Metabolismo de aminoácidos II: Gliconeogênese e Integração Metabólica Bioquímica para Enfermagem – Bloco III Prof. Olavo Amaral Junho de 2010 Revisando a última aula... Revisando a última aula... - Moléculas com grupamento amina, grupamento carboxila e cadeia lateral. Revisando a última aula... - Aminoácidos podem formar outros compostos Revisando a última aula... - Para formar carboidratos e lipídeos, é necessário perder o grupo amina. Revisando a outra aula... - A transaminação e a desaminação possibilitam a remoção do grupo amina dos aminoácidos. Revisando a última aula... - Fígado transforma o NH3 proveniente dos aminoácidos em uréia através do ciclo da uréia. Revisando a última aula... - Aminoácidos como a alanina e a glutamina levam o nitrogênio para ser metabolizado pelo fígado. Revisando a última aula... - Após a metabolização, uréia é excretada na urina, carregando o nitrogênio para fora do corpo. OK, mas... - Como vamos usar a cadeia carbonada dos aminoácidos (-cetoácidos) para fazer outros compostos? Glicose Lipídeos -cetoácidos - São os aminoácidos desprovidos de seu grupamento amina. -cetoácidos - Todos os -cetoácidos ou seus derivados são capazes de entrar no ciclo de Krebs. Metabolismo de aminoácidos - Aminoácidos glicogênicos: formam compostos capazes de formar glicose (piruvato e intermediários do ciclo). Metabolismo de aminoácidos - Aminoácidos cetogênicos: formam acetil-CoA, que não é capaz de formar glicose. Começando pela glicose... - Como vamos usar este mecanismo para formar glicose? Gliconeogênese - Formação de glicose a partir de outras substâncias Lactato Aminoácidos Glicose Glicerol Gliconeogênese - Como os aminoácidos glicogênicos saem do ciclo de Krebs para formar glicose? Gliconeogênese - Como os aminoácidos glicogênicos saem do ciclo de Krebs para formar glicose? Gliconeogênese - Para sair do ciclo de Krebs, intermediários tem de formar oxaloacetato e sair da mitocôndria. Mas... - O oxaloacetato não atravessa a membrana mitocondrial. Lançadeira de malato - Oxaloacetato é convertido em malato na mitocôndria, oxidando um NADH em NAD+. Lançadeira de malato - Malato é transportado para fora da mitocôndria e convertido em oxaloacetato novamente, gerando um NADH no citosol. Lançadeira de malato - Serve não só para transportar oxaloacetato, mas também para levar NADH reduzido para o citosol, aonde ele será importante para a gliconeogênese. Já no citosol... - Oxaloacetato é convertido em fosfoenolpiruvato pela ação da fosfoenolpiruvatocarboxiquinase (PEPCK) e consumindo GTP. Já no citosol... - O mesmo caminho pode ser usado para formar o fosfoenolpiruvato a partir do piruvato, “revertendo” o passo final da glicólise. Mas... - A reação não é exatamente o oposto da glicólise! - Enzimas diferentes. - Intermediário extra. - Gasto de energia é maior do que o ganho na glicólise. A glicólise ao contrário... - A partir do fosfoenolpiruvato, as mesmas enzimas da glicólise são capazes de fazer as reações ao contrário até transformá-lo em frutose 1,6-bifosfato. A glicólise ao contrário... - Como esta é a fase de “pagamento” da glicose, se formos na direção contrária vamos gastar ATP e NADH! E a energia? - De onde vem o ATP e o NADH? E a energia? - Oxidação de ácidos graxos e aminoácidos e ciclo de Krebs estão acontecendo na mitocôndria! Gliconeogênese - Últimos dois passos da gliconeogênese não são o exato oposto da glicólise. Gliconeogênese - Substratos e produtos são os mesmos. - Enzimas são diferentes. - O ATP gasto na primeira fase da glicólise não é recuperado! Gliconeogênese - E os outros substratos? Gliconeogênese - Lactato pode formar piruvato no fígado, podendo se converter em oxaloacetato e entrar na gliconeogênese. Ciclo de Cori Gliconeogênese - Glicerol pode ser convertido em DHAP, entrando mais adiante no processo. Gliconeogênese - Assim, vários substratos convergem para a mesma via de gliconeogênese. Gliconeogênese - Onde ocorre a gliconeogênese? Gliconeogênese - Onde ocorre a gliconeogênese? Rim Epitélio intestinal Fígado Gliconeogênese - Fígado é o principal responsável por produzir glicose para os órgãos que necessitam dela. Rim Epitélio intestinal Fígado Em resumo... - Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato. Em resumo... - Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato. - Neste sentido, ela é um processo oposto à glicólise. Em resumo... - Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato. - Neste sentido, ela é um processo oposto à glicólise. - Três passos fundamentais são diferentes. Em resumo... - Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato. - Neste sentido, ela é um processo oposto à glicólise. - Três passos fundamentais são diferentes. - O gasto de ATP é maior do que o que o ganho obtido com a glicólise. Gliconeogênese vs. Glicólise - Se fossem simétricos, a gliconeogênese não ocorreria, pois o G total da via seria positivo. - Os ATPs extras gastos em relação ao oposto da glicólise mantém a via energeticamente favorável. Gliconeogênese vs. Glicólise - Ambos os processos tem de ser regulados em conjunto! - Caso contrário, teremos um ciclo fútil com gasto de energia. Gliconeogênese vs. Glicólise - Quais são os passos reguláveis das duas vias? Gliconeogênese vs. Glicólise - Quais são os passos reguláveis das duas vias? - Passos irreversíveis, catalisados por enzimas diferentes nos dois processos! Regulação - Como ocorre a regulação? Regulação - Quando queremos que ocorra cada processo? Regulação - Depende do tecido... Regulação Fígado Regulação Fígado Glicólise: no estado alimentado. Gliconeogênese: no jejum. Regulação Músculo Regulação Músculo Glicólise: - no estado alimentado. - durante exercício anaeróbico. Regulação Cérebro Regulação Cérebro Glicólise: sempre. Regulação Glicólise Regulação Glicólise - Estado alimentado (todos os tecidos) - Jejum (somente em alguns) - Glicose disponível - Falta de ATP Regulação Glicólise - Estado alimentado (todos os tecidos) - Jejum (somente em alguns) - Glicose disponível - Falta de ATP Gliconeogênese Regulação Glicólise - Estado alimentado (todos os tecidos) - Jejum (somente em alguns) - Glicose disponível - Falta de ATP Gliconeogênese (no fígado) - Jejum - Substrato disponível - ATP disponível Regulação Glicólise Gliconeogênese - Estado alimentado (todos os tecidos) - Jejum (somente em alguns) - Glicose disponível - Falta de ATP (no fígado) - Jejum - Substrato disponível - ATP disponível - Insulina/Glucagon - Disponibilidade de substrato - Relação ATP/ADP Passos reguláveis Glicose 6-fosfato Glicose Frutose 1,6-bisfosfato Frutose 6-fosfato Piruvato Fosfoenolpiruvato Passos reguláveis Piruvato Fosfoenolpiruvato - Síntese da PEPCK é estimulada por glucagon e inibida por insulina. Passos reguláveis Piruvato Fosfoenolpiruvato - Além disso, disponibilidade de acetil-CoA define se piruvato vai ser convertido em acetil-CoA ou oxaloacetato. Passos reguláveis Piruvato Fosfoenolpiruvato - Piruvato quinase é inibida por glucagon no fígado, mas estimulada por epinefrina no músculo. Passos reguláveis Piruvato Fosfoenolpiruvato - Nos outros tecidos, é regulada por concentração de substrato, produto e ATP. Passos reguláveis Frutose 1,6-bisfosfato Frutose 6-fosfato - PFK-1 e FBPase-1 são reguladas pela concentração de ATP, ADP e AMP Passos reguláveis Frutose 1,6-bisfosfato Frutose 6-fosfato - Frutose 2,6-bisfosfato estimula a glicólise e inibe a gliconeogênese por regulação alostérica Passos reguláveis Frutose 1,6-bisfosfato Frutose 6-fosfato - Produção de frutose 2,6-bisfosfato é estimulada por insulina e inibida por glucagon. Passos reguláveis Glicose 6-fosfato Glicose - Hexoquinase é regulada pelos níveis de glicose (todas) e glicose-6-fosfato (exceto hexoquinase-IV). Passos reguláveis Glicose 6-fosfato Glicose - Síntese da hexoquinase é estimulada por insulina e demanda de energia ( ATP, AMP, contração muscular). - Síntese da glicose-6-fosfatase é estimulada por glucagon. OK? - Regulação em diversos passos, por vários fatores. - Mas todos eles fazem sentido, não? Outros destinos de aminoácidos - No jejum, glicogênicos formarão glicose, mas os cetogênicos formarão corpos cetônicos. Outros destinos de aminoácidos - Aminoácidos cetogênicos formam acetil-CoA. - Com os processos de síntese inibidos e o oxaloacetato indo para a gliconeogênese, acetil-CoA forma corpos cetônicos. Metabolismo de aminoácidos - Em excesso na dieta, todos os aminoácidos podem acabar oxidados a CO2 ou transformados em ácidos graxos. Metabolismo de aminoácidos - Cetogênicos formam acetil-CoA, que entra no ciclo de Krebs ou vai para a síntese de ácidos graxos. Metabolismo de aminoácidos - Glicogênicos formam piruvato/oxaloacetato, que com a gliconeogênese inibida podem formar acetil-CoA. Vamos voltar à integração? Vamos voltar à integração? - Com as vias metabólicas estudadas, podemos compreender melhor o processo como um todo. Estado alimentado Estado alimentado No fígado... Estado alimentado No fígado - Aumento da captação de glicose. - Glicólise ativada (gliconeogênese inibida). - Síntese de glicogênio ativada (glicogenólise inibida). - Síntese de ácidos graxos a partir de acetil CoA ativada (beta-oxidação inibida). - Exportação de lipídeos via VLDL. Estado alimentado No músculo... Estado alimentado No músculo - Aumento da captação de glicose. - Utilização de ácidos graxos e glicose para energia. - Glicólise ativada. - Síntese de glicogênio ativada (glicogenólise inibida). - Síntese de proteínas a partir de aminoácidos. Estado alimentado No tecido adiposo... Estado alimentado No tecido adiposo - Captação de glicose. - Captação de ácidos graxos e triglicerídeos provindos da dieta (quilomícrons) e do fígado (VLDL). - Síntese de ácidos graxos a partir de acetil-CoA. - Síntese de triglicerídeos a partir de ácidos graxos. Estado alimentado No cérebro... Estado alimentado No cérebro - Captação de glicose. - Glicólise ativada. - Utilização de glicose como fonte de energia. Estado alimentado Estado de jejum Estado de jejum No fígado... Estado de jejum No fígado - Captação de aminoácidos, glicerol, lactato e outros substratos de gliconeogênese. - Gliconeogênese ativada (glicólise inibida). - Glicogenólise ativada (glicogênese inibida). - Beta-oxidação de ácidos graxos ativada (síntese inibida). - Síntese de corpos cetônicos a partir de acetil-CoA. Estado de jejum No músculo... Estado de jejum No músculo - Diminuição da captação de glicose. - Beta-oxidação de ácidos graxos ativada. - Glicólise ativada somente no exercício. - Glicogenólise ativada somente no exercício. - Degradação de proteínas para gliconeogênese. Estado de jejum No tecido adiposo... Estado de jejum No tecido adiposo - Hidrólise de triglicerídeos em ácidos graxos. - Beta-oxidação de ácidos graxos ativada. - Exportação de ácidos graxos para a corrente sanguínea. Estado de jejum No cérebro... Estado de jejum No cérebro - Captação de glicose e corpos cetônicos. - Glicólise ativada. - Utilização de glicose e corpos cetônicos como fonte de energia. Estado de jejum Manutenção da glicemia - Como está a glicemia durante todo este processo? Manutenção da glicemia - Glicemia se mantém estável, a partir de várias fontes. fed Exogenous (glucose from diet) 40 Glucose Used g/hr postabsorptive 30 glucose from liver glycogen 20 gluconeogenic prolonged glucose from gluconeogenesis (lactate + amino acids) glucose from gluconeogenesis 10 0 4 8 12 16 HOURS 2 7 42 DAYS Dúvidas? Hora do descanso! - Voltaremos para o estudo dirigido...
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