Artigo Original
Análise crítica do tratamento atual para o carcinoma
espinocelular precoce de língua oral e soalho com invasão
perineural
Critical assessment of the current treatment for initial squamous
cell carcinoma of tongue and floor of mouth with perineural invasion
RESUMO
Introdução: o espaço perineural é reconhecido como rota de
propagação do carcinoma espinocelular (CEC) e, quando
acometido, tem sido relacionado com pior prognóstico, maior
recorrência e menor tempo de sobrevivência. Contudo, seu papel
nos tumores precoces de cavidade oral ainda não está totalmente
esclarecido. Objetivos: comparar a sobrevivência global e livre de
doença entre pacientes com carcinoma espinocelular precoce de
língua oral e soalho de boca com e sem invasão perineural;
comparar a ocorrência de fatores clínicos e anátomo-patológicos
entre os grupos; e descrever os casos de óbito para análise crítica
da realização do tratamento radioterápico adjuvante. Métodos: foi
realizado estudo retrospectivo longitudinal de caso-controle, de 42
pacientes operados por CEC precoce (T1/T2 N0) de língua oral e
soalho de boca, divididos em dois grupos: com invasão perineural
(n=16) e sem invasão (n=26). Variáveis clínicas, anátomopatológicas e de seguimento, incluindo realização de tratamento
adjuvante foram comparadas. Resultados: no grupo com invasão
perineural houve maior freqüência de homens (p=0,008), óbito
relacionado (p=0,015), quantidade de cigarro consumida
(p=0,042) e menor freqüência de não etilistas. As médias do maior
diâmetro (p=0,046) e da espessura (p=0,002) do CEC primário
foram maiores nesse grupo. Conclusões: houve menor sobrevivência global no grupo de doentes com CEC precoce de língua oral
e soalho com invasão perineural (p=0,019), apesar da maior
freqüência de radioterapia adjuvante. Todos os óbitos relacionados
ocorreram no grupo com invasão perineural, por recidiva local,
sendo que, em dois casos, nenhuma outra característica de mau
prognóstico foi observada. À análise multivariada, a presença de
invasão perineural foi indicada como fator associado ao óbito
correlacionado, de maneira não significante (p=0,275). Os
resultados favorecem a indicação de tratamento radioterápico
adjuvante.
Daniel Marin Ramos1
Elaine Stabenow2
Raquel Ajub Moyses3
Marília D´Elboux Guimarães Brescia1
Stênio Roberto Santos1
Renata Regina da Graça Lorencetti1
Gustavo Philippi de los Santos1
Lana Leime Samo Okada1
Hugo Lenardo de Moura Luz1
Rubens Kenje Aisawa1
Cirene Silva4
Cláudia Kliemann Schmerling5
Alberto R. Ferraz6
Pedro Michaluart Júnior2
ABSTRACT
Introduction: perineural space is known as a pathway for
spreading of the squamous cell carcinoma (SCC). Its invasion has
been associated with worse prognosis, greater rates of recurrence
and lower survival rates. However, its impact on the initial oral cavity
tumors is not well established. Objectives: to compare global
survival and disease free survival between patients with initial SCC
of tongue and floor of mouth, with and without perineural invasion;
to compare clinical and pathological features between the two
groups; and to describe the cases of death for a critical analysis of
the use of adjuvant radiotherapy. Methods: retrospective
longitudinal case-control study of 42 patients surgically treated for
initial SCC (T1/T2 N0 – UICC-2002) of oral tongue and floor of
mouth. The patients were divided into two groups: with (n=16) and
without (n=26) perineural invasion. Clinical and pathological
features, as well as the follow-up and treatment information were
compared. Results: the group with perineural invasion presented a
higher frequency of male patients (p=0.008) and of tobacco use
(p=0.042) and lower frequency of non users of alcohol. The mean of
greater tumor diameter (p=0.046) and thickness (p=0,002) were
higher in this group. Those patients also had higher disease specific
death (p=0.015) and a lower survival (p=0.019), regardless of a
higher frequency of adjuvant treatment with radiotherapy. All
disease specific deaths occurred in this group and, in two of these
cases, no other known features of worse prognosis were observed.
At the multivariate analysis, the perineural invasion was related to
disease-specific death in a non significant manner (p=0.275).
Conclusion: These results point out the perineural invasion as a
feature of worse prognosis, even in initial tumors and despite more
aggressive treatment.
Key words: Carcinoma, Squamous Cell. Peripheral Nerves.
Survival.
Descritores: Carcinoma de Células Escamosas. Nervos
Periféricos. Sobrevivência.
1) Médico Residente da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
2) Doutor em Clínica Cirúrgica pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; Médico do LIM 28, Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo.
3) Doutorando em Clínica Cirúrgica pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; Médico do LIM 28, Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo.
4) Pesquisadora do LIM 28, Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
5) Médico Patologista do Departamento de Anatomia Patológica do do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
6) Professor Titular da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Instituição: Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP), LIM 28, São Paulo, Brasil
Correspondência: Daniel Marin Ramos , Rua João Moura, 1119 apto. 67 – 05412-002 São Paulo, SP, Brasil. E-mail: [email protected]
Recebido em: 15/09/2007; aceito para publicação em: 29/12/2007; publicado online em: 12/02/2008.
Conflito de interesse: nenhum. Fonte de fomento: nenhuma.
Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v. 37, nº 1, p. 37 - 43, janeiro / fevereiro / março
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INTRODUÇÃO
MÉTODOS
O espaço perineural é amplamente reconhecido como uma
rota de propagação do carcinoma espinocelular (CEC).
Consiste em um trajeto com pequena resistência que, quando
comprometido, tem sido relacionado com a piora do prognóstico, maior recorrência e menor tempo de sobrevivência1,2. A
invasão perineural ocorre quando o espaço perineural ou
epineuro, um espaço compreendido pelo tecido conjuntivo que
circunda o nervo, é invadido pelo tumor. Acredita-se que esse
espaço é formado durante a diferenciação tecidual no período
embrionário2.
O primeiro relato de invasão perineural por carcinoma foi feito
por Cruveilhier, em 1835. Especificamente na região maxilofacial foi realizado em 1862 por Neuman1. A invasão pode ocorrer
em pequenos ramos nervosos até grandes troncos. Na região
da língua oral e soalho de boca, os mais comumente comprometidos são o nervo lingual, hipoglosso e alveolar inferior,
porém, ramos do glossofaríngeo, vago e plexo simpático
podem ser acometidos. Não se sabe se o comportamento da
doença é semelhante quando a invasão ocorre em grandes
troncos ou ramos menores. Alguns trabalhos mostram
associação com pior prognóstico, mesmo quando pequenos
ramos (menores que 1mm) são acometidos3.
A forma de invasão do carcinoma tem sido associada com a
presença de invasão perineural. Quanto mais infiltrativo o
tumor, maior a incidência de invasão nervosa4. Presume-se
que, uma vez invadido o espaço perineural, ocorra propagação
do tumor, e este pode ultrapassar as margens cirúrgicas,
mesmo quando estas estão livres no exame anátomopatalógico5.
Habitualmente, a invasão perineural, ocorre por trechos
menores que 2cm, todavia, já foram relatados casos com
invasão bem mais extensa com até 12cm6, o que, em cabeça e
pescoço, pode ser uma via de disseminação intracraniana dos
tumores1.
A incidência de invasão perineural em CEC de cavidade oral
varia muito na literatura, mais comumente entre 6% e 30%2,5,7-9,
contudo, dependendo do método de análise, a incidência pode
chegar a 82%10, podendo chegar a 17,6% dos tumores
precoces de cavidade oral (T1/T2 N0)2.
Alguns estudos têm avaliado o impacto de novos métodos
imunoistoquímicos para a identificação de invasão perineural
utilizando marcadores como S10010 e Laminina-511 e outros
tentam associar o aumento da expressão de ICAM-5 (molécula
de adesão intercelular)12 ou p6313 com a presença de invasão
perineural, no entanto, seu valor clínico ainda é questionável.
A ocorrência de invasão neural detectada no exame anátomopatológico é uma das indicações de tratamento adjuvante,
principalmente radioterapia7,8,14-16, mas nos tumores precoces
isso não é totalmente estabelecido. O período aceito como
ideal para início do tratamento adjuvante é de até seis semanas
após o tratamento cirúrgico14,17 e a dose preconizada, segundo
a literatura, é de 50 Gy (tumores com baixo risco) até 60 a 70 Gy
(alto risco para recidiva)14,16.
Existe associação entre presença de invasão neural e maior
índice de recidivas locais18, regionais19-22 (inclusive contralateral23), metástase hematogênica2 e diminuição da sobrevivência5,24, mas o verdadeiro papel da invasão perineural e seu
impacto no prognóstico dos tumores de cavidade oral,
principalmente precoces, não está totalmente esclarecido.
Desse modo, ainda não há consenso quanto a melhor forma de
conduzir esses casos.
Os objetivos foram comparar a sobrevivência global e livre de
doença entre os doentes com CEC precoce de língua oral e
soalho de boca com e sem invasão perineural; comparar a
ocorrência de fatores clínicos e anátomo-patológicos entre os
grupos; e descrever os casos de óbito para análise crítica da
realização do tratamento radioterápico adjuvante.
Após aprovação pela Comissão de Ética em Pesquisa, foi feito
estudo retrospectivo longitudinal de caso-controle de pacientes
consecutivos operados por CEC precoce (T1/T2 N0) de língua
oral e soalho de boca em uma única instituição, no período de
2004 a 2007.
Os doentes foram distribuídos em dois grupos: portadores de
carcinoma com e sem invasão perineural, que foram comparados quanto à idade, gênero, raça, IMC (índice de massa
corpórea), tabagismo, etilismo, dados anátomo-patológicos
como diâmetro máximo, espessura, grau de diferenciação,
invasão vascular, invasão linfática, margens cirúrgicas,
tratamento adjuvante e seguimento.
38
Critérios de inclusão e exclusão
Foram avaliados 157 casos operados de CEC de cavidade oral,
sendo 130 de língua oral e soalho de boca. Destes, 45 eram
precoces (T1/T2 N0 segundo critério da USJCC – United States
Joint Committee on Cancer). Três casos foram excluídos por
falta de dados quanto à ocorrência de invasão perineural e 42
casos foram eleitos para análise e divididos em dois grupos, o
primeiro sem invasão perineural diagnosticada no exame
anátomo-patológico do produto de ressecção do tumor primário
(grupo controle) e o segundo com invasão neural (grupo caso) figura 1.
Coleta de dados clínicos
Foi utilizado protocolo da instituição, pré-estabelecido, que foi
previamente preenchido no pré-operatório imediato, no pósoperatório e durante o seguimento, por profissional habilitado.
Os seguintes dados foram incluídos no estudo: identificação,
idade, gênero, origem étnica, localização do carcinoma e seu
estadiamento, data e tipo de tratamento, bem como os antecedentes de terapia oncológica.
Os doentes foram classificados em não tabagistas, extabagistas (que pararam de fumar há mais de 10 anos),
tabagistas que cessaram o hábito há menos de 10 anos e os
que ainda fumam. A mesma classificação foi adotada para o
etilismo. Além disso, foram calculadas a quantidade de cigarro
consumida, em número de anos fumando um maço por dia
(anos/maço), do etilismo em anos de consumo de 200mL de
álcool puro por dia (anos/200mL) e o índice de massa corpórea.
Os dados de seguimento considerados no estudo foram data da
última consulta e se o doente estava livre de doença ou com
recidiva. Para os que morreram, as informações consideradas
foram data e causa do óbito, classificado como relacionada ou
não ao CEC.
Coleta de dados anátomo-patológicos
Foi utilizado protocolo da instituição, pré-estabelecido,
preenchido após o tratamento cirúrgico. Foram consideradas no
estudo as características histológicas do carcinoma primário: o
grau de diferenciação, classificado como bem diferenciado,
moderadamente e pouco diferenciado; presença de invasão
sangüínea, perineural e linfática. Também foram analisados
maior diâmetro e espessura do tumor primário e a presença de
margem comprometida na primeira ressecção cirúrgica.
Em seis casos de interesse particular para a discussão, foram
realizadas revisões de lâminas de anátomo-patológicos,
visando avaliar de forma quantitativa o grau de invasão nervosa
e a espessura dos ramos nervosos acometidos. Foi utilizado
critério baseado no número de nervos acometidos observados
em três lâminas revisadas em cada caso. Quando até três
ramos estavam acometidos, a invasão foi definida como focal e
quando apresentava mais de três, como difusa.
Análise estatística
Os dados obtidos foram organizados com auxílio do programa
Excell (Microsoft Corporation®, Califórnia, USA). O programa
estatístico SPSS® versão 10.0 (SPSS® Inc; Ilinois, USA) foi
empregado para realizar os testes estatísticos.
Os valores obtidos de cada variável contínua de distribuição
paramétrica foram organizados e descritos através da média e
do desvio-padrão, para as não paramétricas a mediana e
amplitude inter-quartis. Para as categorizadas, utilizaram-se
freqüências absolutas e relativas.
A comparação entre as médias de duas populações amostrais
paramétricas foi feita pelo teste “t” de Student e, entre as
médias de três ou mais populações, pela análise de variância
(ANOVA) com teste auxiliar de Bonferroni. Para as populações
não paramétricas, a comparação das medianas foi feita pelo
teste de Mann-Whitney. Comparações da freqüência de um
fenômeno entre grupos de variáveis categorizadas foram
realizadas com aplicação do teste exato de Fisher e teste do
chi-quadrado de Pearson.
As taxas da sobrevivência global e livre de doença foram
obtidas pelo método de Kaplan-Meier. Para o cálculo do risco
da ocorrência de óbito e recidiva da doença se aplicou a análise
multivariada, por regressão de Cox.
Para todos os testes empregados adotou-se o valor de
significância estatística menor ou igual a 5% (p=0,05)25.
estatisticamente significante entre os grupos quanto ao
tabagismo (tabela 2). Os resultados da análise das variáveis
anátomo-patológicas referentes ao produto de ressecção do
tumor primário estão apresentados na tabela 3. O diâmetro
máximo da lesão mostrou diferença estatisticamente significante entre os dois grupos, sendo menor nos casos sem invasão
nervosa (p=0,0460) – gráfico 2. A espessura do tumor também
mostrou diferença estatisticamente significante entre os dois
grupos, sendo 0,6±0,4cm nos casos sem invasão perineural e
1,0±0,3cm nos casos com invasão neural (p=0,0020) – gráfico
3. Os dados referentes à análise do tratamento adjuvante e
seguimento estão apresentados na tabela 4.
RESULTADOS
Na casuística total, foram identificados 26 homens (62%) e 16
mulheres (38%), com média de idade de 59±13 anos (de 32 a
86 anos). O sítio primário mais comum foi língua oral com 26
casos (62%), seguido de soalho da boca com 12 casos (29%) e,
por último, tumores que envolveram tanto a língua como o
soalho em quatro casos (9%). A média do tempo de seguimento
foi de 49±2 meses (de 0,4 a 54 meses). Os resultados da
análise das variáveis clínicas estão apresentados na tabela 1.
Tabela 1 – Resultados da comparação das variáveis clínicas entre os
grupos de CEC precoce de língua oral e soalho de boca com e sem
invasão perineural.
Sem invasão perineural
(n=26)
Com invasão perineural
(n=16)
Idade (anos)
Gênero masculino
Índice de massa corpórea
61±14
46% (12/26)
26±4
58±11
88% (14/16)
25±4
Raça
Branco
Negro
Oriental
88% (23/26)
8% (02/26)
4% (01/26)
100% (16/16)
-
Tabagismo
Ainda fuma
Parou há menos de 10 anos
Parou há mais de 10 anos
Nunca fumou
(anos/maço)
58% (15/26)
11% (03/26)
4% (01/26)
27% (07/26)
20 (0 a 106)
38% (06/16)
31% (05/16)
19% (03/16)
12% (02/16)
63 (0 a 168)
Etilismo:
Gráfico 1 – Comparação da mediana e intervalo inter-quartis da
quantidade de cigarros consumida (anos/maço) entre os grupos com e
sem invasão perineural.
Tabela 2 – Análise comparativa entre fatores de risco para carcinoma
epidermóide de boca e gênero.
p
0,5000a
0,0080b*
0,7400a
0,3700c
Legenda : *teste t de Student.
0,1070c
0,0420d*
0,0040c*
Legenda: a. Teste-T de Student; b. teste Exato de Fisher; c. teste do
Chi-quadrado de Pearson; d. teste de Mann-Whitney. *p<0,05.
Tabela 3 – Resultados da comparação das variáveis anátomopatológicas entre os grupos de CEC precoce de língua oral e soalho de
boca com e sem invasão perineural.
Sem invasão perineural
(n=26)
A freqüência de homens foi maior no grupo de doentes com
invasão perineural (p=0,008).
O hábito de beber também mostrou diferença estatisticamente
significante entre o grupo com invasão perineural e sem
invasão (p=0,004), mas o grau de etilismo (expresso em
anos/200ml de álcool/dia) não mostrou diferença (p=0,69).
Houve diferença estatisticamente significante entre a quantidade de cigarro consumida (expressa em anos/maço) nos dois
grupos, 20 anos/maço no grupo sem invasão e 63 anos/maço
no grupo com invasão (p=0,04) (gráfico 1). Ao comparar a
prevalência dos fatores de risco mais relacionados ao CEC de
boca entre homens e mulheres, observamos diferença
Com invasão perineural
(n=16)
p
0,0830c
Grau de diferenciação:
Bem diferenciado
Moderadamente diferenciado
Pouco diferenciado
63% (15/24)
29% (07/24)
8% (02/24)
38% (06/16)
63% (10/16)
-
Maior diâmetro (cm)
Espessura (cm)
Invasão sanguínea
Invasão linfática
Margem comprometida
2,0±0,8
0,6±0,4
4% (01/26)
9% (02/23)
4% (01/26)
2,5±0,8
1,0±0,3
6% (01/16)
13% (02/16)
-
0,0460a*
0,0020a*
0,6200b
0,5500b
0,6190b
Legenda: a. Teste-T de Student; b. teste Exato de Fisher; c. teste do Chiquadrado de Pearson; d. teste de Mann-Whitney. *p<0,05.
39
Gráfico 2 – Comparação da média e seu intervalo de confiança (95%)
do maior diâmetro do tumor primário (centímetro) entre os grupos com
e sem invasão perineural.
grupos durante o seguimento (p = 0,1960).
A sobrevivência livre de doença em toda a casuística foi de
56±8% em 54 meses. No grupo sem invasão perineural, foi de
66±11% em 52 meses e, no grupo com invasão perineural, foi
de 42±16% em 52 meses (Breslow = 0,22; p = 0,639).
A sobrevivência global de toda casuística foi de 85±7% em 54
meses.
No grupo sem invasão perineural a sobrevivência global foi de
100±0% em 52 meses (nenhum óbito relacionado com o tumor).
No grupo com invasão nervosa a sobrevivência global foi de
65±15% em 52 meses, ocorreram quatro óbitos por causa
relacionada ao tumor, todos por recidiva local. (Breslow = 5,53;
p=0,0187) – gráfico 4.
Não foi notada diferença estatisticamente significante entre as
medidas do maior diâmetro e da espessura do carcinoma, ao
comparar os pacientes vivos (dos dois grupos) com aqueles
falecidos por causa relacionada à doença (Tabela 5). Também
não houve diferença na sobrevivência global ao compararmos
os pT1 (93±6%) e pT2 (76±13%) (Breslow = 0,88; p=0,3472) –
gráfico 5.
Os resultados da revisão de lâmina, bem como de seguimento
dos quatro pacientes falecidos por causa relacionada ao tumor
são mostrados na tabela 6. Os resultados da revisão de lâmina,
bem como de seguimento dos pacientes que não foram
submetidos a tratamento radioterápico adjuvante são mostrados na tabela 7.
Gráfico 3 – Comparação da média e seu intervalo de confiança (95%)
da espessura do tumor primário (centímetro) entre os grupos com e
sem invasão perineural.
Tabela 4 – Resultados da comparação das variáveis de seguimento e
tratamento adjuvante entre os grupos de CEC precoce de língua oral e
soalho de boca com e sem invasão perineural.
Sem invasão
Perineural (n=26)
Com invasão
perineural (n=16)
Tratamento pós-operatório:
Radioterapia
Quimioterapia
p
-
75% (12/16)
33% (05/15)
0,0001b*
0,0460b*
Seguimento:
Óbito correlacionado
Óbito não correlacionado
Recidiva
12% (03/26)
28% (07/25)
25% (04/16)
47% (07/15)
0,0150c*
0,0150c*
0,1960b
Gráfico 4 – Comparação das curvas de Kaplan-Meier para sobrevivência global entre os grupos com e sem invasão perineural.
Legenda: a. Teste-T de Student; b. teste Exato de Fisher; c. teste do
Chi-quadrado de Pearson; d. teste de Mann-Whitney. *p<0,05.
No grupo com invasão perineural, apenas quatro pacientes não
receberam tratamento adjuvante com radioterapia (25%) e
cinco (33%) receberam tratamento concomitante com
radioterapia e quimioterapia.
Não houve diferença da média do tempo de seguimento entre
os grupos com e sem invasão perineural (p = 0,979). No grupo
sem invasão perineural, o seguimento foi de 0,4 a 52 meses.
Apenas dois pacientes tiveram seguimento menor que seis
meses, ambos por óbitos não relacionados ao tumor. Em um
deles o óbito ocorreu dois meses e seis dias após a cirurgia e
outro 12 dias após a cirurgia. No grupo com invasão perineural,
o seguimento foi de oito a 54 meses.
Não houve diferença estatisticamente significante na freqüência de recidiva (local, regional ou hematogênica) entre os
40
Gráfico 5 – Comparação das curvas de Kaplan-Meier para sobrevivência global entre os grupos pT1 e pT2.
Tabela 6 – Dados descritivos das características histológicas e de
seguimento dos pacientes falecidos por causa relacionada à doença no
grupo com invasão perineural.
Paciente
1
2
3
4
Local
soallho
língua
língua
língua
Idadea
História prévia de CEC
54 anos
não
60 anos
não
35 anos
simb
76 anos
simc
Diferenciação
Diâmetro máximo
Espessura
Invasão vascular /linfática
Margens cirúrgicas
bem dif.
1,5
0,5
não
livres
bem dif.
2,5
0,7
não
livres
mod. dif.
3,5
0,8
não
livresd
bem dif.
3,0
0,8
não
livres
Estadio
pT1pN0M0
pT2pN0M0
pT2pN0M0
pT2N0M0e
Invasão perineuralf
Diâmetro do nervo
focal
<1mm
focal
<1mm
difusa
<1mm
focal
<1mm
Tratamento adjuvante
RDT
RDT
-
-
Tempo até a recidiva
Local da recidiva
Tratamento da recidiva
7,5 meses
2 meses
local
local
reoperação/QT reoperação
2,5 meses
local
QT
12 meses
local
paliativo
regressão de Cox para ocorrência de óbito correlacionado
(tabela 8).
Legenda: Seta grossa mostra ramo nervoso rodeado por tumor (seta
fina).
Legendas: a. idade no momento do tratamento cirúrgico inicial, b.
submetido 2 anos antes a tratamento com RDT e QT para CEC de
orofaringe (segundo tumor primário), c. submetido 3 anos antes a
tratamento com RDT e QT para CEC de orofaringe (segundo tumor
primário), d. margens livres após ampliação, e. não submetido a
esvaziamento cervical eletivo, f. análise quantitativa da invasão
perineural.
Tabela 7 – Dados descritivos das características histológicas e de
seguimento dos pacientes que não realizaram radioterapia adjuvante
no grupo com invasão perineural.
Paciente
3
4
5
6
Local
língua
língua
soalho
soalho
Idadea
História prévia de CEC
35 anos
Simb
76 anos
Simc
51 anos
não
67 anos
não
Diferenciação
Diâmetro máximo (cm)
Espessura (cm)
Invasão vascular /linfática
Margens cirúrgicas
bem dif.
3,5
0,8
não
livresd
mod. dif.
3,0
0,8
não
livres
mod. dif
2,3
1,2
não
livres
mod. dif.
1,2
1,2
não
livres
Estádio
pT2pN0M0
pT2N0M0e
pT2pN0M0
pT1pN0M0
Diâmetro do nervo
Invasão perineuralf
<1mm
difusa
<1mm
focal
<1mm
focal
<1mm
difusa
Tempo até a recidiva
Local da recidiva
Tratamento da recidiva
2,5 meses
local
QT
12 meses
local
paliativo
*
-
13 meses
regional
reoperação
Óbito relaciondo ao CEC
sim
sim
não
não
Legendas: a. idade no momento do tratamento cirúrgico inicial, b.
submetido 2 anos antes a tratamento com RDT e QT para CEC de
orofaringe (segundo tumor primário), c. submetido 3 anos antes a
tratamento com RDT e QT para CEC de orofaringe (segundo tumor
primário), d. margens livres após ampliação, e. não submetido a
esvaziamento cervical eletivo, f. análise quantitativa da invasão
perineural, * sem evidência de doença, com seguimento de 2 anos e 11
meses.
Dois desses pacientes também foram referidos na tabela 6
(pacientes 3 e 4), pois em ambos os casos trata-se de segundo
tumor primário, que não realizaram tratamento adjuvante e
faleceram por causa relacionada. Os pacientes 5 e 6 recusaram o tratamento radioterápico e na evolução um permanece
livre de doença e o outro apresentou recidiva da lesão (figuras
2, 3 e 4)
Análise Multivariada
As variáveis com diferença estatisticamente significante, à
análise univariada, entre os grupos com e sem invasão
perineural foram consideradas à análise multivariada por
Legenda: Seta grossa mostra ramo nervoso parcialmente cercado por
lesão tumoral (seta fina).
Legenda: ramos nervosos (setas grossas) envolvidos em lesão tumoral
apontada pela seta fina.
Figura 2,3 e 4 – Fotografias de lâmina corada com hematoxilina-eosina
de CEC primário de soalho de doente que não foi submetido à
radioterapia adjuvante e apresentou recidiva regional (Tabela 7,
paciente 6).
Tabela 8 - Resultado da análise multivariada por regressão logística de
Cox para indicar fatores associados à ocorrência de óbito correlacionado.
Legenda: *teste de regressão logística de Cox, em degraus ; =
c?oeficiente de magnitude de risco; SE = erro padrão; Exp () = exponencial neperiano de .
41
Presença de invasão perineural foi indicada como fator
associado ao óbito correlacionado, de maneira não significante. As demais variáveis não foram indicadas.
DISCUSSÃO
Foi observada maior incidência de tumores com invasão
perineural em homens (tabela 1), sendo que isso pode ser
explicado, em parte, por maior exposição aos fatores de risco
mais associados ao CEC (tabagismo e etilismo, principalmente) – tabela 2.
Quanto ao tabagismo, observou-se associação significativa
entre a quantidade de cigarro consumida (anos/maços) e
presença de invasão perineural (tabela 1 e gráfico 1). O hábito
de beber também teve diferença estatisticamente significante
entre os grupos, sendo maior no grupo com invasão nervosa
(tabela 1). Isso parece estar associado à alta incidência de não
etilistas no grupo sem invasão perineural.
Essa associação entre exposição aos principais fatores de
risco para o CEC de língua oral e soalho de boca e a presença
de invasão perineural não foi encontrada na literatura pesquisada e pode ajudar a entender a diferença de comportamento
biológico observada em alguns tumores.
Quanto à análise dos dados anátomo-patológicos, ela sugere
maior chance de invasão nervosa com o aumento das dimensões do tumor (tabela 3 e gráficos 2 e 3), o que está de acordo
com outras séries2 e pode levar a crer que é o tamanho maior da
lesão e não a presença de invasão perineural, que estaria
contribuindo para piora do prognóstico.
Entretanto, embora o diâmetro e a espessura do carcinoma
sejam maiores no grupo com invasão perineural, quando
comparamos os pacientes vivos (dos dois grupos) com aqueles
falecidos por causa relacionada ao tumor, não notamos
diferença estatisticamente significante entre as medidas de
diâmetro e espessura dos tumores (tabela 5). E quando
comparamos a sobrevivência global dos pacientes classificados como pT1 e pT2, independente da presença de invasão
nervosa, não notamos diferença estatística significante (gráfico
5). Isso pode indicar que a invasão perineural, apesar de mais
incidente em tumores maiores, funciona como fator de piora do
prognóstico, independentemente do tamanho e da profundidade da lesão.
Observamos que os quatro pacientes que faleceram por causa
relacionada ao tumor (grupo com invasão perineural) tiveram
recidiva local que levou ao óbito e em nenhum caso foi
verificada margem comprometida, invasão vascular ou linfática
(tabela 6). Em dois casos trata-se de segundo tumor primário
(pacientes 3 e 4), o que pode indicar associação com outro fator
de piora do prognóstico como exposição aumentada aos
fatores de risco, imunodepressão ou susceptibilidade genética.
Outro dado relevante é que um desses pacientes tem apenas
35 anos, o que demonstra comportamento biológico mais
agressivo da doença.
Entretanto, nos outros dois casos (pacientes 1 e 2), que
correspondem a metade de todos os óbitos relacionados ao
tumor da nossa casuística, nenhum fator de pior prognóstico foi
observado além da presença de invasão perineural. Isso
sugere que a invasão perineural está contribuindo com a má
evolução desses casos aumentando o índice de recidivas
locais, em concordância com a teoria de que a invasão
perineural funciona como “margem comprometida” ao
aumentar a chance de tumor residual microscópico3,7.
Em todos os casos de óbito relacionado ao tumor, a invasão
perineural ocorreu em pequenos ramos (menores que 1mm) e
em três casos apenas focalmente constatada. Isso fortalece
dados de literatura que observaram piora do prognóstico de
pacientes com invasão mesmo que somente de pequenos
ramos3 e favorece a importância de exame anátomo-patológico
minucioso da peça cirúrgica para identificar invasão perineural
em ramos menores e estratificar pacientes com maior chance
42
de recidiva e atrai a atenção para pesquisa de marcadores que
consigam quantificar a invasão perineural de forma objetiva e,
assim, aumentar a sensibilidade e especificidade do diagnóstico.
Na comparação dos dois pacientes que não tinham história
prévia de carcinoma de trato aerodigestivo alto e que não foram
submetidos a tratamento radioterápico adjuvante (tabela 7,
pacientes 5 e 6), nota-se que o caso pT2 foi tratado com
sucesso, enquanto o pT1 apresentou recidiva e observou-se
que esse último tinha invasão perineural difusa (figuras 2, 3 e 4).
Análises de casuísticas maiores poderão investigar se a
quantificação da invasão perineural influencia a evolução.
À análise multivariada, a presença de invasão perineural foi
indicada como possível fator independente associado ao óbito
relacionado à doença, porém, de maneira não significante
(tabela 8). Esse dado é concordante com a literatura sobre
invasão perineural2,3,7 e favorece a idéia de maior agressividade
e necessidade de condução diferenciada destes casos. É
possível que um estudo com maior número de pacientes possa
verificar de forma mais expressiva esta associação.
Quanto ao tratamento adjuvante no CEC precoce de língua oral
e soalho com invasão nervosa, sua indicação é controversa na
literatura. Alguns estudos sugerem não haver benefício dessa
modalidade de tratamento26. A conduta recomendada na
instituição onde o presente estudo foi realizado é indicação de
radioterapia quando é diagnosticada invasão perineural no
exame anátomo-patológico. Isso explica em parte a grande
diferença encontrada na realização de tratamento adjuvante
radioterápico entre os grupos com invasão neural (75%) e sem
invasão (5%) – tabela 4.
Quando analisamos os pacientes do grupo com invasão
perineural que não foram submetidos a tratamento adjuvante
com radioterapia (tabela 7), observamos dois óbitos e uma
recidiva tratada. Isso, associado ao fato de que todos os óbitos
ocorreram por recidiva local, pode justificar a indicação de
radioterapia para tentativa de melhora da sobrevivência global e
controle loco-regional.
Mas, apesar de os pacientes do grupo com invasão perineural
terem realizado mais tratamento adjuvante (principalmente
radioterápico), houve significantemente mais óbitos relacionados à doença nesse grupo (tabela 4). Isso indica que o atual
tratamento para os tumores precoces de língua oral e soalho,
que apresentam invasão perineural, talvez não seja suficiente
para controle efetivo. Outras modalidades de tratamento podem
ser consideradas, como braquiterapia ou ampliação de margem
e novas abordagens terapêuticas devem ser analisadas.
Métodos diagnósticos como marcadores celulares e PCR
poderão ajudar na detecção e quantificação da invasão
perineural e serem úteis no futuro, tanto para o diagnóstico préoperatório da invasão nervosa e programação do tratamento
cirúrgico, como para guiar esquemas mais agressivos de
radioterapia adjuvante em pacientes com maior risco de
recidiva.
CONCLUSÃO
Houve menor sobrevivência global no grupo de doentes com
CEC precoce de língua oral e soalho com invasão perineural,
apesar da maior freqüência de realização de radioterapia
adjuvante nesses casos. Todos os óbitos relacionados
ocorreram por recidiva local, sendo que em dois casos,
nenhuma outra característica de mau prognóstico foi observada. O gênero masculino, quantidade de cigarro, etilismo, maior
diâmetro da lesão e espessura foram fatores com maior
freqüência no grupo com invasão perineural.
Agradecimentos
Agradecemos a Fga. Cristiana Paraventi e Sra. Olinda Ramos,
funcionárias do LIM 28 da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e
Pescoço da FMUSP, pelo auxílio na inclusão dos doentes e
obtenção dos dados clínicos.
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