplasias adrenocorticais e, aproximadamente metade deles, são malignos
(TILLEY et al., 2000). Contudo, a causa mais comum de HAC é o uso imprudente
de glicocorticóides com objetivos terapêuticos. O uso de esteróides por longo
prazo por via oral, injetável ou tópica (olhos, orelhas, pele) pode produzir
supressão adrenocortical, níveis elevados de enzimas hepáticas e HAC
iatrogênicos (SCOTT et al., 1996).
FIGURA 2 – Eixo pituitário adrenal em um cão normal (A), cão com HDP (B),
cão com tumor adrenocortical funcional (C). a, adrenal; P, pituitária;
CRH, fator liberador de corticotrofina (extraído de FELDMAN et al.,
1997).
4.1. Hiperplasia adrenocortical bilateral idiopática
Estudos recentes sugerem que esta forma de HAC tem origem no
SNC. A serotonina parece ser um transmissor excitatório, com relação à liberação
de ACTH. Com o aumento do fluxo serotonérgico não há inibição do hipocampo
na liberação de CRH, resultando numa estimulação aumentada do CRH para a
liberação de ACTH pituitário. Agentes anti-serotonérgicos, como a ciproheptadina, foram empregados com sucesso no tratamento de pacientes humanos
portadores de HAC decorrente de hiperplasia adrenocortical bilateral, que pode
tomar a forma difusa e/ou nodular. Em geral, a zona glomerulosa encontra-se
normal quanto à espessura e aspecto histológico; o crescimento do órgão se deve
à hiperplasia das zonas fasciculadas e reticuladas. Em alguns casos não se
observa aumento macroscópico das adrenais. O córtex da adrenal poderá estar
normal histológica e macroscopicamente, mas funcionalmente anormal (MULLER
et al., 1985).
4.2 Tumor hipofisário
Esta forma de HAC origina uma hiperplasia adrenal bilateral
secundária ao tumor funcional de hipófise produtor de ACTH. Os adenomas da
parte distal são muitas vezes grandes,compressivos e funcionais, especialmente
nas raças braquicefálicas. Os adenomas originados na parte intermédia são
geralmente pequenos, não-compressivos, não-funcionais e encontrados em raças
não-braquicefálicas,
mas
podem
eventualmente
ser
funcionais.
O
HAC
espontâneo tem sido observado também em associação com adenocarcinomas
hipofisários. Parece não haver correlação direta entre as dimensões da neoplasia
pituitária, o grau de hiperplasia adrenal bilateral e a severidade do HAC. Embora a
velocidade de crescimento das neoplasias pituitárias seja variável, é usualmente
lenta (MULLER et al., 1985).
Quarenta a 45% dos cães com HDP apresentam tumor de pituitária
menor do que 3mm de diâmetro, sendo denominados microadenomas. Isso
significa que a massa pode não ser visível em tomografia computadorizada ou
ressonância magnética (FELDMAN et al., 1997).
Uma significante porcentagem dos cães com HAC hipófise dependente
(15-20%) desenvolvem grandes tumores de pituitária (maior que 1 cm), que são
denominados macroadenomas (FELDMAN et al.,1997). Os macroadenomas se
estendem dentro da área do hipotálamo e podem estar associados com
depressão, anorexia, letargia ou mudanças de comportamento (HOENING et al.,
1991).
4.3. Hiperplasia de hipófise
A hiperplasia difusa de células corticotróficas tem sido resposta em
uma pequena porcentagem de cães com HDP. Muitos cães com hiperplasia de
hipófise também apresentam tumor de hipófise (FELDMAN et al., 1997).
4.4. Neoplasias adrenocorticais
As neoplasia adrenocorticais funcionais, produtoras de cortisol,
podem ser adenocarcinomas (60% dos casos) ou adenomas (40% dos casos),
usualmente ocorrendo na glândula adrenal direita (77%) (MULLER et al., 1985).
Os adenomas são encapsulados e facilmente visíveis; são usualmente ¾ do
tamanho de um rim normal ou menores. Aproximadamente 50% dos adenomas
são parcialmente calcificados. Os carcinomas tendem a ser maiores do que a
metade de um rim normal. Podem não ser encapsulados, comumente há
vascularização, necrose, hemorragia e degeneração cística. Em 50% dos
carcinomas encontra-se calcificação parcial. Estes podem ser benignos ou exibir
considerável pleomorfismo (FELDMAN et al., 1997). Podem invadir estruturas,
freqüentemente estendendo-se até as veias adrenal e cava caudal, podendo
promover metástases hepáticas, pulmonares, renais e nos nodos linfáticos
(MULLER et al., 1985).
Essas
neoplasias
adrenocorticais
funcionam
autonomamente,
produzindo quantidades excessivas de cortisol, resultando em supressão do CRH
no hipotálamo e no ACTH na hipófise por feedback negativo, com atrofia da
glândula adrenal remanescente (MULLER et al., 1985). Exceto no caso raro de
tumor de adrenal bilateral, essa atrofia produz assimetria no tamanho das
glândula adrenais (NELSON & COUTO., 1994).
A secreção autóctone de cortisol torna estes tumores não
responsivos à estimulação com ACTH ou altas doses de glicocorticóides, como a
supressão com dexametasona. Contudo, alguns deles mantém-se responsivos ao
ACTH e podem mostrar supressão com altas doses de dexametasona (HOENING
et al., 1991).
4.5. Síndrome do ACTH ectópico
É uma expressão empregada na descrição de estados em que o
HAC está associado com neoplasias não hipofisárias e não adrenocorticais. No
cão parece ser rara, tendo sido descrita em conjunto com linfossarcoma em um
cão e, posteriormente, linfossarcoma e carcinoma bronquial em outros dois
animais (MULLER et al.,1985).
4.6. Iatrogênico
O excesso da administração de glicocorticóides exógenos é tão
prejudicial como o excesso da liberação de glicocorticóides endógenos. Os
glicocorticóides exógenos mimetizam a ação do cortisol e atuam no feedback
negativo, regulando a glândula pituitária e hipotálamo, causando decréscimo na
liberação de ACTH. Isso resulta em decréscimo na estimulação do córtex adrenal
com supressão da liberação do cortisol andógeno e atrofia das glândulas
adrenocorticais (HOENING et al., 1991).
Nos pacientes com HAC iatrogênicos, testes diagnósticos para
avaliar o eixo hipófise-adrenocortical são compatíveis com hipoadrenocorticismo,
apesar da sintomatologia clínica hipoadrenocorticismo ( NELSON & COUTO.,
1994).
5. PREDISPOSIÇÃO
O HAC é uma doença que acomete cães adultos-jovens ou idosos,
sendo a maioria acima de 6 anos de idade. Segundo FELDMAN et al. (1997),
mais de 75% dos cães possuem mais de 9 anos de idade, e a idade média é de
10 anos. Contudo, já foi diagnosticado em cães jovens,de até um ano de idade
(NELSON & COUTO, 1994).
Cinqüenta e cinco a 60% dos cães com HAC hipófise-dependente
são fêmeas e 60-65% dos cães com tumores adrenocorticais também são fêmeas
(FELDMAN et al., 1997).
Os representantes mais comuns do HDP são: Poodle, Dachshunds,
Terriers, Beagles e German Shepherds. O Boston Terrier e Boxer também são
raças de alto risco. Aproximadamente 75% dos cães com HAC pesam menos de
20kg. Isso enfatiza o conceito de que o HAC ocorre mais freqüentemente em
raças
de
pequeno
porte.
Os
tumores
adrenocorticais
aparecem
mais
freqüentemente em Poodles, Dachshunds, Labrador Retriviers, várias raças de
Terriers (FELDMAN et al., 1997). e Pastor Alemão (NELSON & COUTO, 1994).
Aproximadamente 45 a 50% dos cães com tumores adrenocorticais funcionais,
sejam eles adenomas ou carcinomas, pesam mais de 20kg (FELDMAN et al.,
1997). Embora a predisposição racial tenha sido observada, todos as raças,
mesmo os cães mestiços, podem ser acometidos (SCOTT et al., 1996).
O HAC iatrogênico não tem predisposição de idade, sexo ou raça.
Ocorre mais comumente em cães com prurido crônico, porque são mais prováveis
de receber corticosteróides sistêmicos por logo prazo (SCOTT et al., 1996).
6. HISTÓRIA
Antes de começar a discussão de todos os problemas encontrados
em um cão com hiperadrenocorticismo, é válido avaliar os problemas que este
cão tem. Cães com esta síndrome raramente tornam-se pacientes críticos ou
seriamente doentes. Raramente Observa-se vômito, diarréia, dor, convulsão,
hemorragia, por exemplo. A maioria apresenta sinais que progridem lentamente.
Geralmente, este não é um problema de natureza aguda ou problemas que
assustam o proprietário (FELDMAN et al., 1997).
Porém, a exposição crônica ao excesso de cortisol freqüentemente
resulta no desenvolvimento de combinação clássica de lesões e sintomas clínicos
como: polidipsia, poliúria, polifagia, dilatação abdominal, alopecia, piodermatite,
dificuldade respiratória, astenia muscular e letargia. Dentro desta longa lista de
sinais possíveis, muitos dos cães exibem vários problemas. Frequentemente os
donos relatam retrospectivamente a presença de algumas alterações típicas do
hiperadrenocorticismo em seus animais por cerca de 1 a 6 anos antes de ter sido
firmado o diagnóstico. O aconselhamento veterinário geralmente é procurado
apenas quando os sinais se tornam intoleráveis para os clientes, ou apenas
quando os clientes são alertados por outras pessoas que observam o animal
infreqüentemente (sendo portanto capazes de atentar para alterações que
ocorreram de modo tão lento que os próprios donos não se apercebam). A
duração dos sinais clínicos e o tipo de sinais notados não tem sido meios
auxiliares confiáveis para a diferenciação entre o tipo dependente da pituitária e
ou dependente da adrenal (FELDMAN et al., 1997).
7. SINAIS CLÍNICOS
7.1. Poliúria e polidipsia
Polidipsia
e
poliúria
são
sinais
extremamente
freqüentes,
aproximadamente 80 a 85% dos cães com HAC e representam estes sinais como
queixa mais comum quando o animal é levado ao veterinário (FELDMAN et al.,
1997).
A ingestão normal de água pelo cão é de aproximadamente 40 a 60
mL/Kg de peso corporal por dia. Proprietários usualmente reportam que a
ingestão de água do paciente com HAC é 2 a 10 vezes maior que o normal. A
causa da poliúria é obscura. Alguns estudos atribuem a poliúria à interferência do
cortisol com a ação do hormônio antidiurético nos túbulos renais (uma forma de
diabetes insípidos nefrogênica); outros sugerem que o animal pode aumentar a
taxa de filtração glomerular, e dessa forma provocar diurese (FELDMAN et al.,
1997).
7.2. Polifagia
O aumento do apetite pode ser um incômodo para alguns
proprietários, pois o cão pode começar a roubar alimentos, comer lixo e ficar
pedindo alimentos continuadamente. Na maioria das circunstâncias, contudo, os
cães que mantêm um excelente apetite, apesar de outras anormalidades,
convencem o proprietário de que estão saudáveis e não necessitam de cuidado
veterinário. O aumento de apetite ocorre por consegüência direta dos
glicocorticóides. A polifagia, ou um excelente apetite, está presente em 80 a 90%
dos cães com HAC (FELDMAN et al., 1997).
7.3. Distensão abdominal
O
perfil
abdominal
“barrigudo”
ou
penduloso
em
casos
de
hiperadrenocorticismo é o sintoma clássico em seres humanos, estando presente
em 90 a 95% dos cães afetados. Acredita-se que este sinal seja o resultado
cumulativo de vários fatores: o aumento do peso do conteúdo abdominal,
juntamente com o decréscimo do vigor muscular. Parte do peso maior do
conteúdo abdominal se deve à redistribuição do tecido adiposo de diversas áreas
de reserva para o abdômen. O mecanismo responsável por esta redistribuição da
gordura não está ainda esclarecida, mas o resultado é a quantidade significativa
de deposição de tecido adiposo no abdômem (FELDMAN et al., 1997).
Quando o peso da gordura abdominal é acrescentado às dimensões e
peso do fígado (secundariamente ao efeito do cortisol), à bexiga cronicamente
repleta e dilatada, e á depleção muscular resultante diretamente do excesso de
cortisol, resultará em abdômen penduloso. O acúmulo da urina se deve à poliúria
e, em parte da redução da capacidade em esgotar completamente a bexiga
durante a micção. O catabolismo protéico é o responsável pela depleção
muscular.
Os
músculos
abdominais,
enfraquecidos
pelos
efeitos
dos
glicocorticóides, simplesmente não podem evitar a protuberância do ventre
(FELDMAN et al., 1997).
7.4. Sinais músculo-esqueléticos
As anormalidades músculo-esqueléticas são comuns no HAC
canino, devido a atrofia dos músculos esqueléticos e fraqueza, que está mais
pronunciada sobre a cabeça, ombros, coxas e pelve (MULLER et al., 1985).
O enfraquecimento muscular em cães é usualmente demonstrado
por uma inabilidade em subir escadas, pular sobre móveis, ou pular para dentro
do carro, a tolerância ao exercício normalmente está reduzida. A distensão
abdominal e a fraqueza muscular são resultado do catabolismo protéico. A
fraqueza tem sido reportada em 75 a 85% dos cães com síndrome de Cushing
(FELDMAN et al., 1997).
Cães mais velhos podem desenvolver doença articular degenerativa e
artrite (FELDMAN et al., 1997). Também observa-se claudicação, associada com
osteoporose
e esteomalácia, com ou sem a presença de fraturas patologias
(MULLER et al., 1985). O HAC crônico pode exacerbar problemas comuns, como
a ruptura do ligamento cruzado anterior e luxação de patela (SCOTT et al., 1996).
7.5. Sinais cutâneos
As mudanças cutâneas ocorrem na maioria dos casos de HAC, mas
nem todas são identificadas pela inspeção casual da pele. A mudança mais
comum ocorre na pelagem. De início, a pelagem perde seu brilho e aspecto
saudável (SCOTT et al., 1996), e pêlo torna-se facilmente depilável (MULLER et
al., 1985). Com o tempo os pêlos perdem-se, resultando em hipotricose
e
alopecia. Na maioria dos casos, a perda de pêlo é simétrica, bilateral e envolve o
tronco, poupando a cabeça e extremidades distais, mas perda marcada de pêlos
ou envolvimento apenas da região do flanco ou face podem ser vistos também
(SCOTT et al., 1996). A alopecia simétrica bilateral é menos pronunciada em cães
de pelagem curta, nesses animais, a alopecia é freqüentemente maculosa,
espessa e falhada (MULLER et al., 1985).
Figura 3 – Cão com HAC apresentando alopecia generalizada, abdômen dilatado
(extraído de WILLEMSE, 1998).
A mudança na cor da pelagem pode ser observada como sinal
cutâneo inicial em alguns cães. Os pêlos pretos tornam-se castanho-claros ou cor
de ferrugem e os pêlos marrons clareiam para marrom claro ou loiro. Esta
mudança na pigmentação pode envolver todo o comprimento da haste do pêlo ou
apenas as porções distais. No último caso, a mudança da cor do pêlo parece
devida ao descoramento pelo sol porque os pêlos não crescem na velocidade
normal. A mudança na cor uniforme parece ser mediada por hormônios sexuais. A
mudança na cor da pelagem com outros poucos sinais de HAC é indicativa de um
desequilíbrio do hormônio sexual gonadal ou de neoplasia adrenal, especialmente
adenocarcinomas (SCOTT et al., 1996).
A hiperpigmentação cutânea pode ser difusa ou focal é um sinal freqüente.
Histologicamente há aumento no número de melanócitos encontrados no estrato
córneo, epiderme basal e derme. A hiperpigmentação pode ser encontrada em
causas adrenais ou pituitárias da síndrome de Cushing (FELDMAN et al., 1997).
Figura 4 - Animal com HAC, foto ampliada mostrando alopecia, leve
hiperpigmentação e atrofia da pele (extraído de WILLEMSE, 1998).
A calcinose cutânea pode ser vista em até 40% dos pacientes, mas a
incidência nos casos precoces é muito baixa (1,7 e 8%). Ocorre mais comumente
sobre a parte dorsal do pescoço, na nádega ou na região axilar e inguinal. As
lesões precoces são firmes, de pápulas a placas dérmicas esbranquiçadas. Com
o tempo, apelo subjacente fica avermelhada, ulceram-se e formam-se crostas. As
lesões antigas podem
parecer piodermites ou dermatite piotraumática e
frequentemente são pruriginosas. Outras causas de prurido no HAC são a
piodermite bacteriana, dermatite
(SCOTT et al., 1996).
por Malassezia, seborréia e demodiciose
Figura 5 – Animal Bull Terrier com HAC, com calcinose cutânea extensa, e
observase também abdômen penduloso (extraído de WILLEMSE, 1998).
Flebectasias cutâneas são vistas em até 40% dos cães
com HAC,
especialmente no ventre e região medial das coxas. Essas lesões vasculares são
maculares, papulares e eritematosas, com até 6 mm de diâmetro. São
assintomáticas e geralmente não clareiam a diascopia. Essas lesões não
regridem após tratamento eficiente. Escaras de pressão (úlceras por decúbito)
são comuns em cães grandes com HAC (SCOTT et al., 1996).
Outros sinais cutâneos incluem pele fina e hipotônica (semelhante a
desidratação, tende a formar vincos), contusões (petéquias e equimoses),
seborréia (seca ou oliosa), comêdos (folículos pilosos preenchido com queratina
e debris usualmente pretos), cicatrização deficiente de feridas, piodermite
bacteriana e estrias. As estrias podem ocorrer espontaneamente ou ser o
resultado de remodelação de uma cicatriz anterior. A demodiciose
pode ser
secundária, confundindo o problema em mais de 5% dos casos (SCOTT et al.,
1996).
As infecções de pele vista no HAC ocorrem principalmente em áreas
hipotricóticas a alopécicas. Tipicamente, a infecção é folicular, mas pústulas
grandes, superficiais não-foliculares (impetigo bolhoso) com mínima inflamação
podem ser vistas. As infecções neste cães respodem mal ao tratamento ou
recidivam imediatamente após a suspensão do mesmo. Nos casos em que a
resposta aos antibióticos seja má, múltiplos raspados profundos de pele devem
ser feitos para checar demodicose (SCOTT et al., 1996).
7.6. Obesidade
Cães com HAC usualmente não
ganham grandes quantidades de
peso; estes cães apresentam, de fato, uma redistribuição da gordura com conseqüente abdome penduloso, o qual exacerba a aparência de ganho de peso.
Obesidade do tronco é sinal clássico da síndrome de Cushing. A obesidade
verdadeira presente em menos da metade dos cães afetados (FELDMAN et al.,
1997).
7.7. Sinais Respiratórios
As complicações respiratórias do HAC incluem respiração ofegante,
broncopneumonia,
mineralização
e
fibrose
distrófica
e
tromboembolismo
pulmonar (SCOTT et al., 1996).
Cães com HAC freqüentemente apresentem uma respiração curta
com rápido período de descanso. Estes animais têm aumento do depósito de
gordura sobre o tórax, perda da musculatura e fraqueza dos músculos envolvidos
na respiração. O aumento da pressão local sobre o diafragma, resultado do
acúmulo de gordura abdominal e hepatomegalia, promove um acentuado distúrbio
no mecanismo da respiração (FELDMAN et al., 1997).
O tromboembolismo é um sinal presente em cães com síndrome de
Cushing. Cães com tromboembolismo pulmonar podem apresentar sinais
crônicos ou desenvolver uma aguda angústia respiratória (FELDMAN et al.,
1997).
A mineralização distrófica de tecidos moles é uma característica
importante encontrada em cães com HAC. O exato mecanismo da mineralização
pulmonar não é conhecido, mas a alta concentração plasmática de cortisol pode
alterar o colágeno e causar um efeito catabólico sobre essa proteínas, o que
resulta na ligação do cálcio à matriz orgânica da proteína alterada (BERRY,
2000).
7.8. Sinais reprodutivos
A atrofia testicular pode ser observada freqüentemente em çães
machos inteiros (MULLER et al., 1985).
Segundo MULLER (1985), cadelas com HAC usualmente cessam a
atividade cíclica e apresentam anestro persistente. Por outro lado, não é incomum
a hipertrofia do clitóris; presumivelmente, este fato decorre da hipersecreção de
andrógenos adrenais. O aumento de volume do clitóris não é visto no HAC
iatrogênico (SCOTT et al., 1996).
7.9. Miotonia / Pseudomiotonia
Raramente cães com HAC desenvolvem uma miopatia distinta,
caracterizada por rigidez muscular e hipertrofia dos músculos apendiculares
proximais (MULLER et al., 1985). Estes cães apresentam um andar rígido
(especialmente nos membros pélvicos), que coincide com outros sinais do HAC.
Os sinais clínicos podem melhorar após terapia para HAC. A causa desse
fenômeno raro no HAC é desconhecida (FELDMAN et al., 1997).
7.10. Sinais Neurológicos
Pode haver sintomatologia neurológica em cães com HAC
conseqüente ao crescimento e expansão do tumor hipofisário no hipotálamo e
tálamo. Pode também se desenvolver sintomatologia neurológica dias ou meses
após o diagnostico de HAC e o início da terapia clínica apropriada. O sinal clínico
mais comum é estupor. Sintomatologia adicional de macroadenoma hipofisário
inclui compressão da cabeça, marcha lenta, andar em círculos, alterações de
comportamento, convulsões, ataxia e adipsia (NELSON & COUTO, 1998).
7.11. Sinais oculares
A síndrome repentina da degeneração retinal adquirida é uma
desordem de causa desconhecida que produz uma cegueira súbita e permanente
em cães adultos. A síndrome é caracterizada por uma degeneração não
inflamatória e perda dos fotoreceptores da retina. Tem sido proposta uma
associação entre esta síndrome e o HAC (FELDMAN et al., 1997).
8. EXAME FÍSICO
O exame físico de cão típico com moléstia de Cushing revela
indivíduo que está estável e hidratado, tem boa coloração nas membranas
mucosas, e não se encontra sob tensão. Tipicamente os veterinários observam
muitos dos sinais observados pelos donos durante o exame físico de cães
hiperadrenocorticais. Entre estas anormalidades, são observados: dilatação
abdominal, intensificação do arquejamento/palpitação, obesidade do tronco,
alopecia simétrica bilateral, infecções cutâneas, e comedões (folículos pilosos
obstruídos com queratina e restos teciduais, comumente de coloração negra e
que podem ser facilmente comprimidos). São comuns a hiperpigmentação,
calcificação ectópica, atrofia testicular, hipertrofia do clitóris, hepatomegalia, e fácil
formação de contusões. Ocorre notável variação no número e gravidade destes
sinais. Estes cães podem ter um sinal dominante único, ou até 10 sinais
(FELDMAN et al., 1997).
9. DIAGNÓSTICO
Um cão ou gato sob suspeita de sofrer hiperadrenocorticismo deve ser
minuciosamente avaliado antes que sejam efetivados procedimentos endócrinos
específicos. Os exames iniciais devem incluir: estudos clinicopatológicos
(hemograma completo; urinálise com cultura, e perfil bioquímico, que inclua a
determinação das enzimas hepáticas, testes da função hepática, cálcio, fósforo,
sódio, potássio, colesterol, glicemia, proteína plasmática total, albumina
plasmática, e bilirrubina total). Além dos testes com base no sangue e na urina,
deve ser realizada a ultra-sonografia e a radiografia abdominal nestes cães e
gatos. O achado de grande percentagem de anormalidades nos testes de triagem
iniciais consistentes com o hiperadrenocorticismo permite que o veterinário
estabeleça um diagnóstico presuntivo. Então, podem ser apresentados ao cliente
os estudos mais caros e sofisticados, que se façam necessários para a
confirmação e localização da causa da síndrome (FELDMAN et al., 1997).
9.1. Hemograma
A produção excessiva de cortisol resulta numa neutrofilia e monocitose
causadas pela desmarginação destas células a nivel dos capilares sanguíneos e
pela subseqüente prevenção da saída normal das células desde o sistema
vascular. A linfopenia é provavelmente decorrente de linfólise por esteróides, e a
eosinopenia resulta do seqüestro, a nível da medula óssea, dos eosinófilos. Estas
alterações são observadas como resposta de tensão na leucometria diferencial.
Cerca de 80% dos cães hiperadrenais apresentam-se com contagem reduzidas
de linfócitos e eosinófilos, e 20 a 25% apresentam-se com leucometrias globais
aumentadas (FELDMAN et al., 1997).
9.2. Glicose sanguínea e insulina sérica
Cães e gatos com HAC ocasionalmente apresentam um moderado
aumento na concentração plasmática da glicose em jejum e um possível diabetes
melitus. Os glicocorticóides aumentam a gliconeogênese e diminuem a utilização
periférica da glicose por antagonizar os efeitos da insulina. A glicosúria pode ser
manifestada se o limiar renal de absorção de glicose (180 a 220 mg/dL) for
ultrapassado. A concentração de insulina sérica em cães normais é 12 µU/mL,
enquanto que em cães com HAC espontâneo é 38 µU/mL. A concentração de
glicose média em cães normais é de 85 mg/dL e 111 mg/dL em cães com HAC
(FELDMAN et al., 1997).
Apesar desses fatores serem reconhecidos, a mensuração da
concentração de insulina em jejum para ajudar no diagnóstico de HAC não tem
valor diagnóstico. Menos da metade dos cães com HAC possuem um aumento
anormal da concentração sérica de insulina (FELDMAN et al., 1997).
9.3. Nitrogênio sanguíneo derivado da uréia (Bun)
A diurese estimulada por glicocorticóide causa uma perda contínua
de BUM na urina. Um diagnóstico diferencial da polidipsia e poliúria em qualquer
cão mais velho é com a insuficiência renal (IR) (FELDMAN et al., 1997)
O HAC deve ser a principal suspeita quando o animal está se
alimentando, mantendo o peso corporal e hidratação. O bem-estar pode estar
sendo conseguido devido ao excesso de cortisol (FELDMAN et al., 1997).
9.4. Alanina aminotrasferase (ALT)
A atividade da ALT está comumente aumentada nos cães com HAC.
Freqüentemente ocorre um aumento
que parece ocorrer secundário aos danos
hepáticos causados pelo edema dos hepatócitos, acúmulo de glicogênio, ou
interferência com o fluxo sanguíneo hepático. Necrose hepatocelular, um
significante fator da hepatopatia causada por esteróides, é observada
com
suficiente freqüência a ponto de ser responsável pelas pequenas elevações da
ALT sérica (FELDMAN et al., 1997).
9.5. Fosfatase alcalina (FA)
A principal origem da FA é no fígado, com a FA óssea contribuindo
pouco para a quantidade em circulação, dependendo da fase de desenvolvimento
do animal. A FA alcalina hepática e óssea têm uma vida-média de
aproximadamente 3 dias. As FAs intestinal, placentária e renal não são
detectadas no soro devido á vida-média ser muito curta, entre 3 a 6 minutos
(FELDMAN et al., 1997).
A FA-corticóide-induzida é a única enzima que aparece tanto nos
cães que recebem administração exógena de glicocorticoides quanto nos cães
que apresentam excessiva liberação endógena de glicocorticoide (SOLTER et al.,
1993). Nestes a taxa de produção de FA aumenta como resultado do depósito de
glicogênio hepático e vacuolização do trato biliar em cães hiperadrenais. Outras
causas do aumento da concentração dessa enzima incluem crescimento ósseo
em cães jovens, hepatopatias primárias que causam colestase (inflamação,
cirrose, lipidose), pancreatite, diabetes melitus, atividade osteolítica anormal do
osso (hiperparatireoidismo, neoplasia óssea: sarcoma, carcinomas), e isoenzimas
induzidas por anticonvulsivantes e esteróides (FELDMAN et al., 1997).
A FA está aumentada em 95% dos cães com HAC e, ao contrário da
situação dos cães, os níveis de FA não estão elevados no HAC felino (MULLER
et al., 1985). Não há correlação entre a concentração de FA e a severidade do
HAC, resposta a terapia ou prognóstico (FELDMAN et al., 1997). Um aumento na
concentração sérica da FA é um dos indicadores mais seguros de HAC, mas não
é uma prova diagnótica da doença (NELSON & COUTO, 1994).
9.6. Colesterol e Lipemia
O estímulo da lipólise
por glicocorticóides provoca elevação nas
concentrações sanguíneas de lipídeos e colesterol. Noventa por cento dos cães
com HAC apresentam-se com as concentrações plasmáticas elevadas para o
colesterol . A lipemia é, pelo menos, tão freqüente, podendo interferir com a
avaliação
acurada
de
(FELDMAN et al., 1997).
diversos
resultados
dos
testes
clinicopatológicos
9.7. Eletrólitos séricos
A hipofosfatemia tem sido reportada em aproximadamente um terço
dos cães com HAC. Isso pode ser resultado do aumento da excreção urinária de
fosfato induzida por glicocorticóides (FELDMAN et al., 1997).
Embora
de pouco significado diagnóstico ou
clínico, leves
anormalidades séricas de sódio (elevação) e potássio (depressão) são
observadas em cerca de metade dos cães com HAC. A avaliação das
concentrações dos eletrólitos séricos tornam-se muito importante se o cão com
HAC desenvolver anorexia, vômito, ou diarréia, pois exageros nas anormalidades
eletrolíticas podem se tornar ameaçadoras para a vida do animal (FELDMAN et
al., 1997).
9.8. Amilase e lipase
A pancreatite é incomum em cães com HAC. Se a pancreatite
ocorrer, é geralmente secundário á lipemia ou pelo fato de que estes cães
apresentam polifagia e podem se alimentar de lixo ou de grandes quantidades de
gordura. Nestas circunstâncias, as concentrações de amilase e lípase podem
estar aumentadas. Geralmente estas mensurações não são efetuadas, a não ser
que haja sinais de pancreatite, como emese ou dor abdominal (FELDMAN et al.,
1997).
9.9. Urinálise
A urinálise talvez seja um dos mais importantes parâmetros na
avaliação de um cão suspeito de HAC (FELDMAN et al., 1997). A densidade
urínaria específica revela-se tipicamente hipostenúrica (<1,007) quando o cão
com HAC tem livre acesso á água. Esta ocorre em aproximadamente 85% dos
casos. Cães hiperadrenais privados de água conservam a capacidade de
concentrar a urina, embora em geral a capacidade de concentração permaneça
inferior ao normal. Assim a densidade específica da urina pode não ser
hipostenúrica
se a urina for obtida após a remoção da água do cão (por
exemplo, longo passeio de carro ou hospitalização) (NELSON & COUTO, 1994).
Outros achados em urinálise incluem glicosúria, que ocorre em 5 a
10% dos casos se houver Diabete Melito concomitante (NELSON & COUTO,
1994).
A infecção do trato urinário ocorre em aproximadamente 40 a 50%
dos cães hiperadrenais. A hipostenúrica pode prejudicar a identificação de
bactérias ou células inflamatórias na urina (NELSON & COUTO, 1994). Dessa
forma, deve ser realizada urocultura através de cistocentese. Há várias
explicações para justificar esta infecção: o excesso de glicocorticóides resulta em
imunossupressão com aumento do risco de infecção; a poliúria origina em notável
volume de urina, que, juntamente com a flacidez da musculatura, típica do HAC,
causa uma distensão crônica da bexiga resultando em retenção urinária, outra
causa seria a urina diluída aumentando a susceptibilidade á infecções do trato
urinário inferior. O controle da infecção do trato urinário é importante, mas
algumas vezes estas anormalidades são de difícil tratamento devido a uma
concomitante pielonefrite (FELDMAN et al., 1997).
9.10. Hormônios tireoideanos (T3 e T4)
Alguns
dos sinais clínicos de hipotireoidismo
sobrepôem-se
com os sinais de HAC (apatia, alopecia não-pruriginosa, ganho de
peso e
hipercolesterolemia) (FELDMAN et al., 1997).
Os níveis basais dos hormônios
tireoideanos
(T3 e T4) estão
geralmente baixos nos casos de HAC canino (aproximadamente em 70% dos
casos). Esses níveis esporadicamentes baixos são o resultado da ação dos
glicocortocóides e, geralmente, não indicam hipotireoidismo concomitante
(MULLER et al., 1985). O HAC crônico (iatrogênico ou de ocorrência natural)
suprime a secreção de TSH pela pituitária, levando a um hipotireoidismo
secundária. Altera-se, também, a ligação do hormôrnio tireóideo com as proteínas
plasmáticas, aumentando o metabolismo do hormônio da tireóide (FELDMAN et
al., 1997).
Os testes de resposta ao TSH são usualmente normais. Quando o
HAC é corrigido, os níveis dos hormônios tireoideanos retornam ao normal.
Ocasionalmente, um cão apresentará verdadeiro hipotireoidismo concomitante,
exigindo então tratamento de manutenção tireoideana (MULLER et al., 1985)
9.11. Hormônio de crescimento (GH) e hormônio sexuais
Os cães com HAC apresentam níveis diminuídos de GH sanguíneo.
Os glicocorticóides também podem suprimir os níveis de gonadotrofinas séricas
(LH e FSH), níveis de prolactina e os níveis de testosterona, estrógenos e
progesterona (FELDMAN et al., 1997).
9.12. Fatores de coagulação
Os cães com HAC podem apresentar elevações significativas dos
fatores de coagulação I (fibrinogênio), V, VII, IX e X, bem como níveis elevados de
antitrombina III e plasminogênio. Essas anormalidades podem predispor o
paciente a hipercoagulabilidade e tromboembolismo (SCOTT et al., 1996).
9.13. Radiografia
No HAC observa-se contraste abdominal intensificado secundário à
distribuição aumentada de gordura no abdome. Aproximadamente 80 a 90% dos
cães apresentam hepatomegalia causada por hepatopatias secundarias ao
estado poliúrico (NELSON & COUTO, 1994).
Talvez o achado mais importante, porém
menos comum, nas
radiografias abdominais, é uma massa adrenal. A identificação positiva de uma
destas massas ocorre raramente porque apenas 10 a 20% dos cães com HAC de
ocorrência natura apresentam-se com tumor adrenocortical, e apenas 50% destes
tumores podem ser visualizados radiograficamente devido à calcificação. Os
adenomas e carcinomas são calcificados em números relativamente iguais
(FELDMAN et al., 1997). Quanto maior a massa de tecido mole, maior a
probabilidade da massa ser um carcinoma (NELSON & COUTO, 1994).
Uma redução distinta na densidade radiográfica dos corpos
vertebrais lombares relativamente às placas terminais vertebrais pode ser
detectada em cerca de 15% dos cães com síndrome de HAC. Os glicocorticóides
têm efeito catabólicos sobre a matriz óssea, aumentando a excreção urinária de
cálcio, e inibem a absorção gastrintestinal de cálcio, pela interferência com a ação
de vitamina D. Assim, a depleção da matriz, acompanhada pela perda de mineral,
pode ser a causa da osteoporose (FELDMAN et al., 1997)
Os sinais radiográficos da calcinose cutânea são observados em 10
a 20% dos cães com síndrome de HAC; um numero menor apresenta calcificação
distrófica que envolve a pelve renal, fígado, mucosa gástrica, ou ramos da aorta
abdominal. A calcificação ectópica é frequentemente observada envolvendo os
anéis traqueais e brônquios principais. Entretanto, a calcificação destas estruturas
pode ser observada em cães em processo normal de envelhecimento (FELDMAN
et al., 1997).
Deve ser investigada a presença de metástases pulmonar de
carcinoma adrenocortical, que ocorre em uma pequena porcentagem dos cães.
Outro
achado
importante
é
o
tromboembolismo
pulmonar,
que
causa
anormalidades na radiografia torácica (FELDMAN et al., 1997).
9.14. Ultra-sonografia
Talvez mais do que qualquer outro procedimento, o valor da ultrasonografia correlaciona-se diretamente com habilidade do operador. Devem ser
realizadas varreduras nas direções transversal, longitudinal e oblíqua da parte
ventral do abdômen, para que as adrenais sejam completamente avaliadas. Em
sua maioria (75 a 85%), as adrenais normais do cão e 50 a 60% das adrenais
normais do gato podem ser visualizadas. A adrenal esquerda pode ser visualizada
mais facilmente que a adrenal direita, devido ao intestino subjacente, e a diversos
outros fatores (FELDMAN et al., 1997).
Na HAC, a ultra-sonografia se presta a três funções principais.
Primeiramente, esta técnica é parte da base de dados de rotina utilizada na
avaliação do abdômen, em busca de anormalidades inesperadas (exemplo.,
cálculos urinários, massa, cistos). Em segundo lugar, casos seja identificado
tumor adrenal, o ultra-som é excelente teste de triagem para as metástases
hepáticas ou em outro órgãos, invasão tumoral da veia cava ou outras estruturas,
e compressão dos tecidos adjacentes por um tumor. Em terceiro lugar, o estudo é
utilizado na avaliação das dimensões e forma das adrenais; se são visualizadas
adrenais de dimensões bilateralmente normais ou aumentadas num cão ou gato
que já foi diagnosticado, devido a outras indicações, como sendo portador de
síndrome de Cushing, este achado será considerado como forte evidência em
favor de hiperplasia da adrenal causada por afecção dependente da pituitária
(FELDMAN et al., 1997).
9.15. Tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM)
Pode-se utilizar TC e imagem de RM para avaliar tamanho e simetria
das
glândulas
adrenais
e
determinar
o
intensificação com emprego de um meio
macroadenoma
hipofisário.
A
contraste iodado ou galalínio
administrado por aplicação intravenosa contínua durante a técnica de formação
de imagem ajuda na identificação de macroadenoma hipofisário e das glândulas
adrenais durante o exame de TC e RM, respectivamente (NELSON & COUTO,
1994).
9.16. Pressão sanguínea
Os cães hiperadrenais podem, também, apresentar elevadas
pressões sanguíneas sistólicas (120-280 mmHg; normal < 170 mmHg) e
diastólicas (110-280 mmHg; normal < 100 mmHg) (MULLER et al., 1985), o que
pode predispor ao tromboembolismo, glomeruloesclerose, hipertrofia ventricular
esquerda, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) e descolamento de retina
(SCOTT et al., 1996).
9.17. Eletromiografia
Nos cães com miopatia cushingóides, os estudos eletromiográficos
revelam
bizarras
descargas
de
alta
freqüência,
associada
a
achados
histopatológicos no músculo esquelético (atrofia, degeneração e necrose) e
nervos periféricos (desmielinização segmentar) (MULLER et al., 1985).
9.18. Histopatologia
A biópsia cutânea nos casos de HAC canino pode revelar muitas
alterações
diagnósticas
consistentes
com
endocrinopatia
(hiperqueratose
ortoqueratótica, atrofia folicular, predominância de folículos pilosos telogênicos e
atrofia das glândulas sebáceas). Achados histopatológicos altamente sugestivos
de HAC
incluem a mineralização distrófica (fibrilas colágenas, zona da
membrana basal da epiderme e folículos pilosos), derme adelgaçada e ausência
de músculos eretores de pêlo. Achados histopatológicos consistentes com
piodermite secundária e granuloma de corpo estranho (associados com
mineralização distrófica ) poderão também ser observadas (MULLER et al., 1985).
9.19. Testes endócrinos
A viga-mestra destes procedimentos diagnósticos é a determinação
das concentrações de cortisol plasmático, sérico, ou urinário, com base nos
radioimunotestes (RIAs) existentes no comércio. Estes testes são confiáveis,
baratos, facilmente realizados, e em geral utilizados (FELDMAN et al., 1997).
Os testes de função adrenal são basicamente de dois tipos: os que são
simples determinações de níveis basais de glicocorticóides na urina ou sangue, e
aqueles testes de resposta dinâmica, indutivos dos níveis de glicocorticóides na
urina ou sangue (MILLER et al., 1985).
Para a determinação do cortisol sanguíneo deve-se colher o sangue
em tubo contendo heparina como anticoagulante. O sangue heparinizado deve
ser centrifugado e o plasma deve ser separado e congelado. Deve ser enviado ao
laboratório, para cada amostra de sangue, no mínimo 1 ml de plasma. A
concentração de cortisol, em plasma congelado, permanece estável por longos
períodos (meses e talvez anos). O cortisol é muito estável no plasma, e hemólise
ou armazenamento em temperaturas quentes por curtos períodos de tempo não
interferem com o resultado dos testes (FELDMAN et al., 1997).
9.19.1. Corticosteróide urinário
a) Coleta em 24 horas
Tradicionalmente, uma alíquota da urina de amostra coletada ao longo de
24 horas proporciona avaliação integrada da quantidade de hormônio produzida
com o passar do tempo. Este tem sido o “padrão áureo” utilizado no diagnostico
do HAC do ser humano há décadas, e continua a ser método mais confiável para
a confirmação do diagnóstico. A despeito das vantagens reconhecidas como
inerentes a este meio diagnóstico, a natureza incômoda da coleta de urina para
este teste faz com que apenas raramente ele seja utilizado em cães e gatos.
Quando utilizado, o teste é confiável (FELDMAN et al., 1997).
b) Relação cortisol:creatinina urinária
A mensuração da relação cortisol: creatinina urinária de amostras
colhidas casualmente (coletada pelo proprietário no ambiente normal do animal) é
um teste relativamente sensível, contudo o teste não é específico, pois muitos
cães com doenças não adrenais também apresentam um resultado anormal,
como no caso de animais com diabetes melitus, diabetes insípidus. piometra,
hipercalcemia e insuficiência hepática (FELDMAN et al., 1997).
Cães saudáveis devem apresentar a relação cortisol: creatinina
urinária abaixo de 10 x 10-6, enquanto cães com HAC ou outras doenças que
causam poliúria e polidipsia devem apresentar a relação maior que 10 x 10-6 .
Para diferenciar o HAC de outras doenças que podem causar aumento desta
relação devem ser realizados outros testes de triagem (KOLEVSKA et al., 2000).
9.19.2. Concentração do cortisol basal plasmático
A determinação de cortisol basal plasmático
não tem valor
diagnóstico, cerca de 50% dos cães com HAC espontâneo apresentam níveis
dentro da faixa de normalidade (MULLER et al., 1985). A média das
concentrações basais de cães com HAC estão significativamente acima da média
de cães normais, mas os resultados ainda se encontram dentro da faixa de
normalidade. Este fato é explicado pelo fato da libertação dos hormônios ocorre
durante todo o dia, originando picos na concentração plasmática de cortisol.
Essas flutuações explicam a ampla variação nos valores normais de cortisol
plasmático basal (0,5 a 6,0 µg/dL) (FELDMAN et al., 1997).
9.19.3. Teste de estimulação com ACTH
a ) HAC espontâneo
Cães e gatos com HAC dependente da pituitária apresentam
hiperplasia da adrenal secundária à estimulação cronicamente excessiva pela
ACTH. Estas adrenais hiperplásicas têm a capacidade de sintetizar quantidades
excessivas de cortisol. Cães com tumores adrenocorticais funcionais (adenomas
e carcinomas) possuem capacidade similarmente anormais de síntese do cortisol.
Estes animais com HAC dependente da pituitária ou da adrenocortical têm o
potencial para resposta exagerada ao ACTH (FELDMAN et al., 1997).
O teste pode começar a qualquer hora do
dia com amostra de
plasma (sangue heparinizado) obtida antes e uma ou duas horas após o injeção
de ACTH, na dependência de qual ACTH foi utilizado. Resultados confiáveis são
obtidos com estimulação com ACTH natural gelatinoso (Cortigel-40®) na dose de
2,2 Ul/kg (1 frasco-ampola) por via intramuscular (IM) e a coleta de sangue deve
ser feita antes e duas horas após a injeção de ACTH. Alternativamente pode-se
utilizar o ACTH sintético (Cortrosina® 0,25mg ou Cortrosina Deport® 0,5mg) na
dose de 0,25 mg/cão por via IV ou IM (Cortrosina®) ou IM (Cortrosina Depot®),
devendo ser feito a coleta de sangue antes e 1 (Cortrosina®) ou 2 (Cortrosina
Depot®) horas após a aplicação do ACTH sintético. Em gatos deve-se utilizar a
dose de 0,125 mg (1/2 frasco-ampola) IM, contudo este pode causar emese em
alguns gatos. Em gatos, a coleta pode ser realizada entre 30 a 60 minutos após a
injeção (FELDMAN et al.,1997). Além desse protocolo, estudos comprovaram que
há uma estimulação adequada da adrenal após 1 hora da administração de 5
µg/Kg de Cortrosina®, tanto em cães normais como em cães com HAC. Esta dose
torna-se vantajosa, visto que o uso de quantidade menores da medicação permite
que o conteúdo do frasco possa ser dividido e congelado em seringas para uso
futuro (FRANK et al., 2000).
Valores normais da concentração basal de cortisol encontram-se na
faixa de 0,5 a 0,6 µg/dL, e os valores após estimulação variam de 6 a 17 µg/dL.
Valores de pós-estimulação entre 17 e 22 µg/dL são usualmente considerados no
limite superior, e valores de 22 µg/gL ou maiores são consistentes com HAC. A
resposta ao teste com ACTH não é 100% sensível nem 100% específico, pois
cães com doenças não-adrenais podem apresentar valores anormais. É
importante enfatizar que relações ou porcentagens, comparando o valor basal
com valores pós-estimulação, não são informativos, e somente valores absolutos
devem ser comparados (FELDMAN et al., 1997).
O teste de resposta ao ACTH usualmente confirma um diagnóstico
de HAC, mas não distingue confiavelmente a hiperplasia adrenocortical da
neoplasia adrenocortical (MULLER et al., 1985). Resultados semelhantes são
obtidos em cães com tumores funcionais de adrenal, onde 55 a 60% apresentam
resultados elevados na estimulação por ACTH. Uma porcentagem significativa (30
a 40%) dos cães hiperadrenais apresentam resultados normais no teste de
estimulação com ACTH. A produção e secreção do ACTH endógeno é suprimida
pela excessiva liberação de cortisol por tumores adrenais funcionais, sendo
detectadas baixas ou indetectáveis concentrações de ACTH nesses cães. A
supressão do ACTH endógeno causa atrofia de tecido adrenocortical normal,
contudo, devido a sua função autônoma, células neoplásicas apresentam
receptores para o ACTH. Concentrações de cortisol basal e/ou pós-estimulação
com ACTH podem variar num mesmo animal quando o teste é realizado em
tempos diferentes (FELDMAN et al., 1997).
b) HAC iatrogênico
Uma das vantagens na utilização do teste de estimulação com
ACTH é a habilidade em identificar HAC iatrogênico. Um cão com sinais clínicos e
com testes laboratoriais de rotina sugestivos de HAC, com concentração de
cortisol basal baixa ou normal, e pouca ou nenhuma resposta ao ACTH exógeno
é compatível com HAC iatrogênico. Nenhum outro teste diferencia o HAC
espontâneo do iatrogênico (FELDMAN et al., 1997). A concentração de cortisol
plasmático após estimulação com ACTH < 5 µg/gL é compatável com HAC
iatrogênico (NELSON & COUTO, 1994).
Na figura 6, o gráfico da concentração de cortisol plasmático após teste
de estimulação com ACTH diferencia o HAC espontâneo e iatrogênico do animal
normal.
Figura 6 – Média da concentração plasmática de cortisol determinada 1 hora
após a administração de ACTH sintético em cães controle, cães com HAC
espontâneo e cães com HAC iatrogênico
( extraído de NELSON & COUTO,
1994).
c) Terapia com Mitotane (o,p’-DDD)
Geralmente, o,p’-DDD e cetoconazol são utilizados no tratamento
do HAC. Em qual quer dos casos, há apenas um meio para monitoração
satisfatória da terapia: a estimulação do ACTH. Este é o único teste que pode
avaliar a reserva adrenocortical, proporcionando ainda informação confiável
concernente à adequação do tratamento (FELDMAN et al., 1997).
d) Doenças crônicas não endócrina
Como já descrito anteriormente, não são todos os cães que
apresentam resultados do teste anormal que possuem HAC (NELSON & COUTO,
1994). Resultados falso-positivo podem ser encontrados em cães com doenças
não-adrenais, como Diabetes Melitos, doença hepática ou doença renal. No
estudo feito por KAPLAN (1995), os resultados falso-positivos foram encontrados
nos testes de supressão com baixa dose de dexametasona e na relação
cortisol:creatinina urinária em maior proporção quando comparados com teste de
estimulação com ACTH.
e) Medicação anti-convulsivante
O diagnóstico de cães com sinais da síndrome de Cushing que
estão recebendo medicação anticonvulsivantes pode ser passível de confusão.
Esta medicação (primidona, fenitoína, fenobarbítal) pode causar polidipsia,
poliúria, polifagia, letargia, aumento dos valores séricos das enzimas hepáticas, e
concentração anormal do cortisol plasmático. O clínico deve cercar-se de
precauções, ao estabelecer o diagnóstico em cães que estejam tomando estes
medicamentos (FELDMAN et al., 1997).
9.19.4 Teste de supressão com dexametasona
O teste da supressão com dexametasona é utilizado para a
confirmação do diagnóstico de HAC espontâneo, e na distinção entre a
hiperplasia adrenocortical e a neoplasia adrenocortical (HAD) (MULLER et al.,
1985). Utiliza-se dexametasona, um glicocorticóide sintético, por não interferir em
radioimunoensaios que medem o cortisol sanguíneo, não fazendo reação cruzada
com testes de cortisol (NELSON & COUTO, 1994).
a) Teste de supressão com baixa dose de dexametasona
Obtém-se pela manhã uma amostra de sangue para a determinação
do cortisol plasmático basal e então administra-se dexametasona na dose de 0,01
mg/Kg IV. Podem ser utilizadas dois tipos de dexametasona, a fosfato sódica ou
polietilenoglicol (Azium® ). Coletam-se amostras de sangue após 4 e 8 horas da
administração de dexametasona para
a determinação da concentração
plasmática de cortisol (FELDMAN et al., 1997).
Em cães e gatos normais, a concentração plasmática de cortisol
decresce dentro de 2 a 3 horas após a administração de dexametasona e persiste
por até 8 horas, por inibir a secreção de ACTH hipofisário. Cães normais
apresentam concentração de cortisol plasmático menor que 1,4 µg/dL 4 e 8 horas
após a administração de dexametasona (FELDMAN et al., 1997).
Tumores adrenocorticais funcionais secretam excesso de cortisol e
independem do controle o ACTH, já causando uma supressão na liberação de
ACTH pela hipófise. Dessa forma, a administração de dexametasona em um cão
com tumor adrenocortical não afetará a concentração plasmática de cortisol nas
horas subseqüentes à administração, que deve ser igual ou maior que 1,4 µg/dL
(FELDMAN et al., 1997).
A secreção de ACTH por tumores hipofisários
causa uma
hiperplasia adrenocortical devido à estimulação crônica e excessiva do córtex
adrenal. Uma hipófise anormal não responde ao feedback negativo do cortisol. A
administração de baixa dose de dexametasona neste caso causa um grau
variável de supressão do cortisol plasmático num período após administração,
não sendo mais suprimido após 8 horas da aplicação da dexametasona. Em cães
com HDP ocorre uma supressão variável do cortisol após 4 horas, apresentando
valores menores que 1,4 µg/dL, mas após 8 horas a concentração de cortisol
plasmático encontra-se tipicamente maior que 1,4 µg/dL. Resultados entre 1,0 e
1,4 µg/dL não garantem o diagnóstico de HAC e o clínico deve se basear em
outras informações para o correto diagnóstico (FELDMAN et al., 1997).
Assim como no teste de estimulação com ACTH, este teste pode ser
enganoso. Aproximadamente 22 e 33% dos casos falham na demonstração da
supressão de cortisol após 4 e 8 horas, respectivamente (FELDMAN et al., 1997).
Este teste tem sido usado como o teste diagnóstico inicial para confirmar HAC
espontâneo e como um teste de “segunda opinião” quando são obtidos resultados
inesperados com o teste de estimulação com ACTH. Não é o teste de escolha
para identificar HAC iatrogênico nem é utilizado para avaliar resposta à terapia
com Mitotane ou cetoconazol (NELSON & COUTO, 1994).
Os resultados desse teste podem ser afetados por drogas
anticonvulsivantes concomitantes, estresse (por exemplo banho, enfermidade) e
glicocorticóides exógenos (FELDMAN et al., 1997).
Figura 7- Efeitos da administração de dexametasona em cão normal, com HDP e
HAD (extraído de NELSON & COUTO, 1994).
9.19.5. Teste combinado de supressão com dexametasona e estimulação
com ACTH
O teste de seleção inicial para o HAC, mas não diferencia
seguramente HDP de HAD. De maneira teórica, o cão com HAC não deve ter
supressão de cortisol plasmático após a administração de dexametasona e deve
apresentar resposta exagerada à administração de ACTH. Alguns cães com HAC,
entretanto, diminuem o cortisol plasmático após administração de dexametasona
ou têm resposta normal à estimulação com ACTH. Por causa disso, as
concentrações plasmáticas de cortisol pós-dexametasona e pós-ACTH devem ser
interpretadas independentemente uma da outra. Quando avaliado desta maneira,
o teste é semelhante ao teste de estimulação com ACTH na precisão de
identificação do HAC. Quando um “ramo” do teste sugere HAC mas o outro está
normal, deve-se realizar um outro teste de exclusão para verificar o diagnóstico
(NELSON & COUTO, 1994). Portanto, a associação dos testes de supressão com
dose baixa de dexametasona e de estimulação com ACTH não produzem
resultados confiáveis e não são recomendados (FELDMAN et al., 1997).
9.19.6. Comparação dos testes de estimulação por ACTH e supressão por
dexametasona
LIEW et al (1997) compararam os testes de triagem para HAC e
concluíram que o teste de estimulação com ACTH é mais útil do que o teste de
supressão com dose baixa de dexametasona para o diagnóstico de HAC na
maioria das situações, pois o teste de estimulação possui um maior valor preditivo
positivo quando a prevalência da doença na população é levada em
consideração. Além disso, o teste de estimulação tem uma maior especificidade,
resultando em poucos resultados falso-positivos. Os valores de sensibilidade são
similares nos dois testes, resultando no mesmo número de resultados falsonegativos, independente do teste utilizado.
9.19.7. Teste de discriminação: diferenciação entre o hiperadrenocorticismo
dependente da pituitária (HDP) e o hiperadrenocorticismo do tumor
adrenocortical (HAD)
a) Teste de supressão com baixa dose de dexametasona
Amostras de sangue após 4 horas podem ser utilizadas para o teste
de discriminação, e amostras obtidas após 8 horas podem ser utilizadas tanto
para teste de triagem como de discriminação. Este teste pode ser usado para
identificar cães com HDP baseado nos seguintes critérios: quando a concentração
de cortisol plasmática for menor que 1,4 µg/dL após 4 horas ou quando for menor
que 50% do valor basal após 4 ou 8 horas. A ausência de supressão é
considerado como um resultado não-específico, pois 40% dos cães com HDP e
100% dos cães com tumores adrenocortical não se encontram dentro desses
critérios (FELDMAN et al. 1997).
a) Teste de supressão com alta dose de dexametasona
Independente da dose, a dexametasona pode não suprimir o cortisol
plasmático quando a origem do cortisol é um tumor adrenocortical. O HDP, ao
contrário, resulta de uma excessiva e crônica secreção de ACTH pelo tumor e
pode potencialmente ser suprimido pela dexametasona. A administração de
maiores doses de dexametasona pode eventualmente suprimir a secreção de
ACTH pela hipófise em muitos cães com HDP. O protocolo recomendado para o
teste de supressão com alta dose de dexametasona envolve a coleta de amostra
de sangue heparinizado antes e 4 horas após a administração de 0,1 mg/Kg de
dexametasona por via intravenosa (IV). Considera-se supressão quando a
concentração plasmática de cortisol for menor que 50% da concentração basal 4
ou 8 horas após a administração ou menor que 1,4 µg/dL 4 ou 8 horas após
(FELDMAN et al., 1997).
Este teste não causa supressão do cortisol em cães com tumor
adrenocortical, enquanto que 75% dos cães com HDP apresentam supressão.
Não se sabe porque alguns cães com HDP são extremamente resistentes à
supressão com dexametasona (FELDMAN et al., 1997).
a) Concentração de ACTH endógeno
A mensuração da concentração do ACTH endógeno tem sido útil e
confiável para distinguir HDP e HAD. Tumores de adrenais funcionais e HAC
iatrogênico devem suprimir a secreção de ACTH através do mecanismo normal
de feedback negativo, enquanto que o HDP resulta numa excessiva secreção de
ACTH, levando à hipertrofia adrenocortical bilateral. O uso conjunto da
concentração endógena de ACTH com o ultra-som de adrenal podem
seguramente diferenciar entre o HDP e HAD, porém nenhum desses testes
possuem valor diagnóstico quando utilizados isoladamente (GOULD et al., 2001).
A liberação de ACTH é feita em picos, e a concentração plasmática varia
de minuto a minuto. Para diminuir os efeitos do estresse ou hora do dia, o sangue
para dosagem de ACTH deve ser obtido entre 8 e 9 horas da manhã, e o cão ter
sido hospitalizado durante a noite. A colheita do sangue deve ser feita
rapidamente, pois o ACTH é pouco estável em sangue fresco. As amostras
devem ser centrifugadas e o plasma deve ser congelado a – 20ºC logo após a
colheita. O contato com vidro deve ser evitado devido à aderência do ACTH a
este material. A concentração basal de ACTH em cães sadios tem média de 45
pg/mL, mas pode variar de 10 a 110 pg/mL (FELDMAN et al., 199&).
Concentrações endógenas de ACTH menores que 10 pg/mL em
cães com HAC espontâneo é bastante sugestivo de tumor adrenocortical
funcional. Aproximadamente 60% dos cães com tumor adrenocortical apresentam
uma concentração de ACTH indetectável, e 40% têm valores de ACTH maior ou
igual a 45 pg/mL é consistente com HDP, resultado obtido em 85 a 90% desses
cães. Testes apropriados de triagem devem ser utilizados previamente para
confirmar o diagnóstico de HAC (FELDMAN et al., 1997).
a) Teste de estimulação com CRH
O CRH hipotalâmico é comercialmente disponível e exerce efeito na
concentração de ACTH e cortisol em cães com HAC. Uma única dose IV (1
µg/Kg) de CRH aumenta a concentração de ACTH e cortisol em cães normais.
Cães com HDP têm uma resposta exagerada com relação à concentração de
cortisol, enquanto que não há aumento significativo na concentração de cortisol
em cães com tumor adrenocortical (FELDMAN et al., 1997).
10. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
O diagnóstico diferencial baseia-se nos sinais clínicos e achados
laboratoriais. Devem ser considerados o hipotireoidismo, hipertireoidismo,
hipercalcemia,
dermatoses
responsivas
a
hormônios
sexuais
e
de
crescimento, acromegalia, diabetes mellitus, diabetes insípidus, hepatopatias,
doenças renais, e outras causas de poliúria e polidipsia (TILLEY et al., 2000).
11. TRATAMENTO
O conhecimento da causa do HAC é ideal para se estabelecer o
tratamento, mas não é vital, mesmo porque a causa não é identificada em alguns
casos. As opções médicas e cirúrgicas e a expectativa devem ser discutidas com
o proprietário. Os proprietários esperam que o seu animal retorne ao estado
endócrino normal, mas deve-se explicar que isso nem sempre é possível, pois
alguns cães podem apresentar excesso ou deficiência hormonal após o
tratamento (FRELDMAN et al., 1997).
Quando o veterinário não identifica a causa do HAC, uma alternativa
é supor que o cão apresenta HDP, com hiperplasia adrenal bilateral que responde
à terapia com Mitotane. De acordo com a resposta a medicação sugere-se qual
seria a causa do HAC, visto que o HDP é facilmente controlado, enquanto que o
HAD é relativamente resistente ao Metotane (FELDMAN et al., 1997).
11.1. Tratamento cirúrgico
a) HAD
Uma vez diagnosticado o HAC e a presença de um tumor de
adrenal, deve-se localizar o tumor e procurar por possíveis metástases. O ultrasom (US) é a melhor ferramenta para a localização do tumor e para identificação
de metástases abdominais. A cirurgia abdominal não deve ser considerada sem a
realização de ulta-sonografia abdominal e RX torácico. Tumores pequenos são
frequentemente benignos e mais facilmente removíveis do que tumores grandes,
com tamanho igual ao maior do que um rim normal (FELDMAN et al., 1997).
A secreção autônoma de cortisol pelo tumor adrenocortical causa
uma diminuição da secreção de ACTH da hipófise, resultando em uma
significante atrofia da zona reticular e faciculada da adrenal não afetada. A
supressão do ACTH endógeno pelo tumor também pode causar atrofia na zona
glomerulosa,
que
sintetiza
aldosterona,
podendo
ser
esperado
um
hipoadrenocorticismo agudo após a cirurgia de remoção do tumor. Assim que o
tumor é identificado e retirado, realiza-se infusão de dexametasona IV na dose de
0,1 mg/kg por um período de 6 horas. Esta dose deve ser repetida duas a quatro
vezes ao dia por via subcutânea. Após o período de recuperação da cirurgia, 48 a
72 horas após, deve-se ser substituída a administração parenteral de
dexametasona por prednisolona 0,5 mg/kg por via oral (PO) duas vezes ao dia
(BID), durante dois dias, com redução gradual da dose durante 2 a 3 meses
(FELDMAN et al., 1997).
A concentração de sódio e potássio deve ser monitorada após a
cirurgia, sendo que concentrações menores que 138 mEq/L de sódio ou
concentração de potássio maiores que 5,5 mEq/L podem indicar a necessidade
de terapia com mineralocorticóide (FELDMAN et al., 1997).
Devido ao grande número de complicações, (má cicatrização,
imunossupressão e tromboembolismo), o prognóstico da cirurgia é reservado.
Apesar disso, 80% de cães submetidos à cirurgia têm sobrevivido, com período
de recuperação de aproximadamente 1 mês (FELDMAN et al., 1997).
A cirurgia de tumores adrenais não são recomendáveis quando há
uma massa muito grande, quando há evidências de metástases ou quando o
proprietário é relutante à cirurgia (FELDMAN et al., 1997).
b) HDP
A hipofisectomia é descrita nos cães, mas é um procedimento raro
na medicina veterinária devido a suas altas taxas de complicações e pela
facilidade de tratamentos alternativos, como a adrenalectomia bilateral nos casos
de hiperplasia adrenocortical bilateral induzida por tumor hipofisário
ou pela
destruição da adrenal por drogas (MEIJ, 2000).
11.2. Tratamento médico
11.2.1. Terapia com Mitotane
O Mitotane ou o.p.’DDD (Lisodren®) é a melhor forma de tratamento
para o HAC espontâneo. É uma potente droga adrenocorticolítica com efeito
citotóxico no córtex adrenal, causando necrose seletiva na zona fasciculata e
reticular da adrenal (PETERSON et al., 2000). Devido ao fato da zona
glomerulosa ser relativamente resistente aos efeitos citotóxicos do medicamento,
a secreção de aldosterona é normalmente preservada (BEHREND et al., 1998).
O único outro efeito causado pela droga é uma moderada degeneração hepática
com atrofia centrolobular e congestão (FELDMAN et al., 1997).
Um protocolo específico e monitorização da terapia com Mitotane
são recomendados. O tratamento é realizado em duas fases, a terapia de indução
e manutenção (BEHREND et al., 1998).
11.2.1.1 Terapia de indução
a) HDP
Cães com hiperplasia adrenal são mais sensíveis aos efeitos
destrutivos do Mitotane do que cães sem doença adrenal. Os cães
frequentemente respondem à terapia após 5 a 9 dias e normalmente tornam-se
hipoadrenais se a medicação não for interrompida após o primeiro sinal de
resposta. Qualquer cão diagnosticado como sendo HDP e que requeira mais de
21 dias consecutivos de tratamento com Mitotane deve ser cuidadosamente
reavaliado. As possíveis explicações para a resistência à medicação pode ser
devido ao fato de que a medicação pode não estar sendo efetuada corretamente,
a droga não está sendo absorvida pelo trato gastrointestinal, o cão tem HAD ou o
diagnóstico está incorreto (FELDMAN et al., 1997).
Existem muitos fatores que devem ser reconhecidos pelos
proprietários antes do inicio da terapia, incluindo o comportamento do cão,
atividade, ingestão de água e apetite. Uma pequena porcentagem de cães
respondem à droga em menos de 5 dias ou entre 9 e 21 dias. Cerca de 85% dos
cães respondem dentro de 5 a 9 dias. Deve-se instruir o proprietário a fornecer
um terço da alimentação diária do animal duas vezes ao dia. Esses cães são
frequentemente muito famintos, e a redução de sua cota diária de alimentação
promove aumento do apetite. Desse forma, o proprietário irá notar mais facilmente
qualquer redução no apetite. O objetivo da terapia é interromper a administração
de Mitotane antes que o cão se torne anoréxico. A administração do Mitotane
duas vezes ao dia durante as refeições aumenta sua absorção (FELDMAN et al.,
1997).
A terapia de indução começa com a administração do Mitotane na
dose de 50 mg/kg dividida em duas vezes ao dia (25 mg/kg/BID). A administração
deve ser interrompida quando o cão demonstrar qualquer redução no apetite, o
consumo de água for menor que 60 mL/kg por dia, houver emese, diarréia ou
apatia, significando o final da terapia de indução (FELDMAN et al., 1997).
Além do contato diário por telefone, o veterinário deve consultar o
animal 8 a 9 dias após o início da terapia. Nesse momento deve ser realizado a
anamnese, exame físico e teste de estimulação com ACTH. Deve-se interromper
a terapia até que se avalie o resultado do teste de estimulação com ACTH (FELDMAN et al., 1997).
O objetivo da terapia é promover uma melhora clínica e o resultado
do teste de estimulação deve ser compatível com hipoadrenocorticismo. Uma boa
resposta no teste é indicada por uma concentração plasmática de cortisol pré e
pós ACTH menor que 5 µg/dL. Se o cão apresentar uma resposta do teste de
estimulação normal ou exagerada após 8 a 9 dias de terapia, a medicação diária
deve ser mantida por mais 3 a 7 dias. A resposta ao teste de estimulação deve
ser checada a cada 7 a 10 dias até a concentração plasmática de cortisol pósACTH atingir valores menores que 5 µg/dL. Geralmente não são necessários
vários testes de estimulação, pois 85% dos cães respondem durante a fase inicial
de 5 a 9 dias de medicação (FELDMAN et al., 1997).
Segundo PETERSON (2000), a suplementação com glicocorticóide
durante a fase de indução irá reduzir a prevalência dos efeitos adversos
relacionados com a rápida diminuições do cortisol plasmático no início do
tratamento. Contudo, o uso dos glicocorticóides durante esta fase pode causar
uma maior dificuldade em determinar quando parar com dose diária de indução
com Mitotane.
Casos desenvolva-se sinais de apatia, fraqueza, vômito, diarréia ou
anorexia, a terapia com glicocorticóides é recomendada. A terapia com
glicocorticóides pode ser instituída tanto na fase de indução quanto na fase de
manutenção da terapia com MItotane, e também em situações de estresse, como
doença, trauma ou cirurgias eletivas. A prednisolona pode ser administrada na
dose de 0,5 a 1 mg/Kg por 2 dias. Após uma adequada resposta, os esteróides
devem ser diminuídos gradativamente por 10 a 14 dias (FELDMAN et al., 1997).
A atividade citolítica do Mitotane teoricamente não atinge a zona
glomerulosa da adrenal, e, portanto, não atua na secreção de mineralocorticóides.
Entretanto, cães que desenvolverem distúrbios eletrolíticos (aumento de potássio
e diminuição de sódio) apresentam deficiência de mineralocorticóides. Esses cães
requerem terapia tanto com glicocorticóides como mineralocorticóides. A
deficiência de glicocorticóide geralmente é transitória. O hipoadrenocorticismo por
deficiência de glicocorticóides e mineralocorticóides em cães tratados com
Mitotane pode ser permanente (FELDMAN et al., 1997).
As falhas na resposta ao tratamento são raras mas podem ocorrer
nas seguintes situações: cão com tumor adrenocortical resistente aos efeitos
citotóxicos do Mitotane; medicação com perda da potência, sendo necessária a
substituição por um novo frasco; medicação não realizada junto com a
alimentação, causando redução na absorção; diagnóstico incorreto ou casos de
HAC iatrogênico; animal com resistência ao Mitotane, respondendo à terapia
somente após 14 dias ou mais ou necessitando de 100 a 150 mg/Kg/dia de
Mitotane; rápida metabolização da droga, como ocorre na administração conjunta
com fenobarbital - que estimula a metabolização hepática - ou o proprietário não
fornece a medicação corretamente (BEHREND et al., 1998).
b) HAD
O
tratamento
ideal
para
cães
que
apresentam
tumores
adrenocorticais funcionais é a remoção cirúrgica do tumor. Contudo, alguns cães
apresentam tumores inoperáveis ou metástases, estão inabilitados em sofrer
procedimentos cirúrgicos ou possuem proprietários relutantes à cirurgia. A droga
adrenocorticolítica (Mitotane), pode ser utilizada nesses casos. O protocolo é
semelhante ao utilizado nos cães com HDP, usando a mesma dose inicial de 50
mg/kg/dia, dividido em duas vezes ao dia. Se, após 7 a 10 dias de tratamento, o
teste de resposta ao ACTH não revelar uma concentração de cortisol ideal (< 5
µg/dL), a dose inicial deve ser mantida por mais 7 a 10 dias. Se num segundo
teste o valor ainda não ainda não estiver ideal, faz-se a medicação por mais 7 a
10 dias com a mesma dose ou pouco maior. Aproximadamente 60% dos cães
com HAD apresentam uma boa resposta ao tratamento (FELDMAN et al., 1997).
11.2.1.2. Terapia de manutenção
A terapia de manutenção deve ser iniciada ao término da terapia de
indução, que é identificada pelos sinais clínicos e pelo teste de estimulação com
ACTH. Em cães com HDP, o Mitotane não afeta a hipófise anormal, portanto
persiste a secreção excessiva de ACTH. Falhas na terapia causam um novo
crescimento das adrenais com retorno dos sinais clínicos de HAC (FELDMAN et
al., 1997).
Cães que respondem à terapia de indução com Mitotane em até 9
dias, ou que apresentam a com concentração plasmática de cortisol pós
estimulação com ACTH entre 1 e 4 µg/dL, devem ser tratados com a terapia de
manutenção com Mitotane na dose de 25 mg/kg a cada 7 dias. Aqueles cães que
respondem a terapia após 10 dias ou que apresentam concentração plasmática
de cortisol pós estimulação com ACTH maior que 4 µg/dL devem receber 50
mg/kg a cada 7 dias. Sempre que possível, as dosagens devem ser divididas em
4 a 7 dias da semana. Quando a concentração plasmática de cortisol após
estimulação com ACTH estiver menor que 1 µg/dL, se o cão exibir sinais de
apatia e anorexia, a terapia com Mitotane deve ser interrompida transitoriamente
e a dose reduzida (FELDMAN et al., 1997).
O teste de estimulação com ACTH deve ser realizado 1 a 3 meses
após o inicio da terapia de manutenção. Se o resultado da concentração
plasmática de cortisol ultrapassar de 4 a 5 µg/dL, a dosagem de Mitotane deve
ser aumentada, e se estiver além de 22 µg/dL, a terapia com Mitotane deve ser
diária, assim como na fase de indução (FELDMAN et al., 1997).
11.2.1.3. Reações adversas
Reações adversas resultam da sensibilidade à droga ou de sua
administração excessiva com subseqüente desenvolvimento de deficiência de
glicocorticóides e, se grave, de mineralocoticoides. A reação mais comum do
Mitotane é a irritação gástrica e vômitos logo após a administração. Se o distúrbio
gástrico for causado por sensibilidade à droga e não pela terapia estar completa,
dividir a dose posteriormente e ou aumentar o intervalo de tempo entre
administrações para ajudar a diminuir os vômitos. Em alguns cães pode ser
necessário interromper a medicação por alguns dias (NELSON & COUTO, 1994).
11.2.2. Terapia com Cetoconazol
O cetoconazol (Nizoral®) é uma droga antimicótica de largo
espectro, com baixa incidência de toxicidade, que causa inibição reversível da
esteroidogênese adrenal e efeitos negligenciáveis sobre a produção de
mineralocorticóides (NELSON & COUTO, 1994). A administração de baixas doses
dessa droga leva a uma redução significativa da concentração sérica de
andrógenos, e em altas doses a secreção de cortisol é suprimida (FELDMAN et
al., 1997).
O cetoconazol é administrado na dose de 5 mg/Kg/BID por 7 dias.
Caso não se note alteração do apetite ou icterícia, a dose pode ser aumentada
para 10 mg/Kg/BID. Após 14 dias de tratamento deve ser realizado o teste de
estimulação com ACTH. Se o resultado não tiver satisfatório, pode-se aumentar a
dose para 15 mg/Kg/BID. A dose requerida deve ser baseada na opinião do
proprietário, exame físico, exames complementares, e monitoração pelo teste de
estimulação com ACTH. O resultado de teste tem como objetivo promover uma
concentração de cortisol plasmático pré e pós a administração de ACTH menor
que 5 µg/Kg. A remissão dos sinais clínicos geralmente requer doses de 30
mg/Kg por dia (FELDMAN et al., 1997).
Dados laboratoriais demonstram que 80% dos cães tratados com
cetoconazol apresentam uma rápida redução na concentração de cortisol. Os
efeitos colaterais, apesar de raramente ocorrerem, incluem vômito, anorexia,
diarréia e aumento transitório das enzimas hepáticas (PETERSON, 2000).
A maior desvantagem do uso desta droga é por apresentar alto
custo, falha na resposta em alguns cães e necessidade de ser administrada duas
vezes ao dia indefinitivamente. O uso do cetoconazol torna-se vantajoso devido
aos mínimos efeitos de toxicidade e por não afetar a produção de
mineralocorticóides. É freqüentemente usado para estabilizar pacientes antes da
cirurgia e pode ser utilizado no lugar do Mitotane nos casos de tumor de adrenal
malignos, grandes ou invasivos (FELDMAN et al., 1997).
11.2.3. Outras drogas
FELDMAN et al (1997) também cita outras drogas que podem ser
utilizadas no tratamento do HAC, como a ciproheptadina, bromociptina,
metirapone e aminoglutetimida, L-deprenil e RU486 – mifepristone.
Duas outras drogas devem ser levadas em consideração e podem
tornar-se mais populares futuramente no tratamento do HAC. O Selegiline (LDeprenil® ) tem sido autorizado para o tratamento do HDP nos USA. Tem efeito
seletivo e inibidor irreversível sobre a Monamina B oxidase, a qual serve para
normalizar a concentração de dopamina hipotalâmico-hipofisária. Em alguns
casos de HDP, a depleção de dopamina pode influenciar no desenvolvimento do
HAC. Experimentos iniciais com esta droga não têm dado bons resultados e temse mostrado eficiente em um pequeno número de casos (MOONEY, 2000).
O Trilostane (Modrenal®) tem um efeito inibitório na síntese de
glicocorticóides pela glândula adrenal. Apesar da necessidade de terapia diária, o
baixo risco de reações adversas torna esta droga uma alternativa em relação ao
Mitotane. Seu uso recente em um pequeno número de cães tem-se mostrado
promissor (MOONEY, 2000).
12. COMPLICAÇÕES MÉDICAS ASSOCIADAS COM O HAC
Muitos cães com HAC estão estáveis e não severamente doentes
no início do quadro clínico. Contudo, vários problemas podem ocorrer secundário
ao excesso prolongado de esteróides (FELDMAN et al., 1997).
12.1. Hipertensão
Muitos fatores têm implicados no desenvolvimento da hipertensão,
incluindo o excesso da secreção de renina, ativação do sistema reninaangiotensina, aumento da sensibilidade vascular a catecolaminas e agonistas
adrenérgicos,
redução
de
vasodilatadores
e
aumento
da
secreção
de
mineralcorticóides. Mais de 50% dos cães com HAC apresentam hipertensão, que
é resolvida com o adequado tratamento do HAC (FELDMAN et al., 1997).
A hipertensão é importante por induzir cegueira decorrente de
hemorragia intraocular e/ou descolamento de retina; por causar uma exacerbação
da hipertrofia ventricular esquerda e insuficiência cardíaca congestiva; e por
causar glomerulopatias com conseqüente perda de proteínas pelos rins
(FELDMAN et al., 1997).
12.2. Pielonefrite e cálculo urinário
A infecção do trato urinário é comum em cães com HAC, podendo
esta ascender para os rins. A infecção severa e crônica do trato urinário pode
aumentar o potencial para desenvolver pielonefrite e insuficiência renal em cães
com HAC. Os sinais clínicos da pielonefrite incluem polaquiúria, disúria, e
hematúria. Deve ser lembrado que os efeitos antiinflamatórios dos glicocorticóides
além de predispor a estes problemas, mascaram os sinais clínicos. Deve-se
suspeitar de pielonefrite quando houver uma infecção do trato urinário refratária
ao tratamento. A escolha do antibiótico deve ser baseada nos resultados da
urocultura obtida por cistocentese. A pielonefrite é difícil de ser diagnosticada sem
exame contrastado ou biópsia (FELDMAN et al., 1997).
Aproximadamente 5% dos cães com HAC apresentam cálculos de
oxalato de cálcio ou fosfato de cálcio. Os glicocorticóides aumentam a excreção
de cálcio, o que predispõe à formação destes cálculos. Além disso, o aumento da
incidência de infecção também contribui para a formação de cálculos. A disúria é
o achado clínico mais comum decorrente da urolitíase e inflamação, mas este
sinal é mascarado pelos efeitos antiinflamatórios causados pelo excesso de
cortisol (FELDMAN et al., 1997).
12.3. Glomerulopatias
A
incidência
de
proteinúria,
definida
como
a
relação
proteína:creatinina urinária maior do que 1,0 em cães com HAC é de 75% (a
média da relação proteína:creatinina é 2,3). A proteinúria nesses cães raramente
causa uma severa hipoalbuminemia ou lipoproteinemia e, portanto, não tem sido
ralatado o desenvolvimento de edema, ascite ou efusão pleural (FELDMAN et al.,
1997).
12.4. Insuficiência cardíaca congestiva (ICC)
Uma das seqüelas do excesso de glicocorticóides é hipertensão
secundária à hipovolemia, a qual pode aumentar o trabalho do miocárdio e
ocasionar uma hipertrofia do mesmo. A insuficiência cardíaca congestiva pode
ocorrer à medida que a hipertensão e a retenção de líquido tornam-se severas.
Cães com HAC e ICC concomitantes não respondem bem à terapia. Devido ao
fato de que muitos cães apresentam poliúria e polidipsia, os diuréticos devem ser
utilizados com cautela. Com o apropriado controle do HAC, os cães afetados
tendem
a
ser
normotensos,
levando
ao
controle
das
complicações
cardiovasculares, sem necessidade de terapia específica para a ICC (FELDMAN
et al., 1997).
12.5. Pancreatite
Cães com HAC são predispostos a desenvolver pancreatite, devido
à hiperlipidemia, hipercolesterolemia e infecção. Apesar disso, a pancreatite não é
uma alteração comum vista nos cães com HAC. Apesar do apetite voraz e
histórico de ingestão de lixo, a maioria desses cães não apresentam gastrite
(FELDMAN et al., 1997).
12.6. Diabetes Melitus (DM)
Aproximadamente 5 a 10% dos cães com HAC apresentam DM
concomitante. É fácil perceber quando um cão hiperadrenal estabilizado
desenvolve DM devido a uma resistência à insulina provocada pelo aumento de
glicocorticóides na circulação, pois há repentino aumento da sede, excreção de
urina, e presença de glicose na urina (FELDMAN et al., 1997).
O principal sinal usado pelo clínico é a presença de resistência à
insulina. A resistência, contudo, é um fenômeno subjetivo que apresenta inúmeros
diagnósticos diferenciais. Os sinais e sintomas encontrados no HAC e DM são
muito parecidos, devendo-se observar cuidadosamente os sinais clínicos. A urina
do cão diabético é normalmente mais concentrada do que o cão que apresenta
HAC associado com DM, mas ambos têm predisposição a apresentar infecção
urinária (FELDMAN et al., 1997).
Quando pacientes apresentam HAC e DM, estas doenças podem
ser de difícil distinção devido aos sinais clínicos e achados laboratoriais
semelhantes. Em alguns casos, a presença de ambas as doenças pode ser
suspeitada pelos sinais clínicos; em outros casos, a suspeita se dá quando há
uma resistência à insulina durante o tratamento da DM. Quando estas doenças
ocorrem concomitantemente, recomenda-se tratar primeiro a DM e diagnosticar
HAC depois. Isso se deve ao fato de que a suspeita do HAC pode ser eliminada
após o controle da DM, não sendo necessário a realização dos testes de
diagnósticos, ou porque o aumento da secreção de glicocorticóides por estresse
ou doença ( por exemplo, uma DM não controlada) pode causar resultados falsopositivos nos testes diagnósticos de HAC. Portanto, esses testes não são
confiáveis em pacientes com uma DM não controlada adequadamente (HESS et
al., 1998).
Os testes de função da adrenal para o diagnóstico de HAC em
pacientes com DM são recomendados quando há suspeita de resistência à
insulina e quando os sinais clínicos de HAC persistem após uma apropriada
insulinoterapia. Os testes mais usados no diagnóstico de HAC em pacientes com
DM são os testes de supressão com baixa dose de dexametasona e o teste de
estimulação com ACTH. Esses testes podem produzir resultados falsos-positivos
em cães com tratamento inadequado de insulina e severa hipo - ou hiperglicemia,
o que pode causar uma excessiva secreção de glicocorticóides. Os testes não
devem ser realizados em cães que se encontram em quadro de cetoacidose
diabética (HESS et al., 1998).
Em cães com HAC e DM concomitantes, a terapia com Mitotane
deve ser feita com cautela. O tratamento do HAC pode diminuir a concentração
endógena de glicocorticóides, diminuindo a necessidade de insulina exógena para
o controle da DM, e doses que inicialmente produziam uma hiperglicemia podem
rapidamente produzir uma hipoglicemia. Durante a fase de indução com Mitotane,
a dose total de insulina deve ser diminuída em 5 a 35%, dependendo do tamanho
do cão e da dose de insulina que estava sendo preconizada. Os proprietários
devem ser instruídos em verificar a glicosúria e cetonúria constantemente durante
a fase de indução com Mitotane. Se for detectada glicosúria negativa o
proprietário deve parar a terapia com Mitotane imediatamente e deve administrar
a metade da dose de insulina. Devido a dificuldade dos proprietários em
diferenciar a hipoglicemia da crise hipoadrenocortical causada pelo Mitotane, a
prednisolona e o mel são recomendados para o tratamento de ambas as crises
(HESS et al., 1998).
12.7. Tromboembolismo pulmonar
O tromboembolismo pulmonar é uma complicação em potencial do
HAC. Alterações como estase venosa, injúria do epitélio vascular e alterações da
coagulação são conhecidas como indutoras de desordens tromboembólicas. No
HAC o tromboembolismo pode ser atribuído à perda glomerular de proteína
resultando em diminuição da antitrombina III e/ou aumento da concentração dos
fatores de coagulação V, VIII, IX e X, fibrinogênio e plasminogênio.
Predisposições adicionais estão relacionadas com obesidade, hipertensão,
aumento do hematócrito (resultando em estase vascular) e sepse (FELDMAN et
al., 1997).
Esses cães geralmente apresentam angústia respiratória, ortopnéia
e, menos comumente, pulso jugular. A respiração ofegante pode ocorrer
secundária à hipóxia e/ou dor pleural (FELDMAN et al., 1997).
A
radiografia
pode
não
revelar
anormalidades,
ou
sugerir
hipoperfusão, padrão alveolar e efusão pleural. Pode existir um aumento no
diâmetro das artérias pulmonares, falta de perfusão dos vasos pulmonares
obstruídos, e sobreperfusão dos vasos pulmonares não obstruídos. À gasometria,
o sangue arterial demonstra um decréscimo na PaO2 (FELDMAN et al., 1997).
O diagnóstico do tromboembolismo pulmonar pode ser realizado
com base nos sinais clínicos, exame físico, radiografias, mensuração da pressão
arterial e gasometria arterial, contudo os resultados destes exames são normais
na maioria dos casos. Trombose pode ser confirmada por angiografia do pulmão.
A ausência de defeitos de perfusão praticamente exclui o diagnóstico de
tromboembolismo pulmonar (FELDMAN et al., 1997).
O tratamento consiste em terapia de suporte, oxigenoterapia e
anticoagulantes (Heparina – 100 a 200 UI/Kg IV seguido pela mesma dose SC a
cada 6 horas – e/ou Cumarínico - Warfarin® 0,2 mg/Kg PO). O antagonismo do
sistema de coagulação previne o crescimento de trombos já existentes e a
formação de novos trombos, que podem comprometer a função respiratória e
cardiovascular (FELDMAN et al., 1997).
O prognóstico é de reservado a mau. A recuperação, se ocorre,
geralmente requer no mínimo 7 a 10 dias depois que os cães forem retirados da
terapia de suporte com oxigenoterapia (FELDMAN et al., 1997).
13. PROGNÓSTICO
A
remoção
cirúrgica
de
um
adenoma
ou
adenocarcinoma
adrenocortical, que não exiba metástases, tem excelente prognóstico. O
adenocarcinoma adrenocortical matastático, tem mau prognóstico, com a maioria
dos animais sucumbindo à doença dentro de 1 ano após o diagnóstico. Embora a
sintomatologia clínica possa ser controlada com cetoconazol e Mitotane, a morte
resulta dos efeitos debilitantes do tumor ou de falência do sistema orgânico após
destruição por patologia metastática (NELSON & COUTO, 1994).
O prognóstico para cães com HDP depende em parte da idade e do
estado geral de saúde do cão, bem como do desempenho do proprietário em
relação à terapia. O tempo médio de vida após o diagnostico de HDP é de 2 anos.
Cães mais jovens podem viver por muito mais tempo (6 a 8 anos) de que o
período médio de sobrevida. Muitos cães morrem ou são sacrificados em
conseqüência de outros distúrbios geriátricos (NELSON & COUTO, 1994).
14. CONCLUSÃO
Apesar do HAC ser uma afecção que apresenta grande quantidade
de sintomas, principalmente com evolução lenta, seu diagnóstico será realizado
com ajuda do histórico apresentado pelo proprietário, pelos sintomas clínicos e
pelo exame físico. Os exames complementares são sugestivos e ajudarão a
diferenciá-los de diversas outras afecções. Com isso, a soma de todos esses
fatores são de extrema importância para o diagnóstico e conseqüente tratamento
adequado do HAC canino.
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