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Internacional Journal of Cardiovascular Sciences. 2015;28(2):152-159
ARTIGO DE ATUALIZAÇÃO
Disfunção Coronariana Microvascular
Coronary Microvascular Dysfunction
Leonardo Silva Roever Borges, Elmiro Santos Resende
Universidade Federal de Uberlândia - Faculdade de Medicina - Departamento de Pesquisa Clínica - Uberlândia, MG - Brasil
Resumo
Nas duas últimas décadas, uma série de estudos relatou que as anormalidades na função e estrutura da
microcirculação coronariana podem ocorrer em pacientes sem aterosclerose obstrutiva, em pacientes com fatores
de risco, com doenças do miocárdio, bem como na aterosclerose obstrutiva. A disfunção microvascular coronariana
pode ser iatrogênica e é importante marcador de risco, contribuindo para a patogênese de doenças cardiovasculares
e do miocárdio. Devido a sua importância torna-se alvo terapêutico. Este artigo apresenta uma atualização sobre
a relevância clínica da disfunção microvascular coronariana em diferentes situações clínicas.
Palavras-chave: Infarto do miocárdio; Angiografia coronária; Aterosclerose
Abstract (Full texts in English - www.onlineijcs.org)
In the last two decades, a number of studies reported that abnormalities in the coronary microcirculation function and structure
may occur in patients without obstructive atherosclerosis, in patients with risk factors, with myocardial diseases, as well as in
obstructive atherosclerosis. Coronary microvascular coronary dysfunction may be iatrogenic and is an important risk marker,
contributing to the pathogenesis of cardiovascular and myocardial diseases. Due to its importance, it becomes a therapeutic target.
This article presents an update on the clinical relevance of coronary microvascular dysfunction in different clinical situations.
Keywords: Myocardial infarction; Coronary angiography; Atherosclerosis
Introdução
Em pacientes submetidos à angiografia coronariana, cujos
dados clínicos são indicativos de doença arterial
coronariana (DAC), podem ser encontradas artérias
coronárias normais, ou seja, sem obstrução aterosclerótica.
A literatura relata que até 40% dos pacientes submetidos
à angiografia coronariana estão nessa categoria1.
A utilização do termo angina microvascular (AMV) para
essa população de pacientes vem sendo explicada pela
maior sensibilidade da microcirculação coronariana aos
vasoconstritores locais, e sua associação com uma
capacidade vasodilatadora microvascular limitada2,3. Nos
últimos 20 anos, estudos utilizados para a avaliação da
fisiologia coronariana têm trazido informações que
permitem melhor compreensão da disfunção
microvascular coronariana (DMC) e isquemia
microvascular. Especificamente os estudos usando
tomografia de emissão de pósitrons (TEP) têm permitido
estabelecer o intervalo normal e absoluto do fluxo
sanguíneo do miocárdio (FSM, mL/min/g) e de reserva
de fluxo coronariano (RFC)4-11. A disponibilidade de
valores normais de FSM e RFC permitiu a investigação
Correspondência: Leonardo Silva Roever Borges
Rua Rafael Rinaldi, 431 - Martins - 38400-384 - Uberlândia, MG - Brasil
E-mail: [email protected]
DOI: 10.5935/2359-4802.20150017
Artigo recebido em 31/10/2014, aceito em 22/02/2015, revisado em 26/02/2015.
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Artigo de Atualização
Borges e Resende
Disfunção Microvascular
da fisiologia coronariana em indivíduos com risco
aumentado para DAC e também em diferentes categorias
de pacientes com sintomas e sinais sugestivos de isquemia
miocárdica, apesar de angiografias coronarianas normais12.
Camici e Crea13 propuseram uma classificação clínica e
patogênica da DMC em quatro tipos, baseados na clínica
em que ocorrem: (I) DMC na ausência de doenças do
miocárdio e DAC obstrutiva; (II) DMC em doenças do
miocárdio; (III) DMC com DAC obstrutiva; e (IV) DMC
iatrogênica. Propuseram ainda que vários mecanismos
patogênicos contribuem para DMC, e sua importância
varia em diferentes contextos clínicos, muitos deles
coexistindo na mesma condição (Quadro 1).
As vias moleculares da DMC, em particular a endotelial,
e a disfunção do músculo liso foram extensivamente
revistos em estudos prévios14,15. O objetivo deste artigo é
fornecer uma atualização sobre a DMC em diferentes
situações clínicas.
Fatores de risco
O papel dos fatores de risco tradicionais e a disfunção
endotelial implicam um prognóstico desfavorável; além
disso, estudos indicam que a dilatação
do endotélio microvascular pode estar
envolvida em alterações funcionais e
estruturais que levam a alterações no
FRC associadas ao envelhecimento, à
hipertensão, ao diabetes, à dislipidemia,
à síndrome metabólica e à resistência à
insulina16-23.
Marcadores promissores incluem as
desordens do metabolismo do óxido
nítrico, a desregulação de diversos
mediadores inflamatórios, incluindo
citocinas, estrogênio, receptores
adrenérgicos e alterações na expressão ou
produção de substâncias vasoativas locais,
tais como da angiotensina II e endotelina24-26.
ABREVIATURAS E
ACRÔNIMOS
• AMV – angina microvascular
•DAC – doença arterial
coronariana
•DMC – disfunção
microvascular coronariana
•FMB - fluxo metabólito
basal
•FSM – fluxo sanguíneo do
miocárdio
•ICP – intervenção
coronariana percutânea
•OMV – obstrução
microvascular
•RFC – reserva de fluxo
coronariano
•RVM – revascularização do
miocárdio
Diabetes
•TEP – tomografia de
A hiperglicemia crônica está associada
emissão de pósitrons
à redução significativa da vasodilatação
dependente do endotélio coronariano.
Intervenções com o objetivo de melhorar a sensibilidade
à insulina demonstram melhorar a função endotelial e
diminuir isquemia do miocárdio na aterosclerose27,28.
Quadro 1
Classificação da disfunção microvascular coronariana
Situação clínica
153
Principais mecanismos patogênicos
Tipo 1: Ausência de doenças do miocárdio e
DAC obstrutiva
Fatores de risco para angina
microvascular
A disfunção endotelial
Disfunção CML
RV
Tipo 2: Cardiomiopatia hipertrófica
Cardiomiopatia dilatada
Amiloidose
Miocardite
Estenose aórtica
Doença de Anderson-Fabry
RV
Disfunção CML
OL
Tipo 3: DAC obstrutiva e AE
AE
SCA
Disfunção CML
OL
Tipo 4: Iatrogênica
ICP
Enxerto de artéria coronária
OL
Disfunção autonômica
DAC - doença arterial coronariana; AE - angina estável; SCA - síndrome coronariana aguda; RV - remodelamento vascular; CML - células
musculares lisas; OL - obstrução luminal; ICP - intervenção coronariana percutânea
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Borges e Resende
Disfunção Microvascular
Inflamação
Altos níveis da proteína C-reativa foram encontrados e
associados com o aumento da frequência de episódios
de isquemia detectados ao eletrocardiograma (ECG) em
pacientes com angina microvascular, sugerindo um papel
da inflamação na modulação de respostas microvasculares
coronarianas nesses pacientes 23. Observou-se alta
prevalência de DMC em pacientes com lúpus eritematoso
sistêmico e artrite reumatoide29,30.
Angina microvascular
Observou-se que até 40% dos pacientes com sinais e
sintomas de isquemia miocárdica submetidos à
angiografia coronariana não apresentam aterosclerose
obstrutiva31. Após exclusão de causas não coronarianas
de dor no peito, a presença de disfunção vascular
coronariana, isquemia em testes de estresse e dor torácica
que persistem após um ano de seguimento, podem
identificar um subgrupo de maior risco para o desfecho
de resultados clínicos adversos, identificados a partir de
uma base de dados de 3-4 milhões de pacientes nos
Estados Unidos que apresentaram sinais e sintomas de
isquemia apesar de nenhuma evidência clínica de
aterosclerose obstrutiva. Isto foi associado à má qualidade
de vida, sofrimento psíquico e de piores seguimentos
com cuidados de saúde32-35.
Estudos contemporâneos documentam que a maioria dos
pacientes com angina e depressão do segmento ST
durante o teste de esforço apresentam regiões do
miocárdio com sinais de isquemia 36-39 . Estudos
fisiopatológicos demonstram disfunção endotelial
coronariana em pacientes com sinais e sintomas de
isquemia40. Propõem que a disfunção pode não envolver
todos os microvasos coronarianos de um grande tronco
da artéria coronária de maneira uniforme, mas pode ser
distribuído no miocárdio de uma forma dispersa. Essa
distribuição de defeitos de perfusão pode fornecer uma
explicação plausível para as dificuldades na obtenção
objetiva de evidência de isquemia do miocárdio. De fato,
uma distribuição esparsa de isquemia miocárdica,
embora suficiente para produzir alterações no ECG e
também da perfusão do miocárdio na cintilografia, pode
não resultar em anormalidades contráteis detectáveis por
causa da função normal circundante do tecido miocárdico.
Da mesma forma, a liberação no seio coronariano de
metabólitos isquêmicos pelos focos isquêmicos do
miocárdio pode passar despercebida, devido à sua
diluição no fluxo de maiores áreas miocárdicas normais41.
Pacientes com AMV têm sido considerados de “baixo
risco”, embora essa questão permaneça controversa.
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Artigo de Atualização
Dados angiográficos invasivos demonstraram que esse
grupo inclui um espectro mais frequentemente de
mulheres, com maior risco de eventos cardíacos
adversos42-45. O estudo WISE, com 5,4 anos de seguimento,
demonstrou eventos adversos, incluindo morte cardíaca,
acidente vascular encefálico, insuficiência cardíaca de
início em vez de infarto do miocárdio, em particular nas
mulheres com RFC reduzida46.
Embora a relação entre DMC e aterosclerose epicárdica
não seja totalmente compreendida, tem sido proposto
que a lesão aterosclerótica intimal pode variar e ser
relacionada a diferenças de sexo na remodelação
vascular e reatividade vascular, assim impactando
preferencialmente as mulheres46-49.
Angina microvascular estável
Observou-se um limite variável em que a atividade física
provoca AMV; atividades de baixa frequência cardíaca
como a excitação mental podem desencadear AMV em
pacientes com aterosclerose obstrutiva50. Além disso, na
AMV a dor no peito normalmente persiste por alguns
minutos depois de se interromperem os esforços e mostra
uma ação alterada dos nitratos51. Outra característica que
ajuda o diagnóstico diferencial é a resposta aos nitratos
sublinguais em testes de estresse ao ECG. Os resultados
do teste normalmente melhoram após nitratos sublinguais
em pacientes com obstrução de aterosclerose, e eles
permanecem inalterados ou podem até mesmo piorar
em pacientes com AMV52.
A dor no peito que persiste por muitos anos após a
angiografia em mulheres com coronárias aparentemente
“normais” está associada ao desenvolvimento futuro da
aterosclerose coronariana e um prognóstico adverso51. A
redução do FCR avaliada de forma não invasiva
utilizando tomografia por emissão de prótons, ressonância
cardíaca magnética ou ecoDoppler transtorácico pode
ser útil para o diagnóstico53-55. Além disso, a angina e a
depressão do segmento ST na ausência de alterações da
motilidade regionais durante a infusão de adenosina ou
dipiridamol no ecocardiograma de estresse representam
um distintivo característico de estudos de imagem de
AMV56. Cerca de metade dos pacientes com dor torácica
que reduziu o FRC na ausência da resolução de DAC
obstrutiva com drogas foi associado à melhoria da
DMC57,58.
Angina microvascular instável
Angiografias coronarianas definidas como estreitamento
luminal menor que 50% são relatadas com relativa
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Artigo de Atualização
frequência em pacientes com SCA, incluindo 10-25% das
mulheres e 6-10% dos homens59. A investigação em curso
é abordar o paradoxo no qual as mulheres têm menos
DAC obstrutiva grave e menos infartos, e ainda piores
resultados clínicos. A maior mortalidade em comparação
aos homens tem sido atribuída a: idade avançada,
comorbidades e subutilização dos cuidados de orientação
entre as mulheres. A maior diferença de mortalidade é
observada em mulheres mais jovens, comprovada por
uma série de estudos60-61.
Doença arterial coronariana estável
Várias linhas de evidência sugerem que a relação direta
entre aterosclerose coronariana obstrutiva crônica e
angina pode representar uma observação excessivamente
simplificada. De fato, muitos pacientes com angina e
evidência de isquemia do miocárdio não têm aterosclerose
coronariana detectável à angiografia. Por outro lado, um
número de pacientes com aterosclerose coronariana grave
não experimentam angina. Estudo recente mostra que
pacientes com SCA como primeira manifestação da DCA
submetidos à angiografia coronariana apresentam
doença multiarterial62. Essa observação sugere fortemente
que a pré-existência de obstrução da DAC apresentava-se
em estado de silêncio, provavelmente porque a função
microvascular foi preservada, e com isto prevenia a
angina e a isquemia, apesar de DAC obstrutiva.
A maioria dos relatórios concorda que a cirurgia de
revascularização melhora os sintomas em pacientes com
obstrução grave e multiarterial, mas em muitos pacientes
com angina, a dor recorre após 2-3 anos, enquanto o
infarto do miocárdio e a morte não são amenizados, como
claramente mostrado numa recente meta-análise63.
Essas observações certamente não negam a utilidade de
revascularização em pacientes com SCA quando a
revascularização coronariana é necessária para evitar um
dano irreversível ou morte iminente, mas os autores
levantam questões sobre se a revascularização deve
continuar a ser considerada um tratamento final para a
aterosclerose obstrutiva em pacientes estáveis. Assim, em
pacientes com angina estável que não têm uma grande área
em risco de isquemia miocárdica, o principal objetivo do
tratamento permanece em controlar os fatores de risco e
tratamento antianginoso direcionado para grandes artérias
coronárias epicárdicas e microcirculação coronariana.
Síndromes coronarianas agudas
A associação temporal entre os eventos que ocorrem em
grandes vasos epicárdicos, como a erosão da placa ou
Borges e Resende
Disfunção Microvascular
fissura associada com a formação de trombos e na
microcirculação com a vasoconstrição paradoxal, não
permite estabelecer qual é a relação causal entre esses
dois eventos. Acredita-se que os eventos do epicárdio
precedem e causam eventos microvasculares. Uma visão
mais extrema é que, pelo menos em uma proporção de
pacientes, a DMC tem um papel causal na determinação
da formação de trombos nas artérias coronárias e
epicárdicas64.
No infarto agudo do miocárdio com supra de ST
(IAMSST), alguma condição fisiopatológica é representada
por DCM, que ocorre após recanalização bem sucedida
da artéria relacionada ao infarto. A reperfusão mecânica
por intervenção coronariana percutânea (ICP) representa
o tratamento do IAMSST, no entanto em uma proporção
considerável dos pacientes, a ICP primária atinge
recanalização da artéria coronária epicárdica, mas não a
reperfusão do miocárdio, uma condição conhecida como
no-reflow, atualmente mais comumente definida como
obstrução microvascular (OMV)65,66.
A OMV pode ser causada por quatro mecanismos:
(1) embolização distal aterotrombótica; (2) lesões
isquêmicas; (3) lesão de reperfusão; e (4) a susceptibilidade
individual da microcirculação coronariana à lesão67,68. A
isquêmica do pré-condicionado parece ter um efeito
benéfico sobre a função microvascular69.
Intervenções coronarianas percutâneas
A relevância clínica da embolização distal pós-ICP que
resulta em DMC é considerável. Em recente meta-análise,
autores avaliaram a ocorrência e impacto do prognóstico
da elevação troponina em pacientes com níveis basais
normais submetidos a ICP. A elevação da troponina após
ICP ocorreu em cerca de 1/3 dos pacientes, e o processo
aterosclerótico mais acentuado foi associado a um
prognóstico adverso devido a maior risco de eventos
cardiovasculares70.
Existe evidência que em pacientes com DAC estável e
isquemia induzida pelo exercício, submetidos à ICP
eletiva, a não recuperação do FRC imediatamente após
o procedimento apesar de recanalização bem sucedida
sugere DCM69.
Intervenções cirúrgicas
O trauma cirúrgico e a circulação extracorpórea podem
contribuir para uma resposta inflamatória sistêmica, que
é mensurável por citocinas circulantes, e promovem
DCM71,72. Isto pode ser o resultado de vários fatores
incluindo contato do sangue com o circuito de bypass,
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Borges e Resende
Disfunção Microvascular
isquemia do miocárdio durante desvio, pinçamento da
aorta e reperfusão. O infarto do miocárdio perioperatório
resulta em mais elevação dos marcadores inflamatórios73-76.
Pela mensuração do fluxo metabólito basal (FMB) e da
reserva do fluxo coronariano em pacientes submetidos à
revascularização do miocárdio (RVM) utilizando a TEP,
descobriu-se que a hiperemia FMB e RFC melhora
progressivamente ao longo dos seis meses após a
revascularização do miocárdio, sugerindo DCM persistente77.
Estudo utilizando imagens da DCM e medição TnI
encontrou que cerca de 1/3 dos pacientes submetidos a
revascularização do miocárdio sofreram novo infarto do
miocárdio demonstrado por RVM, e que um ponto de
corte de TnI de 5 mg/L (limite superior do normal de
0,6 mg/L) em 1 hora teve sensibilidade de 67% e 79% de
especificidade para detectar o novo infarto. Nesse estudo,
o valor preditivo da CK-MB para o diagnóstico de infarto
do miocárdio foi menor do que a de TnI usando um ponto
de corte de CK-MB de 25 mg/L; a sensibilidade foi 44%
e 89% de especificidade para a detecção do novo infarto.
As elevações substanciais dos biomarcadores após RVM
têm demonstrado implicações no prognóstico78,79.
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Artigo de Atualização
O fato de diferentes mecanismos de lesão após ICP e RVM
terem implicações prognósticas semelhantes sugere que o
prognóstico é eventualmente conduzido pela extensão da
necrose independentemente dos mecanismos responsáveis
pela sua ocorrência. O impacto prognóstico da lesão
miocárdica após revascularização do miocárdio, avaliada
por elevação da enzimas, é clinicamente relevante80.
Futuros esforços devem ser direcionados para alcançar
uma melhor compreensão dos mecanismos
fisiopatológicos que contribuem para a disfunção
coronariana microvascular em diferentes situações
clínicas, bem como as formas de prevenção e tratamento
em suas diversas formas de apresentação.
Potencial Conflito de Interesses
Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.
Fontes de Financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação Acadêmica
O presente estudo não está vinculado a qualquer programa de
pós-graduação.
Referências
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Patel MR, Peterson ED, Dai D, Brennan JM, Redberg RF,
Anderson HV, et al. Low diagnostic yield of elective coronary
angiography. N Engl J Med. 2010;362(10):886-95. Erratum in:
N Engl J Med. 2010;363(5):498.
Cannon RO 3rd, Epstein SE. “Microvascular angina” as a cause
of chest pain with angiographically normal coronary arteries.
Am J Cardiol. 1988;61(15):1338-43.
Epstein SE, Cannon RO 3rd. Site of increased resistance
to coronary flow in patients with angina pectoris and
normal epicardial coronary arteries. J Am Coll
Cardiol.1986;8(2):459-61.
Chareonthaitawee P, Kaufmann P, Rimoldi O, Camici PG.
Heterogeneity of resting and hyperemic myocardial blood
flow in healthy humans. Cardiovasc Res. 2001;50(1):151-61.
Qayyum AA, Kastrup J. Measuring myocardial perfusion: the
role of PET, MRI and CT. Clin Radiol. 2015 Jan 30. Epub ahead
of print.
Naeger DM, Behr SC. PET/MR imaging: current and future
applications for cardiovascular disease. Magn Reson Imaging
Clin N Am. 2015;23(1):95-103.
Petretta M, Storto G, Pellegrino T, Bonaduce D, Cuocolo A.
Quantitative assessment of myocardial blood flow with SPECT.
Prog Cardiovasc Dis. 2015 Jan 3. Epub ahead of print.
Takx RA, Blomberg BA, El Aidi H, Habets J, de Jong PA,
Nagel E, et al. Diagnostic accuracy of stress myocardial
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
perfusion imaging compared to invasive coronary angiography
with fractional flow reserve meta-analysis. Circ Cardiovasc
Imaging. 2015;8(1).
Motwani M, Kidambi A, Uddin A, Sourbron S, Greenwood JP,
Plein S. Quantification of myocardial blood flow with
cardiovascular magnetic resonance throughout the cardiac
cycle. J Cardiovasc Magn Reson. 2015;17(1):4.
Dorbala S, Di Carli MF. Cardiac PET perfusion: prognosis, risk
stratification, and clinical management. Semin Nucl Med.
2014;44(5):344-57.
Chow BJ, Dorbala S, Di Carli MF, Merhige ME, Williams BA,
Veledar E, et al. Prognostic value of PET myocardial perfusion
imaging in obese patients. JACC Cardiovasc Imaging.
2014;7(3):278-87.
Camici PG, Rimoldi OE. The clinical value of myocardial blood
flow measurement. J Nucl Med. 2009;50(7):1076-87.
Camici PG, Crea F. Coronary microvascular dysfunction.
N Engl J Med. 2007;356(8):830-40.
Förstermann U, Sessa WC. Nitric oxide synthases: regulation
and function. Eur Heart J. 2012;33(7):829-37.
Satoh K, Fukumoto Y, Shimokawa H. Rho-kinase: important
new therapeutic target in cardiovascular diseases. Am J Physiol
Heart Circ Physiol. 2011;301(2):H287-96.
Moreau P, d’Uscio LV, Lüscher TF. Structure and reactivity of
small arteries in aging. Cardiovasc Res. 1998;37(1):247-53.
Int J Cardiovasc Sci. 2015;28(2):152-159
Artigo de Atualização
17. Antony I, Nitenberg A, Foult JM, Aptecar E. Coronary
vasodilator reserve in untreated and treated hypertensive
patients with and without left ventricular hypertrophy. J Am
Coll Cardiol. 1993;22(2):514-20.
18. Rizzoni D, Palombo C, Porteri E, Muiesan ML, Kozàkovà M,
La Canna G, et al. Relationships between coronary flow
vasodilator capacity and small artery remodelling in
hypertensive patients. J Hypertens. 2003;21(3):625-31.
19. Nahser PJ Jr, Brown RE, Oskarsson H, Winniford MD,
Rossen JD. Maximal coronary flow reserve and metabolic
coronary vasodilation in patients with diabetes mellitus.
Circulation. 1995;91(3):635-40.
20. Kaufmann PA, Gnecchi-Ruscone T, Schäfers KP, Lüscher TF,
Camici PG. Low density lipoprotein cholesterol and coronary
microvascular dysfunction in hypercholesterolemia. J Am Coll
Cardiol. 2000;36(1):103-9.
21. Dagres N, Saller B, Haude M, Hüsing J, von Birgelen C,
Schmermund A, et al. Insulin sensitivity and coronary
vasoreactivity: insulin sensitivity relates to adenosinestimulated coronary flow response in human subjects. Clin
Endocrinol (Oxf). 2004;61(6):724-31.
22. Tune JD, Gorman MW, Feigl EO. Matching coronary blood
flow to myocardial oxygen consumption. J Appl Physiol (1985).
2004;97(1):404-15.
23. Di Carli MF, Janisse J, Grunberger G, Ager J. Role of chronic
hyperglycemia in the pathogenesis of coronary microvascular
dysfunction in diabetes. J Am Coll Cardiol. 2003;41(8):1387-93.
24. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease
(syndrome X): an expanded definition. Annu Rev Med.
1993;44:121-31.
25. Jadhav S, Ferrell W, Greer IA, Petrie JR, Cobbe SM, Sattar N.
Effects of metformin on microvascular function and exercise
tolerance in women with angina and normal coronary arteries:
a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am
Coll Cardiol. 2006;48(5):956-63.
26. Cavallo Perin P, Pacini G, Giunti S, Comune M, Conte MR,
Cassader M, et al. Microvascular angina (cardiological
syndrome X) per se is not associated with hyperinsulinaemia
or insulin resistance. Eur J Clin Invest. 2000;30(6):481-6.
27. Cosin-Sales J, Pizzi C, Brown S, Kaski JC. C-reactive protein,
clinical presentation, and ischemic activity in patients with
chest pain and normal coronary angiograms. J Am Coll
Cardiol. 2003;41(9):1468-74.
28. Ishimori ML, Martin R, Berman DS, Goykhman P, Shaw LJ,
Shufelt C, et al. Myocardial ischemia in the absence of
obstructive coronary artery disease in systemic lupus
erythematosus. JACC Cardiovasc Imaging. 2011;4(1):27-33.
29. Recio-Mayoral A, Rimoldi OE, Camici PG, Kaski JC.
Inflammation and microvascular dysfunction in cardiac
syndrome X patients without conventional risk factors for
coronary artery disease. JACC Cardiovasc Imaging.
2013;6(6):660-7.
30. Tondi P, Santoliquido A, Di Giorgio A, Sestito A, Sgueglia GA,
Flore R, et al. Endothelial dysfunction as assessed by flowmediated dilation in patients with cardiac syndrome X: role of
inflammation. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2011;15(9):1074-7.
31. Wessel TR, Arant CB, McGorray SP, Sharaf BL, Reis SE,
Kerensky RA, et al; NHLBI Women’s Ischemia Syndrome
Evaluation (WISE). Coronary microvascular reactivity is only
partially predicted by atherosclerosis risk factors or coronary
Borges e Resende
Disfunção Microvascular
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
artery disease in women evaluated for suspected ischemia:
results from the NHLBI Women’s Ischemia Syndrome
Evaluation (WISE). Clin Cardiol. 2007;30(2):69-74.
Cox ID, Bøtker HE, Bagger JP, Sonne HS, Kristensen BO,
Kaski JC. Elevated endothelin concentrations are associated
with reduced coronary vasomotor responses in patients with
chest pain and normal coronary arteriograms. J Am Coll
Cardiol. 1999;34(2):455-60.
Ong P, Athanasiadis A, Borgulya G, Mahrholdt H, Kaski JC,
Sechtem U. High prevalence of a pathological response to
acetylcholine testing in patients with stable angina pectoris
and unobstructed coronary arteries. The ACOVA Study
(Abnormal COronary VAsomotion in patients with stable
angina and unobstructed coronary arteries). J Am Coll Cardiol.
2012;59(7):655-62.
Johnson BD, Shaw LJ, Pepine CJ, Reis SE, Kelsey SF, Sopko G,
et al. Persistent chest pain predicts cardiovascular events in
women without obstructive coronary artery disease: results
from the NIH-NHLBI-sponsored Women’s Ischemia Syndrome
Evaluation (WISE) study. Eur Heart J. 2006;27(12):1408-15.
Merz NB, Johnson BD, Kelsey PSF, Reis SE, Lewis JF, Reichek N,
et al; Wise Study Group. Women’s Ischemia Syndrome Evaluation.
Diagnostic, prognostic, and cost assessment of coronary artery
disease in women. Am J Manag Care. 2001;7(10):959-65.
Shaw LJ, Bairey Merz CN, Pepine CJ, Reis SE, Bittner V,
Kelsey SF, et al; WISE Investigators. Insights from the NHLBIsponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE)
study: part I: gender differences in traditional and novel risk
factors, symptom evaluation, and gender-optimized diagnostic
strategies. J Am Coll Cardiol. 2006;47(3 Suppl):S4-20.
Cannon RO 3rd, Camici PG, Epstein SE. Pathophysiological
dilemma of syndrome X. Circulation. 1992;85(3):883-92.
Panting JR, Gatehouse PD, Yang GZ, Grothues F, Firmin DN,
Collins P, et al. Abnormal subendocardial perfusion in cardiac
syndrome X detected by cardiovascular magnetic resonance
imaging. N Engl J Med. 2002;346(25):1948-53.
Buchthal SD, den Hollander JA, Merz CN, Rogers WJ,
Pepine CJ, Reichek N, et al. Abnormal myocardial
phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectroscopy in
women with chest pain but normal coronary angiograms. N
Engl J Med. 2000;342(12):829-35.
Buffon A, Rigattieri S, Santini SA, Ramazzotti V, Crea F,
Giardina B, et al. Myocardial ischemia-reperfusion damage
after pacing-induced tachycardia in patients with cardiac
syndrome X. Am J Physiol Heart Circ Physiol.
2000;279(6):H2627-33.
Bairey Merz CN, Shaw LJ, Reis SE, Bittner V, Kelsey SF,
Olson M, et al; WISE Investigators. Insights from the
NHLBI-sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation
(WISE) study: Part II: gender differences in presentation,
diagnosis, and outcome with regard to gender-based
pathophysiology of atherosclerosis and macrovascular and
microvascular coronary disease. J Am Coll Cardiol.
2006;47(3 Suppl):S21-9.
Maseri A, Crea F, Kaski JC, Crake T. Mechanisms of angina
pectoris in syndrome X. J Am Coll Cardiol. 1991;17(2):499-506.
Lamendola P, Lanza GA, Spinelli A, Sgueglia GA, Di Monaco A,
Barone L, et al. Long-term prognosis of patients with cardiac
syndrome X. Int J Cardiol. 2010;140(2):197-9.
157
158
Borges e Resende
Disfunção Microvascular
44. Gulati M, Cooper-DeHoff RM, McClure C, Johnson BD,
Shaw LJ, Handberg EM, et al. Adverse cardiovascular
outcomes in women with nonobstructive coronary artery
disease: a report from the Women’s Ischemia Syndrome
Evaluation study and the St James Women Take Heart project.
Arch Intern Med. 2009;169(9):843-50.
45. Pepine CJ, Anderson RD, Sharaf BL, Reis SE, Smith KM,
Handberg EM, et al. Coronary microvascular reactivity to
adenosine predicts adverse outcome in women evaluated for
suspected ischemia results from the National Heart, Lung and
Blood Institute WISE (Women’s Ischemia Syndrome
Evaluation) study. J Am Coll Cardiol. 2010;55(25):2825-32.
46. Jespersen L, Hvelplund A, Abildstrøm SZ, Pedersen F,
Galatius S, Madsen JK, et al. Stable angina pectoris with no
obstructive coronary artery disease is associated with increased
risks of major adverse cardiovascular events. Eur Heart J.
2012;33(6):734-44.
47. Kaski JC. Overview of gender aspects of cardiac syndrome X.
Cardiovasc Res. 2002;53(3):620-6.
48. Murthy VL, Naya M, Taqueti VR, Foster CR, Gaber M,
Hainer J, et al. Effects of sex on coronary microvascular
dysfunction and cardiac outcomes. Circulation.
2014;129(24):2518-27.
49. Shaw LJ, Bugiardini R, Merz CN. Women and ischemic heart
disease: evolving knowledge. J Am Coll Cardiol.
2009;54(17):1561-75.
50. Gulati M, Shaw LJ, Bairey Merz CN. Myocardial ischemia in
women: lessons from the NHLBI WISE study. Clin Cardiol.
2012;35(3):141-8.
51. Lanza GA. Cardiac syndrome X: a critical overview and future
perspectives. Heart. 2007;93(2):159-66.
52. Lanza GA, Manzoli A, Bia E, Crea F, Maseri A. Acute effects
of nitrates on exercise testing in patients with syndrome X.
Clinical and pathophysiological implications. Circulation.
1994;90(6):2695-700.
53. Bugiardini R, Manfrini O, Pizzi C, Fontana F, Morgagni G.
Endothelial function predicts future development of coronary
artery disease: a study of women with chest pain and normal
coronary angiograms. Circulation. 2004;109(21):2518-23.
54. Marroquin OC, Holubkov R, Edmundowicz D, Rickens C,
Pohost G, Buchthal S, et al. Heterogeneity of microvascular
dysfunction in women with chest pain not attributable to
coronary artery disease: implications for clinical practice. Am
Heart J. 2003;145(4):628-35.
55. Lanza GA, Buffon A, Sestito A, Natale L, Sgueglia GA,
Galiuto L, et al. Relation between stress-induced myocardial
perfusion defects on cardiovascular magnetic resonance and
coronary microvascular dysfunction in patients with cardiac
syndrome X. J Am Coll Cardiol. 2008;51(4):466-72.
56. Sestito A, Lanza GA, Di Monaco A, Lamendola P, Careri G,
Tarzia P, et al. Relation between cardiovascular risk factors
and coronary microvascular dysfunction in cardiac
syndrome X. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2011;12(5):322-7.
57. Lanza GA, Crea F. Primary coronary microvascular
dysfunction: clinical presentation, pathophysiology, and
management. Circulation. 2010;121(21):2317-25.
58. Cavusoglu Y, Entok E, Timuralp B, Vardareli E,
Kudaiberdieva G, Birdane A, et al. Regional distribution and
extent of perfusion abnormalities, and the lung to heart uptake
ratios during exercise thallium-201 SPECT imaging in patients
with cardiac syndrome X. Can J Cardiol. 2005;21(1):57-62.
Int J Cardiovasc Sci. 2015;28(2):152-159
Artigo de Atualização
59. Pizzi C, Manfrini O, Fontana F, Bugiardini R. Angiotensinconverting enzyme inhibitors and 3-hydroxy-3methylglutaryl coenzyme A reductase in cardiac
syndrome X: role of superoxide dismutase activity.
Circulation. 2004;109(1):53-8.
60. Blomkalns AL, Chen AY, Hochman JS, Peterson ED,
Trynosky K, Diercks DB, et al; CRUSADE Investigators.
Gender disparities in the diagnosis and treatment of nonST-segment elevation acute coronary syndromes: large-scale
observations from the CRUSADE (Can Rapid Risk
Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse
Outcomes with Early Implementation of the American
College of Cardiology/American Heart Association
Guidelines) National Quality Improvement Initiative. J Am
Coll Cardiol. 2005;45:832-7.
61. Vaccarino V, Badimon L, Corti R, de Wit C, Dorobantu M,
Hall A, et al; Working Group on Coronary Pathophysiology
and Microcirculation. Ischaemic heart disease in women: are
there sex differences in pathophysiology and risk factors?
Position paper from the working group on coronary
pathophysiology and microcirculation of the European Society
of Cardiology. Cardiovasc Res. 2011;90(1):9-17.
62. Niccoli G, Giubilato S, Di Vito L, Leo A, Cosentino N,
Pitocco D, et al. Severity of coronary atherosclerosis in patients
with a first acute coronary event: a diabetes paradox. Eur
Heart J. 2013;34(10):729-41.
63. Stergiopoulos K, Brown DL. Initial coronary stent implantation
with medical therapy vs medical therapy alone for stable
coronary artery disease: meta-analysis of randomized
controlled trials. Arch Intern Med. 2012;172(4):312-9.
64. Lerman A, Holmes DR, Herrmann J, Gersh BJ. Microcirculatory
dysfunction in ST-elevation myocardial infarction: cause,
consequence, or both? Eur Heart J. 2007;28(7):788-97.
65. Keeley EC, Boura JA, Grines CL. Primary angioplasty versus
intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial
infarction: a quantitative review of 23 randomised trials.
Lancet. 2003;361(9351):13-20.
66. Rezkalla SH, Kloner RA. Coronary no-reflow phenomenon:
from the experimental laboratory to the cardiac catheterization
laboratory. Catheter Cardiovasc Interv. 2008;72(7):950-7.
67. Lincoff AM, Topol EJ. Illusion of reperfusion. Does anyone
achieve optimal reperfusion during acute myocardial
infarction? Circulation. 1993;88(3):1361-74.
68. Niccoli G, Burzotta F, Galiuto L, Crea F. Myocardial no-reflow
in humans. J Am Coll Cardiol. 2009;54(4):281-92.
69. Niccoli G, Kharbanda RK, Crea F, Banning AP. No-reflow:
again prevention is better than treatment. Eur Heart J.
2010;31(20):2449-55.
70. Brosh D, Assali AR, Mager A, Porter A, Hasdai D, Teplitsky I,
et al. Effect of no-reflow during primary percutaneous
coronary intervention for acute myocardial infarction on sixmonth mortality. Am J Cardiol. 2007;99(4):442-5.
71. Rezkalla SH, Kloner RA. Ischemic preconditioning and
preinfarction angina in the clinical arena. Nat Clin Pract
Cardiovasc Med. 2004;1(2):96-102.
72. Testa L, Van Gaal WJ, Biondi Zoccai GG, Agostoni P, Latini
RA, Bedogni F, et al. Myocardial infarction after
percutaneous coronary intervention: a meta-analysis of
troponin elevation applying the new universal definition.
QJM. 2009;102(6):369-78.
Int J Cardiovasc Sci. 2015;28(2):152-159
Artigo de Atualização
73. Uren NG, Crake T, Lefroy DC, de Silva R, Davies GJ, Maseri
A. Delayed recovery of coronary resistive vessel function after
coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol. 1993;21(3):612-21.
74. Gulielmos V, Menschikowski M, Dill H, Eller M, Thiele S,
Tugtekin SM, et al. Interleukin-1, interleukin-6 and myocardial
enzyme response after coronary artery bypass grafting - a
prospective randomized comparison of the conventional and
three minimally invasive surgical techniques. Eur J
Cardiothorac Surg. 2000;18(5):594-601.
75. Clive Landis R, Murkin JM, Stump DA, Baker RA, Arrowsmith
JE, De Somer F, et al. Consensus statement: minimal criteria for
reporting the systemic inflammatory response to
cardiopulmonary bypass. Heart Surg Forum. 2010;13(2):E116-23.
76. Ren G, Dewald O, Frangogiannis NG. Inflammatory
mechanisms in myocardial infarction. Curr Drug Targets
Inflamm Allergy. 2003;2(3):242-56.
Borges e Resende
Disfunção Microvascular
77. Frangogiannis NG, Smith CW, Entman ML. The inflammatory
response in myocardial infarction. Cardiovasc Res.
2002;53(1):31-47.
78. Spyrou N, Khan MA, Rosen SD, Foale R, Davies DW, Sogliani
F, et al. Persistent but reversible coronary microvascular
dysfunction after bypass grafting. Am J Physiol.
2000;279(6):H2634-40.
79. Lim CC, Cuculi F, van Gaal WJ, Testa L, Arnold JR, Karamitsos
T, et al. Early diagnosis of perioperative myocardial infarction
after coronary bypass grafting: a study using biomarkers and
cardiac magnetic resonance imaging. Ann Thorac Surg.
2011;92(6):2046-53.
80. Croal BL, Hillis GS, Gibson PH, Fazal MT, El-Shafei H, Gibson
G, et al. Relationship between postoperative cardiac troponin
I levels and outcome of cardiac surgery. Circulation.
2006;114(14):1468-75.
159