Tecnologia de
Fabricação de Injetáveis
1
Definição de termos



Esterilização: destruição ou eliminação
total dos m.o.
Sanitização: procedimento que
envolve diferentes processos, visando
obter o grau de higiene e limpeza
adequados, (m.o presentes compátivel ao produto
Desinfecção: processo para eliminar os
m.o. patogênicos, sem
necessariamente eliminar, todas as
bactérias e esporos.
2
Processos de esterilização




•



Processos físicos.
Métodos térmicos.
Calor seco.
Calor úmido.

Processos químicos.
•
Esterilização por gases.
Métodos não-térmicos.
Luz ultravioleta.
Radiação ionizante.
Filtração.
3
Calor seco
Para substâncias que resistem à
degradação acima de 140°C.
 Em processos de envase de vidro
 180°C: esterilização
 300°C: despirogenização

4
Autoclavação







Calor úmido saturado sob pressão
Mais eficaz que o seco
Temperaturas entre 121-135°C
Não destrói os pirogênios
Tempo de latência
1200 ampolas de 5mL: 20 minutos a
121°C
6L (uma garrafa): 60minutos
5
Filtração





Remoção
de
partículas,
m.o.,
soluções/gases sem aplicação de calor
de
Não pode ser considerada método absoluto
de esterilização de uma solução
2 filtros de 0,2μm.
1 filtro de 0,1μm: ↓ velocidade de fluxo.
Soluções com elevado conteúdo de sólidos
(macromoléculas deformáveis) - passagem
por pré-filtros.
6
Limpeza e desinfecção







Limpeza - Remover matéria orgânica e
arrastar m.o. das superfícies aplicadas
Deve prever a remoção de até 105
1o. Pré-lavagem - Água: potável + cloro
Aplicação em jatos ou com escovas ou
escovões
2o. Aplicação do sanitizante
3o. novo enxágüe (água e detergente)
4o. Aplicação de sanitizantes
7
Desinfetantes
 Fenólicos
Cresol, xilenol, fenol,
clorocresol, triclosan
Álcool (60 e 90%)
 Quaternários
amônio
Hipoclorito de sódio
Ácido peracético
Ácido peracético +
peróxido de
hidrogênio
de
Glutaraldeído
Hexaclorofeno
Peróxido de hidrogênio
8
Desinfetantes
9
Água para Injeção (API)
Processos Aceitos

Osmose Reversa Duplo Passo

Osmose Reversa com ultrafiltração

Ultrafiltração

Destilação
10
Especificações
WFI (USP27)
 Condutividade (menor que
1,2MS)
 TOC (menor que 0,5 PPB)

11
Produtos estéreis
Isentos de M.O. viáveis
 Parenterais, oftálmicos e
irrigações
 Isento de componentes tóxicos
 Isento de pirogênio
 Nível excepcional de pureza

12
Componentes
Veículo – água para injetáveis
 Controle em linha condutância
(íons) e TOC (não dissociadas –
pirogênios)
 Despirogenização – limpeza e
aquecimento adequados
 210oC – 3 a 4 horas
 Autoclavagem não destroe

13
Componentes




Solventes não aquosos – não sejam
irritantes, tóxico, ou sensibilizante
Co-solventes
Miscíveis – dimetilacetamida, PEG 400
e 600, propilenoglicol, glicerina e
álcool etílico
Imiscíveis – óleos fixos, oleato de
etila, miristato de isopropila.
14
Aditivos



Aumentar
estabilidade do
ativo
Atóxicos na
quantidade
administrada
Não interferir
com eficácia
terapêutica e
doseamento









Solubilizantes
Antioxidantes
Quelantes
Tampões
isotonizantes
Agentes antibacterianos
Agentes antifúngicos
Inibidores de hidrólise
antiespumantes
15
Aditivos




Conservantes Antibacterianos
Álcool benzílico, cloreto de
benzalcônio, metil e propilparabeno,
fenol, timerosal (bacteriostáticas)
Solubilizante, Molhantes, ou
emulgentes
Co-solventes, polisorbatos,
monopalmitato de sorbitano
16
Aditivos
Antioxidantes - Proteger ativo da
oxidação, princ. na esterilização
 Se oxidando (agentes redutores)
 Ác. Ascórbico, metabissulfito de sódio
 Bloqueio da cadeia oxidativa
 BHT e tocoferóis

17
Aditivos






Quelantes
Sais de ác. Etilenodiaminotetrácetico
(EDTA)
Complexam com catalisadores de reação
oxidativa
Tampões
Ajuste de pH, afeta reações de
degradação
ác,. acético, lático, carbonato de sódio,
citrato de sódio, fosf. de potássio
18
Aditivos


Isotonizantes
Minimiza dor de injeção em áreas
com terminações nervosas
19
Recipientes






+ usados - Recipientes de vidro + tampa de
borracha
Recipientes de plástico – polímeros
termoplásticos + plastificantes
plastificantes podem migrar para o produto
Autoclavação ou outro método térmico
Menor quantidade de plastificante
Maior permeabilidade ao vapor e gases
20
Recipientes
Recipientes de vidro
 Tipo I – Vidro borossilícico alt.
Resistente
 Tipo II – Vidro sódico-cálcico
tratado
 Tipo III - Vidro sódico-cálcico
 Tipo IV – Vidro sódico-cálcico
para utilização geral

21
Recipientes




Vidro Tipo I – soluções aquosas
autoclavagem
Tipo II e III – Produto com veículo não
aquoso ou pós
Sensíveis à luz – vidro âmbar (Óxido
de Ferro) – cedido ao produto
22
Tampas



Borrachas natural (látex) +
agentes de vulcanização + carga
Aderência, elasticidade,
porosidade
Boa vedação
23
Formulações - Ajustes




Conveniência, aceitabilidade, ou
eficácia de um produto
Pó liofilizado (quando não consegue
forma líquida estável
Sistemas de solventes:
Exemplo: água + etanol – glicosídeos
cardiotônicos
24
Formulações - Ajustes




Metabissulfito de sódio 0,1% + sulfato
de atropina – reduz hidrólise (3,54pH)
Pentobarbital sódico – hidrólise em
água, pH baixo
Veículo: + 60% de PEG400, 10%
etanol em pH 8
Veículos oleosos /+ viscosos, + dor
25
Formulações - Ajustes




Quelantes – na forma não ionizável,
quantidade traço de metais pesados
Sal dissódico ou cálcio-dissódico EDTA
a 0,05%
Ex. Estabilizar timerosal
(bacteriostático) em Vac. de
poliomielite – reage com íons de cobre
Metais pesados - borrachas
26
Formulações - Ajustes





Cloridrato de procaína +
benzilpenicilina procaína – efeito íon
comum
Estabiliza tamanho de cristais de
benzilpenicilina
NaHCO3 – CO2 + H20
estabiliza com CO2
Isotonia fundamental – Via intratecal
(circulação lenta)
27
Formulações - Ajustes
Formulação “depot” – controlada pela
dissolução
 Tamanho de partícula
 Maior viscosidade – absorção + lenta
 Vacinas + gel de hidróxido de
alumínio – liberação controlada (ác
gordos, fosfolipídeos, gelatina
 Difusão da matriz

28
Lei de Stockes







V= 2r2 (d1 -d2) g
------------------9
Maior viscosidade
(varia linearmente com a fase
externa)
Tamanho da gotícula/ partícula
Densidade das fases
29
Suspensões








0,5 a 5% até 30% (antibióticos)
Teor de sólidos e veículo (viscosidade)
Tamanho de partícula (pequena e uniforme)
“caking” – sedimentos irredispersíveis
Tensoativos – floculado (redispersível)
Reduz tensão interfacial
Tensoativo + hidrocolóide (CMC sódica)
Adjuvar efeito do surfactante, perda de carga
de superfície das partículas, repelência da
água e, tendência a aglomerar
30
Suspensões


Colóide – metilcelulose, PVP,
gelatina
Adição de íons selecionados que
aumentam a carga de superfície
das partículas sólidas –
agregados pouco compactos
(monocitrato de sódio)
31
Exemplo de formulação






Acetato de cortisona(micronizada) 25mg
Polissorbato 80 (ag. Tensoativo)
4mg
CMC sódica (colóide protetor)
5mg
Cloreto de sódio (isotonizante)
9mg
Álcool benzílico (antibacteriano)
9mg
Água para injetáveis, para perfazer 1ml
32
EMULSÕES




sistemas termodinâmicamente
instáveis - dois líquidos imiscíveis
elevada tensão interfacial
Sua obtenção se dá por agitação e
ação de tensoativos
Tamanho uniforme de gotículas de
óleo e dimensões (1 a 5 microns
33
EMULSÕES





Ex. Vitamina K1 + lecitina
Alimentação endovenosa
Fase dispersa – menor que 1micra
Resistente a autoclavagem
Temperatura elevada – tendem a
provocar coalescência da fase
dispersa
34
Preparações oftálmicas
+/- da mesma maneira que as
parenterais
 Olhos – sensíveis à irritação
 Geralmente veiculadas na forma
de soluções

35
Salas limpas
CLASSE
DA
SALA
A
B
C
D
Em repouso
Em operação
Número máximo permitido de partículas de tamanho
maior ou igual ao indicado, por m³ de ar
0,5
5
0,5
5
3.500
0
3.500
0
3.500
0
350.000
2.000
350.000
2.000
3.500.000
20.000
3.500.000
20.000
Não definido
36
Produto envasado no recipiente
primário com esterilização final
Preparação
 Ambiente C (ou D – reator
fechado)

Envase
 parenterais – Ambiente A (sala C)
 Outros – Ambiente C

37
Produtos com filtração
esterilizante e envase com
recipiente esterilizado
Preparação
 Ambiente C (ou D – reator
fechado)

Envase
 parenterais – Ambiente A (sala B)
 Outros – Ambiente B (sala C)

38
Produto de matérias-primas estéreis e
envasado em condições assépticas em
recipientes previamente esterilizados

Todas
parenterais – Ambiente A (sala B)
 Outros – Ambiente B (sala C)

39
Linha de enchimento
40
Ampolas e Frascos ou
“Vials”
41
Lavagem e sopro




Utilizar WFI (água para injetáveis)
Ideal – Lavagem Externa e Interna
Usar – Banho de ultra-som
Sopro – ar (filtros absolutos
0,22micra)
42
Esterilização e
despirogenação


Realizada em estufa
ou Túnel
Temperatura maior
que 220oC
43
Enchimento



Sob Fluxo
laminar
Maior parte da
peças – inox
(mais fácil
limpeza)
Sistema de
nitrogenação
44
Sistema dosador

Mais preciso – evita
geração de
partículas
45
Ampolas e Frascos
Fechamento
46
Codificação




Envase e rotulagem (evitar misturas)
Alternativas
Ampolas – Códigos de anéis
Frascos – Tampas Flip-off
47
Codificação
Códigos de anéis e Tampas Flip-off
48
Inspeção visual
Automática (câmeras) ou manual
 Detectar partículas provenientes de
solda ou vidro
 Nível alto ou baixo

49
Automática X manual
50
Manual X Automática



Baixo custo de
implementação
Alto custo de
produção
(mão-de-obra)
Baixa precisão


Inverso
Recomendável
para grandes
volumes de
produção
51
Testes de Vazamento
Leak-Test
 Solução de azul de metileno para
verificar infiltração
 Demorado
 Risco de contaminação
 Baixo custo

52
Testes de Vazamento




Pinhole – Inspeção
eletrônica
Detectar fissuras
nas paredes de
vidros
Alta produtividade
Alto custo
53
Rotulagem
54